[**]

Обеспечивают комплексы включения, содержащие фулвестрант и циклодекстрин. Комплексы могут быть полезными для лечения различных патологических состояний, таких как злокачественное новообразование и системная эритематозная волчанка. Также обеспечивают способы изготовления комплексов включения, способы применения комплексов включения в терапии, а также наборы и стандартные лекарственные формы, содержащие комплексы включения.

(57) Реферат / Формула:

Обеспечивают комплексы включения, содержащие фулвестрант и циклодекстрин. Комплексы могут быть полезными для лечения различных патологических состояний, таких как злокачественное новообразование и системная эритематозная волчанка. Также обеспечивают способы изготовления комплексов включения, способы применения комплексов включения в терапии, а также наборы и стандартные лекарственные формы, содержащие комплексы включения.

---

Евразийское (21) 201300341 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. A61K31/565 (2006.01)
2013.09.30 A61K 47/40 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки 2011.09.16
(54) КОМПОЗИЦИЯ ФУЛВЕСТРАНТА И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
(31) 61/383,660
(32) 2010.09.16
(33) US
(86) PCT/IB2011/054058
(87) WO 2012/035516 2012.03.22
(71) Заявитель:
ШИМОДА БАЙОТЕК (ПТИ) ЛТД. (ZA)
(72) Изобретатель: Сварт Хенк (ZA)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(57) Обеспечивают комплексы включения, содержащие фулвестрант и циклодекстрин. Комплексы могут быть полезными для лечения различных патологических состояний, таких как злокачественное новообразование и системная эритематозная волчанка. Также обеспечивают способы изготовления комплексов включения, способы применения комплексов включения в терапии, а также наборы и стандартные лекарственные формы, содержащие комплексы включения.
116914
Заявка № 201300341
Заявитель ШИМОДА БАЙОТЕК (ПТИ)
ЛТД, ZA
КОМПОЗИЦИИ ФУЛВЕСТРАНТА И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Данная заявка на выдачу патента притязает на приоритет US 61/383,660,
содержание которого включено здесь посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Настоящее изобретение относится к комплексам включения между фулвестрантом и циклодекстриномом, и к их препаративным формам. Также обеспечены способы изготовления комплексов включения фулвестранта. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению комплексов включения и фармацевтических препаративных форм, содержащих фулвестрант и циклодекстрин, в лечении болезни или патологического состояния, которое является или, как полагают, является восприимчивым к антиэстрогеновой
терапии и/или к снижению количества РЭ, такого как злокачественное новообразование.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] Фулвестрант (7-альфа-[9-(4,4,5,5,5-пента
фторпентилсульфинил)нонил]эстра-1,3,5-(10)-триен-3,17-бета-диол), имеет структурную формулу (I):
и коммерчески доступен как масляная парентеральная препаративная форма для ежемесячной внутремышечного введения под торговой маркой FASLODEX(r) (компания AstraZeneca Pharmaceuticals LP). Фулвестрант содержит 6 асимметричных атомов углерода и стереогенный сульфоксид в боковой цепи. Активный ингредиент FASLODEX(r) представляет собой смесь 2 диастереоизомеров: фулвестранта сульфоксида А и В, имеющих одинаковую абсолютную конфигурацию по каждому из стереогенных центров в стероидной структуре, но имеющих различные абсолютные конфигурации по атому серы. Коммерчески доступный Фулвестрант представляет собой смесь двух диастереоизомеров, Фулвестранта Сульфоксида А и Фулвестранта Сульфоксида В. Препаративные формы Фулвестранта были описаны, например, в патентах США № 6 774 122 и 7 456 160.
[0004] Фулвестрант действует как антагонист рецептора эстрогена не проявляя свойств агониста, блокируя трофические действия эстрогенов, не обладая как таковой каким-либо действием частичного агониста (подобная эстрогену) на эндометрий. Фулвестрант конкурентно связывается с рецепторами эстрогена (РЭ) с аффинностью, которую можно сопоставить с ффинностью эстрадиола, а
также снижает количество белка РЭ в клетках злокачественного новообразования молочной железы человека. Данные доклинических исследований показали, что фулвестрант эффективен против клеток злокачественного новообразования молочной железы человека и ксенотрансплантанты демонстрируют приобретенную резистентность к тамоксифену или летрозолу. См., Osborne и др., Cancer Chemother. Pharmacol., 134(2): 89-95 (1994); Osborne и др., Journal of the National Cancer Institute, 87(10) 746-750 (1995); а также Long и Jelovac, Clinical Cancer Research, 8:2378-2388 (2002). FASLODEX(r) в настоящее время назначают для применения в лечении позитивного гормонального рецепторного метастатического злокачественного новообразования молочной железы у женщин в постклимактерическом периоде с прогрессированием болезни после антиэстрогеновой терапии. Bross и др., The Oncologist, 7:477-480 (2002).
[0005] Особенности Фулвестранта, такие как обладание очень высокой липофильностью, чрезвычайно низкой растворимостью в воде, а также тот факт, что он ионизируется только при очень высоком уровне рН, представляет собой трудности в составлении препаративных форм и рассматривается подходящим для введения в качестве масляной внутримышечной инъекции. Коммерчески доступный FASLODEX(r) представляет собой 250 мг фулвестранта в виде стерильного масляного раствора для внутримышечной инъекции, находящегося либо в одном предварительно заполненном шприце емкостью 5 мл, либо в двух предварительно заполненных шприцах емкостью 2,5 мл, в качестве инъекции(й) длительного действия. Внутримышечная длительно действующая препаративная форма FASLODEX(r) пролонгированного действия содержит бензиловый спирт и касторовое масло в качестве растворителей и разработана для обеспечения дозы фулвестранта, составляющей 250 мг, на протяжении периода в 1 месяц в результате одной внутримышечной инъекции, составляющей 5 мл, в ягодицы, или в результате двух внутримышечных инъекций, составляющих 2,5 мл, в ягодицы. Bross и др., The Oncologist, 7:477-480 (2002). Поскольку эффективной является необходимая ежемесячная доза, составляющая 250 мг фулвестранта, или доза дважды в месяц, составляющая 125 мг фулвестранта, то необходимо приблизительно 3-6 месяцев для того, чтобы достигнуть равновесной концентрации фулвестранта в плазме крови. См., например, Chia и Gradishar, The Breast, 17:S16-S21 (2008); и Уильям и др., Clinical Breast Cancer, 6 (1):S23-S29
(2005). Уменьшение времени, за которое достигаются равновесные концентрации фулвестранта в плазме крови после введения, может уменьшить время, необходимое для достижения терапевтического ответа, который может иметь особенно полезные свойства для пациентов, которые в ином случае могут ожидать прогрессирования болезни во время эндокринной терапии. Robertson, J.F.R, The Oncologist, 12:744-784 (2007). Кроме того, повышение снижения количества РЭ при применении более высоких доз фулвестранта может обеспечить лучший терапевтический ответ. Id.
[0006] Были предложены альтернативные схемы приема FASLODEX(r) как способ повысить эффективность терапии с применением фулвестранта. Однако даже если альтернативные схемы приема FASLODEX(r) обеспечивали терапевтически полезные свойства, то введение фулвестранта в качестве внутримышечной инъекции все же имеет различные недостатки. Например, реакция участка инъекции, включая переходящую боль и воспаление, является одним из наиболее общих связанных с препаратом случаев, о которых сообщают в результате применения FASLODEX(r). Bross, The Oncologist, 7:477-480 (2002). Другие недостатки, связанные с внутримышечном введением, включают повреждение нерва/кости во время вставки иглы, боли и повреждения ткани, случайную инъекцию воздуха в артерию или вену, сильную боль и/или повреждение ткани. Такие случаи будут только увеличиваться, если новые схемы приема потребуют более частых инъекций. Внутримышечные инъекции также могут быть неудобными пациенту и быть источником беспокойства, которое может неблагоприятно воздействовать на соблюдение пациентом режима и схемы лечения. В одном исследовании в отношении предпочтения пациентами введения эндокринной терапии посредством инъекции или пероральными таблетками, большинство опрашиваемых, как правило, предпочло прием ежедневных таблеток. L. Fallowfield, и др., Annals of Oncology, 17: 205-210 (2006). Учитывая важность соблюдения пациентом режима и схемы лечения для получения терапевтического результата, предпочтение пациентом является важным фактором. Кроме того, внутримышечные инъекции не являются подходящими для всех пациентов. Например, пациенты с определенными нарушениями кровообращения {например, геморрагические диатезы, тромбоцитопения), или получающие антикоагулянты, не могут быть
подходящими кандидатами на введение фулвестранта при помощи внутримышечной инъекции.
[0007] Было исследовано введение фулвестранта посредством неинвазивных препаративных форм, таких как пероральное введение, но не могло быть достигнуто адекватное биодоступность, растворимость в воде, а также заданная концентрация препарата, по-видимому по причине высокой липофильности и низкой растворимости в воде фулвестранта. См., например, Харрисон М., и др., (2003) Proc. ASCO, 22: 45, краткое изложение 311.
[0008] По этой причине остается потребность в дополнительных препаративных форма фулвестранта, таких как препаративные формы, которые делают фулвестрант подходящим для перорального, интраназального и/или сублингвального введения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ [0009] Настоящее изобретение обеспечивает комплексы включения, наборы, препаративные формы, а также единичные лекарственные формы, содержащие фулвестрант и циклодекстрин. Также обеспечены способы изготовления комплексов включения фулвестранта и способы лечения болезни или симптома, который восприимчив к терапии фулвестрантом, содержащие введение субъекту комплексов включения фулвестранта или их препаративной формы. [0010] В одном аспекте, обеспечивают комплекс включения содержит а) циклодекстрин; и Ь) соединение формулы (I):
или его соль, или сольват вышеуказанного. Соединение формулы (I) также упоминают здесь как "фулвестрант". В некоторых вариантах осуществления любого из аспектов изобретения, соединение формулы (I) представляет собой фулвестрант сульфоксид А, фулвестрант сульфоксид В, или смесь фулвестранта 5 сульфоксида А и фулвестранта сульфоксида В. Подразумевается, что соли фулвестранта, такие как фармацевтически приемлемые соли, а также его сольваты, также предназначаются для применения в соответствии с предоставленными здесь описаниями. Таким образом, все солевые и несолевые формы фулвестранта и сольваты вышеуказанного охватываются изобретением и 10 описаниями фулвестранта, предоставленными здесь. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД).
[ООП] В некоторых вариантах осуществления любого из аспектов изобретения, циклодекстрин для применения в комплексах включения и их препаративных
15 формах представляет собой растворимый в воде незамещенный или замещенный альфа-циклодекстрин (АЦД), бета-циклодекстрин (БЦД), или гамма-циклодекстрин (ГЦД). В некоторых вариантах осуществления, бета-циклодекстрин выбирают из группы, состоящей из метил бета-циклодекстрина (МБЦД), гидроксипропил бета-циклодекстрина (ГПБЦД), а также
20 сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина (СБЭБЦД). В некоторых
вариантах осуществления, бета-циклодекстрин представляет собой метил бета-циклодекстрин или гидроксипропил бета-циклодекстрин. В некоторых вариантах осуществления, гамма циклодекстрин представляет собой гидроксипропил гамма-циклодекстрин (ГПГЦД). В одном предпочтительном варианте
25 осуществления, циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД).
[0012] В одном аспекте, обеспечивают способы улучшения растворимости в воде соединения формулы (I), содержащие комбинирование соединения формулы (I) с циклодекстрином. В другом аспекте, обеспечивают способ повышения 30 растворимости в воде соединения формулы (I), где способ содержит образование комплекса включения циклодекстрина и соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления, растворимость соединения формулы (I), в случае его присутствия в качестве комплекса включения с циклодекстрином в
деионизированной воде при температуре 20 °С, повышена, по крайней мере, приблизительно, или приблизительно в 1,5 или 2 раза, по сравнению с растворимостью соединения формулы (I) в безкомплексном виде при тех же условиях. В других вариантах осуществления, растворимость фулвестранта в 5 комплексе включения, такая как растворимость в воде, может быть повышена, по крайней мере приблизительно, или приблизительно в 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 1 000, 2,000 раз или более, по сравнению с фулвестрантом в безкомплексном виде. Сравнения растворимости могут быть осуществлены методами, известными специалисту в данной области, 10 такими как любой из указанных методов и условий, подробно описанных здесь. В одном предпочтительном варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД).
[0013] Обеспечивают способ повышения перорального биодоступности 15 соединения формулы (I), где указанный способ содержит образование комплекса включения циклодекстрина и соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления, биодоступность в случае перорального введения соединения формулы (I), в случае присутствия его в качестве комплекса включения с циклодекстрином, составляет, по крайней мере, приблизительно на 50 % больше, 20 чем биодоступность в случае перорального введения соединения формулы (I) в безкомплексном виде. Биодоступность в случае перорального введения, и ее сравнение, могут быть осуществлены методами, известными в уровне техники, включая любой из указанных методов, описанных здесь. В одном предпочтительном варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой 25 гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД).
[0014] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают комплекс включения соединения формулы (I) и циклодекстрина, где комплекс включения способен систематически вызывать более высокую максимальную 30 концентрацию (Смакс) соединения, чем этого можно достичь, когда композицию вводят одно в том же количестве и при тех же самых условиях. В одном аспекте, комплекс включения соединения формулы (I) способен вызывать систематически, по крайней мере приблизительно, или приблизительно в 1,5 в
2 или более раза большую Смакс соединения, чем этого можно достичь, когда композицию вводят одно в том же самом количестве и при тех же самых условиях. В некоторых вариантах осуществления, СмаКс фулвестранта, когда его вводят субъекту в качестве комплекса включения с циклодекстрином, 5 составляет, по крайней мере, приблизительно в 2 раза больше, чем Смакс вводимого одного фулвестранта при тех же самых условиях. В одном предпочтительном варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД).
10 [0015] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают комплекс
включения соединения формулы (I) и циклодекстрина, где комплекс включения способен вызывать большую площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (ППК) соединения, чем этого можно достичь, когда композицию вводят одно (в отсутствии циклодекстрина) в том же самом
15 количестве и при тех же самых условиях. В одном аспекте, комплекс включения соединения формулы (I) способен вызывать, по крайней мере приблизительно, или приблизительно в 1 или 2 или более в раза больше ППК соединения, чем этого можно достичь, когда композицию вводят одно в том же самом количестве и при тех же самых условиях. В некоторых вариантах осуществления, ППК
20 фулвестранта, когда его вводят субъекту в качестве комплекса включения с
циклодекстрином, составляет, по крайней мере, приблизительно в 2 раза больше, чем ППК вводимого одного фулвестранта в том же самом количестве и при тех же самых условиях. В одном предпочтительном варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин
25 (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД).
[0016] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают комплекс включения соединения формулы (I) и циклодекстрина, где комплекс включения способен вызывать изменение времени достижения максимального уровня соединения в плазме крови (Тмакс), чем этого можно достичь, когда композицию 30 вводят одно (в отсутствии циклодекстрина) в том же самом количестве и при тех же самых условиях. В одном аспекте, Тмакс является более коротким в случае с комплексом включения фулвестранта. В одном аспекте, комплекс включения
соединения формулы (I) способен сократить Тмакс примерно в 0,5 или 1 или 2 раза, по сравнению с тем, что можно достичь, когда композицию вводят одно в том же самом количестве и при тех же самых условиях. В некоторых вариантах осуществления, Тмакс фулвестранта, когда его вводят субъекту в качестве комплекса включения с циклодекстрином, является, по крайней мере, приблизительно в 2 раза ниже, чем Тмакс вводимого одного фулвестранта в том же самом количестве и при тех же самых условиях. В одном аспекте, комплекс включения фулвестранта уменьшает Тмакс, по крайней мере приблизительно, или приблизительно на 1, 2, 3, 5, 10 и 12 часов или более. В одном предпочтительном варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД).
[0017] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают пероральное, интраназальное, сублингвальное, ректальное, или вагинальное введение комплекса включения соединения формулы (I) и циклодекстрина, где комплекс включения можно вводить вместе с внутримышечной препаративной формой фулвестранта длительного действия (например, FASLODEX(r)), компенсируя время, необходимое для достижения равновесной концентрации фулвестранта в плазме крови при введении одной внутримышечной препаративной формы фулвестранта длительного действия. В одном предпочтительном варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД).
[0018] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают композицию, содержащую циклодекстрин и соединение формулы (I), где молярное соотношение соединения формулы (I) к циклодекстрину составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:300. В одном аспекте, композиция содержит комплекс включения циклодекстрина и соединения формулы (I). В другом аспекте, композиция содержит физическую смесь циклодекстрина и соединения формулы (I), где физическая смесь не содержит или в основном не содержит комплекс включения циклодекстрина и соединения формулы (I). В одном предпочтительном варианте осуществления, циклодекстрин представляет
собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД).
[0019] В другом аспекте, обеспечивают препаративную форму, содержащую а) циклодекстрин; Ь) соединение формулы (I), или его соль, или сольват 5 вышеуказанного; и с) наполнитель. В одном аспекте, препаративная форма
содержит комплекс включения соединения и циклодекстрина. В одном варианте осуществления наполнитель представляет собой фармацевтически приемлемый наполнитель. Наполнитель может быть в жидком, твердом или полужидком виде. Когда наполнитель представляет собой жидкость, она может представлять
10 собой водный или органический растворитель, или их комбинацию в любом количестве. В одном аспекте, наполнитель выбирают из группы, состоящей из растворителя, комплексообразующего вещества, заполнителя, разбавителя, гранулирующего вещества, разрыхлителя, скользящего вещества, регулятора сыпучести, регулятора значения рН, регулятора тоничности, вспомогательного
15 вещества, красящего вещества, пленочного покрытия на полимерной основе, и связывающего вещества. В некоторых вариантах осуществления, наполнитель выбирают из одного или более, представленного из воды для инъекции, микрокристаллической целлюлозы, глюкозы, лаурилсульфата натрия, кроскармеллозы натрия, коллоидного кремнезема, талька, стеарата магния,
20 бензоата натрия, алюмосиликата магния, лактозы, метанола, этанола, пропанола, а также ацетона. Может быть использован больше чем один наполнитель, а также комбинации наполнителей, приведенных здесь. В одном предпочтительном варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин 25 (МБЦД).
[0020] Препаративные формы, содержащие циклодекстрин и фулвестрант, могут, кроме того, содержать дополнительные ингредиенты препаративных форм, которые также упомянуты здесь как дополнительные вещества. В некоторых вариантах осуществления препаративных форм, описанных здесь, препаративная 30 форма дополнительно содержит антиоксидант. В одном аспекте, антиоксидант представляет собой растворимый в воде антиоксидант. В другом аспекте, антиоксидант является полностью или частично не растворимым в воде. Когда применяют нерастворимый в воде антиоксидант, то необходимо позаботиться о
том, чтобы уменьшить или избежать замещения фулвестранта в комплексе включения антиоксидантом. Например, препаративные формы, содержащие комплекс включения фулвестранта и нерастворимого в воде антиоксиданта, могут содержать относительно небольшое количество антиоксиданта, или необходимо выполнить другие предосторожности, для того чтобы уменьшить или избежать неблагоприятных воздействий антиоксиданта на комплекс включения фулвестранта и циклодекстрина. В некоторых вариантах осуществления, препаративная форма может содержать комбинации двух или более антиоксидантов, как описано здесь. В некоторых вариантах осуществления, антиоксидант выбирают из группы, состоящей из аскорбилпалмитата, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, яблочной кислоты, пропилгаллата, бисульфата натрия, сульфита натрия, метабисульфата натрия, метабисульфата калия, бисульфата калия, тиосульфата натрия, формальдегидсульфоксилата натрия, L-аскорбиновой кислоты, D-аскорбиновой кислоты, ацетилцистеина, цистеина, тиоглицерина, тиогликолевой кислоты, тиомолочной кислоты, тиомочевины, дитиотреитола, дитиоэритреитола, глутатиона, нордигидрогваяретовой кислоты, токоферола, аскорбата натрия, фосфорноватистой кислоты, а также фумаровой кислоты. В некоторых вариантах осуществления, антиоксидант выбирают из группы, состоящей из бутилированного гидроксианизола, яблочной кислоты, бисульфата натрия, сульфита натрия, метабисульфата натрия, метабисульфата калия, бисульфата калия, тиосульфата натрия, формальдегидсульфоксилата натрия, L-аскорбиновлй кислоты, D-аскорбиновой кислоты, цистеина, тиомолочной кислоты, глутатиона, нордигидрогваяретовой кислоты, аскорбата натрия, фосфорноватистой кислоты и фумаровой кислоты. В некоторых вариантах осуществления, антиоксидант представляет собой пищевой антиоксидант, включая, но не ограничиваясь ими, витамин Е, витамин С, бета-каротин, а также селен. В препаративная формах могут быть применены другие дополнительные вещества. В одном предпочтительном варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД).
[0021] В некоторых вариантах осуществления, препаративная форма, содержащая (а) циклодекстрин; (Ь) соединение формулы (I), или его соль, или
сольват вышеуказанного; и (с) наполнитель, представляет собой твердую препаративную форму. В некоторых вариантах осуществления, препаративная форма представляет собой полужидкость. В некоторых вариантах осуществления препаративная форма представляет собой жидкость. В одном предпочтительном варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД).
[0022] Также обеспечивают единичные лекарственные формы комплексов включения фулвестранта и препаративные формы, содержащие фулвестрант и циклодекстрин. В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (I) присутствует в количестве, находящемся в пределах между приблизительно 0,1 мг и приблизительно 500 мг на единичную твердую или полужидкую лекарственную форму или приблизительно в пределах между 0,1 мг/мл и приблизительно
50 мг/мл в жидкой лекарственной форме. В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (I) присутствует в количестве, составляющем приблизительно 250 мг на единичную твердую или полужидкую лекарственную форму или приблизительно 25 мг/мл в жидкой лекарственной форме. В одном предпочтительном варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД).
[0023] В другом аспекте, комплекс включения, описанный здесь, находится в основном в чистом виде.
[0024] Также обеспечивают способы введения комплексов включения фулвестранта и препаративных форм субъекту, также как и способы применения таких комплексов и препаративных форм в терапии. Например, обеспечивают способы лечения болезни или патологического состояния, которое является или, как полагают, является восприимчивым к антиэстрогеновой терапии и/или снижению количества РЭ, где способы содержат введение субъекту, который нуждается в этом, комплекса включения фулвестранта или препаративной формы, содержащей фулвестрант и циклодекстрин, где фулвестрант, не является включенным в комплекс с циклодекстрином. В одном аспекте, болезнь или
патологическое состояние представляет собой злокачественное новообразование. Злокачественное новообразование может быть злокачественным новообразованием на ранней стадии, неметастатическим злокачественным новообразованием, первичным злокачественным новообразованием, распространенным злокачественным новообразованием, местнораспространенным злокачественным новообразованием, метастатическим злокачественным новообразованием, злокачественным новообразованием на стадии ремисси, рецидивирующим злокачественным новообразованием, злокачественным новообразованием в адъювантной терапии, злокачественным новообразованием в неоадъювантной терапии, или злокачественными новообразованием, которое в основном является невосприимчивым к гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование выбирают из группы, состоящей из злокачественного новообразования молочной железы, злокачественного новообразования эндометрия, злокачественного новообразования простаты, а также злокачественного новообразования легкого. В одном варианте осуществления, злокачественное новообразование представляет собой злокачественное новообразование молочной железы, такое как позитивное гормональное рецепторное метастатическое злокачественное новообразование молочной железы. В другом аспекте, болезнь или патологическое состояние представляет собой системную эритематозную волчанку. В одном предпочтительном варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД).
[0025] В отдельном аспекте, обеспечивают способ лечения злокачественного новообразования у субъекта, который нуждается в этом, где способ содержит введение субъекту эффективного количества комплекса включения а) циклодекстрина; и Ь) соединения формулы (I), или его соли, или сольвата вышеуказанного. В способе также может быть применена препаративная форма фулвестранта, описанная здесь, такая как препаративная форма, содержащая а) циклодекстрин; Ь) соединение формулы (I), или его соль, или сольват вышеуказанного; и с) наполнитель (например, фармацевтически приемлемый наполнитель). В одном предпочтительном варианте осуществления,
циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД).
[0026] В некоторых вариантах осуществления, субъектом способов, обеспеченных здесь, является человек, которым может быть мужчина или женщина. В некоторых вариантах осуществления, субъект имеет или подозревается в наличии болезни или патологического состояния, которое является или, как полагают, является восприимчивым к антиэстрогеновой терапии и/или снижению количества РЭ, такого как злокачественное новообразование. В некоторых вариантах осуществления, субъект представляет собой женщину в постклимактерическом периоде, которая имеет или подозревается в наличии позитивного гормонального рецепторного метастатического злокачественного новообразования молочной железы. В некоторых вариантах осуществления, субъект представляет собой женщину в постклимактерическом периоде, которая имеет или подозревается в наличии позитивного гормонального рецепторного метастатического злокачественного новообразования молочной железы с прогрессированированием болезни после гормональной (например, антиэстрогенной) терапии. В некоторых вариантах осуществления, субъект имеет или подозревается в наличии системной эритематозной волчанки.
[0027] В одном аспекте способов, комплекс включения фулвестранта, или препаративную форму фулвестранта, обеспеченную здесь, вводят интраназально, перорально, сублингвально, ректально, и/или вагинально субъекту, который нуждается в этом. В некоторых вариантах осуществления, дозировка фулвестранта в вводимой дозе находится в пределах между приблизительно 0,1 мг и приблизительно 500 мг на единичную твердую или полужидкую лекарственную форму, или находится в пределах между приблизительно 0,1 мг/мл и приблизительно 50 мг/мл в жидкой лекарственной формы.
[0028] В другом аспекте терапевтических способов, таких как способ лечения злокачественного новообразования у субъекта, который нуждается в этом, субъекту вводят комбинацию эффективного количества комплекса включения фулвестранта или препаративной формы и одного другого фармацевтического средства. В некоторых вариантах осуществления другое фармацевтическое
средство представляет собой противоопухолевый препарат. В некоторых вариантах осуществления, другое фармацевтическое средство выбирают из группы, состоящей из анастрозола (например, ARIMIDEX(r)), летрозола (например, FEMARA(r)), экземестана (например, AROMASIN(r)), аминоглутетимида (например, Cytadren(r)), ворозола (например, RIVIZOR(r)), форместана (например, LENTARON(r)), фадрозола (например, AFEMA(r)), тестолактона (например, TESLAC(r)), гефитиниба (например, IRESSA(r)), трастузумаба (например, HERCEPTIN(r)), эрлотиниба (например, TARCEVA(r)), типифарниба (например, ZARNESTRA(r)), фулвестранта в безкомплексном виде (например, FASLODEX(r) (компания AstraZeneca Pharmaceuticals LP), а также антиоксиданта. Подразумевается, что в некоторых вариантах осуществления способов, обеспеченных здесь, два или более других фармацевтических средства предназначены для применения в способах, таких как два или более противоопухолевых препаратов, представленных здесь. В некоторых вариантах осуществления, комплекс включения и другое фармацевтическое средство вводят одновременно или последовательно. В некоторых вариантах осуществления, комплекс включения и другое фармацевтическое средство вводят параллельно. Комплекс включения и другое фармацевтическое средство можно вводить либо одновременно, либо последовательно либо иначе, посредством тех же самых или разных способов применения.
[0029] В одном варианте осуществления, способы содержат введение а) композиции, содержащей и/или комплекса включения циклодекстрина и соединения формулы (I), или его соли, или сольвата вышеуказанного, а также Ь) соединения формулы (I) в безкомплексном виде. В отдельном варианте осуществления, композицию, содержащую и/или комплекс включения циклодекстрина и соединения формулы (I), или его соль, или сольват вышеуказанного вводят перорально, интраназально, сублингвально, ректально, и/или вагинально, и соединение формулы (I) вводят внутримышечно. В одном предпочтительном варианте осуществления циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД).
[0030] В другом аспекте, обеспечивают применение комплекса включения а) циклодекстрина; и Ь) соединения формулы (I), или его соли, или сольвата
вышеуказанного, для изготовления лекарственного средства для применения в способе, обеспеченном здесь, таком как способ лечения у субъекта злокачественного новообразования, такого как злокачественное новообразование молочной железы. В одном предпочтительном варианте осуществления, 5 циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД).
[0031] В другом аспекте, обеспечивают набор, содержащий комплекс включения а) циклодекстрина; и Ь) соединения формулы (I), или его соли, или сольвата вышеуказанного, или его препаративную форму. Набор может, дополнительно 10 содержать инструкции по применению, такому как применение для лечения болезни или патологического состояния, которое является или, как полагают, является восприимчивым к антиэстрогеновой терапии и/или снижению количества РЭ. В отдельном варианте осуществления, набор содержит инструкции по применению для лечения злокачественного новообразования или 15 системной эритематозной волчанки. Набор также может включать другое фармацевтическое средство. В одном таком аспекте, обеспечивают набор, включающий а) циклодекстрин; Ь) соединение формулы (I), или его соль, или сольват вышеуказанного, или их препаративную форму; и с) дополнительное фармацевтическое средство, выбранное из анастрозола (например, ARIMIDEX(r)),
20 летрозола (например, FEMARA(r)), экземестана (например, AROMASIN(r)), аминоглутетимида (например. Cytadren(r)), ворозола (например, RIVIZOR(r)), форместана (например, LENTARON(r)), фадрозола (например, AFEMA(r)), тестолактона (например, TESLAC(r)), гефитиниба (например, IRESSА(r)), трастузумаба (например, HERCEPTIN(r)), эрлотиниба (например, TARCEVA(r)),
25 типифарниба (например, ZARNESTRA(r)), фулвестранта в безкомплексном виде (например, FASLODEX(r) (компания AstraZeneca Pharmaceuticals LP), а также антиоксидант. Когда применяют фулвестрант в безкомплексном виде, то в соответствии с одним аспектом, он составлен в наполнителе на масляной основе (например, арахисовое масло, кунжутное масло, касторовое масло, или
30 нейтральное масло (например, MIGLYOL(r) 810 или MIGLYOL(r) 812)), или в безводном эфирном растворителе (например, бензилбензоат, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпалмитат, или смесь или комбинация любого из них) и спирте (например, этанол, бензиловый спирт, или смесь или комбинация
любого из них). В одном предпочтительном варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД).
[0032] В другом аспекте, обеспечивают способы изготовления комплекса включения соединения формулы (I) и циклодекстрина, содержащие смешивание соединения формулы (I), или его соли, или сольвата вышеуказанного, с циклодекстрином. В некоторых вариантах осуществления, способ дополнительно содержит добавление растворителя, смешанного растворителя, или буферного раствора к соединению формулы (I), циклодекстрину, и/или их смеси. Если растворитель, смешанный растворитель или буферный раствор применяют для образования комплекса включения, то в одном аспекте, растворитель, смешанный растворитель или буферный раствор удаляют после составления комплекса включения, для того чтобы обеспечить отсутствие или в основном отсутствие, в комплексе включения от растворителя, смешанного растворителя или буферного раствора. В одном предпочтительном варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД).
[0033] В другом аспекте, обеспечивают способы изготовления комплекса включения циклодекстрина и соединения формулы (I), или его соли, или сольвата вышеуказанного, содержащие стадии: а) смешивание соединения формулы (I) и циклодекстрина; и Ь) добавление подходящего количества растворителя, смешанного растворителя, или буферного раствора к смеси стадии (а) и смешивание до образования суспензии или раствора. В некоторых вариантах осуществления, стадия (а) дополнительно содержит примешивание подходящего полимера. В некоторых вариантах осуществления, в способе применяют подходящее количество растворителя, такого как вода для инъекции (вода д/и). В некоторых вариантах осуществления, в способе применяют подходящее количество буферного раствора, который в одном аспекте представляет собой фосфатно-цитратный буферный раствор. В некоторых вариантах осуществления, в способе применяют подходящий полимер, который в одном аспекте выбирают из поливинилпирролидона,
гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, а также повидона PLASDONE(r). В одном предпочтительном варианте осуществления,
циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0034] Фигура 1 демонстрирует кривую калибровочных данных ВЭЖХ фулвестранта.
[0035] Фигура 2 демонстрирует кривую данных растворимости фулвестранта в воде в присутствии и в отсутствии различных концентраций альфа-цикл о декстрина (АЦД).
[0036] Фигура 3 демонстрирует кривую данных растворимости фулвестранта в воде в присутствии и в отсутствии различных концентраций бета-циклодекстрина (БЦД).
[0037] Фигура 4 демонстрирует кривую данных растворимости фулвестранта в воде в присутствии и в отсутствии различных концентраций метил бета-циклодекстрина (МБЦД).
[0038] Фигура 5 демонстрирует кривую данных растворимости фулвестранта в воде в присутствии и в отсутствии различных концентраций гидроксипропил бета-циклодекстрина (ГПБЦД).
[0039] Фигура 6 демонстрирует кривую данных растворимости фулвестранта в воде в присутствии и в отсутствии различных концентраций сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина (СБЭБЦД).
[0040] Фигура 7 демонстрирует кривую данных растворимости фулвестранта в воде в присутствии и в отсутствии различных концентраций гамма-циклодекстрина (ГЦД).
[0041] Фигура 8 демонстрирует кривую данных растворимости фулвестранта в воде в присутствии и в отсутствии различных концентраций гидроксипропил гамма-циклодекстрина (ГПГЦД).
[0042] Фигура 9 демонстрирует кривые данных концентраций фулвестранта в плазме крови, полученных для Эксперимента I (пероральное введение через зонд фулвестранта-ГПБЦД).
[0043] Фигура 10 демонстрирует кривые данных концентраций фулвестранта в плазме крови, полученных для Эксперимента II (пероральное введение через зонд фулвестранта-МБЦД).
[0044] Фигура 11 демонстрирует кривые данных концентраций фулвестранта в плазме крови, полученных для Эксперимента III (пероральное введение через зонд без циклодекстрина (ЦД)).
[0045] Фигура 12 демонстрирует кривые данных средних концентраций фулвестранта в плазме крови, полученных для Экспериментов I, II и III (пероральное введение через зонд ГПБЦД, МБЦД или без ЦД).
[0046] Фигура 13 демонстрирует кривые данных концентраций фулвестранта в плазме крови, полученных при пероральном введении через зонд фулвестранта-ГПБЦД в дозе 5 мг/кг.
[0047] Фигура 14 демонстрирует кривые средних значений концентраций фулвестранта в плазме крови в зависимости от времени.
[0048] Фигура 15 демонстрирует моделирование концентраций в крови в результате перорального приема фулвестранта-ГПБЦД в дозе 5 мг/кг, каждые 8 часов, в отношении "средней собаки" (Средняя концентрация в состоянии равновесия, основанная на экспоненциалах = 26 нг/мл. Пунктирная линия проведена на уровне заданной предполагаемой терапевтической концентрации).
[0049] Фигура 16 демонстрирует кривую данных в отношении стабильности фулвестранта-ГПБЦД (Партия 11, которую хранили при 25 °С и 40 °С; Т = 0 - Т = 24 месяца).
[0050] Фигура 17 демонстрирует кривую данных в отношении стабильности фулвестранта-ГПБЦД (Партия 12, которую хранили при 25 °С и 40 °С; Т = 0 - Т = 24 месяца).
[0051] Фигура 18 демонстрирует кривую данных в отношении стабильности фулвестранта-ГПБЦД (Партия 13, которую хранили при 2 °С; Т = 0 - Т = 18 месяцев).
[0052] Фигура 19 демонстрирует кривую данных в отношении стабильности фулвестранта-ГПБЦД (Партия 14, которую хранили при 2°С;Т = 0- Т=18 месяцев).
[0053] Фигура 20 демонстрирует кривую данных в отношении стабильности фулвестранта-RAMEB (Партия 21, которую хранили при 2 °С; 25 °С и 40 °С; Т = 0 - Т = 18 месяцев).
[0054] Фигура 21 демонстрирует кривую данных в отношении стабильности 5 фулвестранта-RAMEB (Партия 2 2, которую хранили при 2 °С; 25 °С и 4 0°С; Т = 0 - Т = 18 месяцев).
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0055] Настоящее изобретение обеспечивает комплексы включения, наборы, препаративные формы, а также единичные лекарственные формы, содержащие 10 фулвестрант и циклодекстрин. Также обеспечивают способы изготовления комплексов включения так же как и способы лечения.
[0056] Изобретатели обнаружили, что комплексы включения, содержащие фулвестрант и циклодекстрин, поразительно увеличивают растворимость фулвестранта в воде, по сравнению с фулвестрантом в безкомплексном виде,
15 предполагая, что такие комплексы включения повышают пероральную,
интраназальную и/или сублингвальную биодоступность фулвестранта и могут найти специфическое применение при введении фулвестранта посредством указанных способов. Комплексы включения фулвестранта также могут обеспечивать превосходную или очень хорошую фармакокинетику по сравнению
20 с фулвестрантом в безкомплексном виде, который вводят в том же самом
количестве и при тех же самых условиях, включая большее значение Смакс и значения ППК, а также уменьшение Тмакс. Кроме того, терапевтические уровни фулвестранта в плазме крови быстрее могут быть достигнуты в случае применения комплекса включения фулвестранта, по сравнению с
25 препаративными формами фулвестранта в безкомплексном виде длительного действия, которые вводят внутримышечно, что имеет особенное полезные свойства для пациентов.
Сокращения и Определения
[0057] Если не определено иначе или ясно не указано в контексте, все 30 технические и научные термины и сокращения, используемые здесь, имеют то же значение, как это обычно понимается средним специалистом в данной области техники, к которой относится это изобретение.
[0058] Как используется здесь, термин "комплекс включения" или "КВ" означает комплекс, где фрагмент соединения (например, фрагмент фулвестранта) включают, по крайней мере, частично, в полость циклодекстрина (например, метил бета-циклодекстрина (МБЦД) или гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД)). Включенное соединение комплекса включения считают "включенным в комплекс" с циклодекстрином. Соединение, которое не является частью комплекса включения, считают "взятым отдельно" или "в безкомплексном виде".
[0059] Как используется здесь, термин "растворимость" означает растворимость в отношении общего количества соединения (например, включая количество соединения как в виде включенного в комплекс, так и в безкомплексном виде).
[0060] Как используется здесь, "лечение", "лечащий", или "лечить" означают методику получения полезных или желательных результатов, включая клинические результаты.
[0061] В отношении болезни или патологического состояния, "замедление" означает отсрочить, воспрепятствовать, замедлить, задержать, стабилизировать, и/или отдалить развитие одного или более симптомов болезни или патологического состояния (например, злокачественного новообразования или системной эритематозной волчанки). Указанное замедление может представлять собой различные периоды времени, в зависимости от истории болезни и/или субъекта, который подвергается лечению. Как является очевидным для специалиста в данной области, достаточное или значительное замедление может, в действительности, включать предотвращение, когда у субъекта патологическое состояние не развивается (например, злокачественное новообразование или системная эритематозная волчанка).
[0062] Как используется здесь, "фармацевтически приемлемый" в отношении материала, относится к материалу, который не является не подходящим биологически или иным образом, например, материал может быть включают (например, во время изготовления или введения) в фармацевтическую композицию, которую вводят субъекту, не вызывая существенного нежелательного биологического действия. Фармацевтически приемлемые наполнители или вспомогательные вещества преимущественно соответствуют
необходимым стандартам токсикологического тестирования и производственных испытаний и/или включены в Руководство в отношении неактивных ингредиентов, подготовленное Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
[0063] Термин "эффективное количество" означает такое количество соединения (например, фулвестранта) или комплекса включения (например, комплекса включения фулвестранта и циклодекстрина), или комплексной терапии, содержащей, по крайней мере, одно из упомянутых выше, которое будет эффективным в предоставленной терапевтической форме. Как это является понятным в уровне техники, эффективное количество может быть представлено в одной или более дозах, то есть, может потребоваться единичная доза или многократные дозы для достижения желаемого ожидаемого результата лечения. Эффективное количество можно рассматривать в контексте введения одного или более количества дополнительных фармацевтических средств в комбинированной терапии, а также комплекс включения, может считаться, предоставленным в эффективном количестве, если в случае, когда его вводят последовательно, одновременно, или непрерывно с одним или более дополнительными фармацевтическими средствами, то может быть достигнут или достигается один или более желательных или благоприятных результатов.
[0064] "Комбинированная терапия" означает первую терапию (например, фулвестрант или его комплекс включения), которую применяют вместе со второй терапией (например, хирургия и/или дополнительное фармацевтическое средство) для лечения, стабилизации, предотвращения, и/или замедления болезни или патологического состояния. Введение "вместе с" другим соединением включает введение в той же или различной комбинации(ях), или последовательно, одновременно, или непрерывно, посредством тех же самых или различных способов применения в пределах заданного периода времени. В некоторых вариантах осуществления, комбинированная терапия необязательно включает один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или вспомогательных веществ, нефармацевтически активных соединений, и/или инертных веществ.
[0065] Термин "одновременное введение", как используется здесь, означает, что первую терапию и вторую терапию в комбинированной терапии применяют с разделением по времени, составляющем не больше, чем приблизительно 15 минут, таком как не больше, чем приблизительно любое из, составляющее 10, 5, или 1 минуту. Когда первую и вторую терапии применяют одновременно, то первая и вторые терапии могут быть включенными в ту же композицию (например, композиция, содержащая как первую, так и вторую терапию) или в отдельные композиции (например, первая терапия в одной композиции и вторая терапия включена в другую композицию). Когда есть разделение по времени в контексте одновременного введения (например, 5 минут), то либо первая терапия, либо вторая терапия может применяться первой.
[0066] Как используется здесь, термин "последовательное введение" означает, что первую терапию и вторую терапию в комбинированной терапии вводят с разделением по времени, составляющем больше чем приблизительно 15 минут, таком как больше чем приблизительно любое из, составляющих 20, 30, 40, 50, 60, или больше минут. Либо первую терапию, либо вторую терапию можно вводить первой. Первые и вторые терапии включены в отдельные композиции, которые могут быть включены в те же или разные упаковки или наборы.
[0067] Как используется здесь, термин "параллельное введение" означает, что введение первой терапии и введение второй терапии в комбинированной терапии накладываются друг на друга.
[0068] Если не заявлено иначе, "в основном чистый" в отношении комплекса включения означает изготовление комплекса включения, который содержит приблизительно или меньше чем приблизительно 15 % примеси, где примесь означает соединение, иное, чем комплекс включения фулвестранта и циклодекстрина. В основном чистые препараты включают препараты, которые содержат меньше чем приблизительно 15 % примеси, такие как препараты, которые содержат меньше чем приблизительно любое из, составляющих 15 %, 12 %, 10 %, 8 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 % и 0,5 % примеси.
[0069] Ссылка на "приблизительно" в отношении значения или параметра, включает здесь (и описывает) вариации значения или параметра как такового. Например, описание "приблизительно X" включают описание "X".
[0070] Как используется здесь, формы единственного числа также включают формы множественного числа, если в контекст ясно не указано иначе. [0071] Подразумевается, что повсюду, где варианты осуществления описаны здесь с использованием выражения "содержащий", то в иных случаях, аналогичные варианты осуществления, описанные в терминах "состоящий из" и/или "состоящий в основном из" также предусмотрены.
[0072] Там, где аспекты или варианты осуществления изобретения описаны в терминах группы Маркуша или в других группах альтернатив, то настоящее изобретение охватывает не только всю группу, перечисленную в целом, но и каждого члена группы отдельно и все возможные подгруппы основной группы, например, основную группу, где отсутствует один или более членов группы. Настоящее изобретение также предусматривает явное исключение одного или более любого из членов группы.
Комплексы включения
[0073] Циклодекстрины ("ЦД") являются циклическими олигосахаридными структурами, составленными из различных глюкопиранозных звеньев, например, 6, 7 и 8 звеньев (альфа-, бета- и гамма-циклодекстрин, соответственно) которые связаны вместе с образованием кольца. Циклодекстрины характеризуются конусо-подобной формой молекулы и тем, что состоят из относительно гидрофобной центральной полости и гидрофильной внешней поверхности. Гидрофобная природа центральной полости, в определенных случаях, обеспечивает циклодекстрин способностью образовывать комплексы включения с гидрофобной молекулой "гостя". Как правило, полярные и ионные группы имеют меньшую вероятность быть включенными в гидрофобную полость, чем менее полярные и неионные группы. В этих комплексах молекула гостя удерживается в пределах гидрофобной полости молекулы "хозяина" циклодекстрина. Комплекс включения может быть стабилизирован многими силами, такими как силы притяжения ван дер Ваальса, электростатические силы и водородное связывание.
[0074] Не смотря на то, что много факторов затрагивают стабильность комплекса включения, способность молекулы циклодекстрина образовывать
комплекс включения с молекулой гостя является функцией двух ключевых факторов. Первый является стерическим и зависит от относительного размера циклодекстрина, по отношению к размеру молекулы гостя или определенных ключевых функциональных групп гостя. Второй фактор представляет собой термодинамические взаимодействия среди различных ингредиентов системы, таких как циклодекстрин, гость, а также растворитель, если он присутствует.
[0075] Связывание молекул гостя внутри циклодекстрина-хозяина не является фиксированным либо постоянным, а скорее представляет собой динамическое равновесие. См., например, Valle, Process Biochemistry, 2004, 39 (9): 1033-46 и Loftsson и др., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996, 85 (10): 1017-25. Включение молекулы гостя в циклодекстрин-хозяин может оказывать сильное воздействие на физико-химические свойства молекулы гостя, которая временно закрыта или заключена внутри полости хозяина. Комплексы включения могут приводить к возникновению полезных свойств, которые не могут быть достижимы иным образом, таких как: повышение растворимости очень нерастворимых молекул гостя; стабилизация нестабильных молекул гостя против деструктивного воздействия окисления, видимого или УФ света и высокой температуры; противодействие нестабильности и сублимации; физическое разделение несовместимых соединений; хроматографическое разделение; изменение вкусоароматических качеств путем маскирования вкусоароматических качеств, неприятных запахов, а также контролировать высвобождение лекарственных средств. Комплексы включения циклодекстрина, в некоторых случаях, могут обеспечить благоприятные качества текучести, связывания, а также уплотняющие свойства, которые являются полезными в препаративной форме лекарственного средства (например, что облегчает прессование таблеток).
[0076] Однако важным является то, что эффект включения молекулы гостя в циклодекстрин-хозяин остается непредсказуемым. Например, хотя различные комплексы циклодекстрина, как сообщали, повышали биодоступность небольших молекул лекарственных средств, также сообщали, что комплексы включения циклодекстрина либо не оказывали никакого воздействия на биодоступность хозяина, либо фактически уменьшали биодоступность определенных соединений молекул гостя. R. Carrier и др., Journal of Controlled
Release, 123 (2):78-99. Взаимодействие циклодекстринов с нестабильными соединениями также может привести к нескольким результатам: циклодекстрины могут препятствовать деградации, не могут оказывать никакого воздействия на химическую активность, или могут ускорить деградацию лекарственного средства. Loftsson и др, выше. Кроме того, также сообщают о непредсказуемости термодинамических величин, связанных с образованием комплекса включения. A. Steffen и др., Chemistry Central Journal, 2007, 1:29.
[0077] Как было выявлено, комплексы включения фулвестранта, обеспеченные здесь, заметно повышают растворимость фулвестранта в воде, по сравнению с фулвестрантом в безкомплексном виде, при этом предполагают, что такие комплексы включения повышают биодоступность фулвестранта и могут применяться для перорального, интраназального, и/или сублингвального введения фулвестранта. Введение фулвестранта посредством непарентеральных способов является которое является важным и может предоставить пациентам более удобные, неинвазивные варианты лечении, уменьшая при этом уровень неблагоприятных побочных эффектов, связанных с парентеральной терапией фулвестрантом, а также повышая полное соблюдение больным режима и схемы лечения. Непарентеральные препаративные формы фулвестранта также могут оказывать позитивное влияние на суммарный терапевтический результат. Например, такие препаративные формы могут применяться одни, или вместе с парентеральным введением фулвестранта, для того чтобы достигнуть равновесной концентрации уровней лекарственного средства быстрее, чем с доступными на сегодняшнее время парентеральными препаративными формами фулвестранта. Кроме того, более высокие уровни дозирования фулвестранта можно достичь с применением таких препаративных форм, которые могут повышать понижение количества РЭ и могут обеспечить дополнительное терапевтическое полезные свойства.
[0078] Комплексы включения, обеспеченные здесь, содержат фулвестрант и циклодекстрин, или его соль, или сольват (например, гидрат) вышеуказанного. Комплексы включения могут применяться одни, или вместе с дополнительными фармацевтическими средствами, в лечении болезни или патологического состояния, указанного здесь, такого как злокачественное новообразование. Другие вещества также могут быть включены в комплекс включения, при
необходимости. Например, комплекс включения может содержать циклодекстрин и фулвестрант, вместе с антиоксидантом, который не является самостоятельным фармацевтическими средством, но обеспечивает другие полезные свойства, такие как стабилизирование комплекса с течением времени, и который также не оказывает неблагоприятного воздействия на комплекс включения фулвестранта. Также обеспечивают препаративные формы, содержащие комплекс включения фулвестранта, а также необязательно дополнительные фармацевтические средства или другие вещества, вместе с наполнителем, таким как фармацевтически приемлемый водный наполнитель.
[0079] В некоторых вариантах осуществления, комплекс включения представляет собой комплекс включения циклодекстрина и фулвестранта сульфоксида А, фулвестранта сульфоксида В, или смеси фулвестранта сульфоксида А и фулвестранта сульфоксида В. В отдельном варианте осуществления, препарат комплекса включения представляет собой препарат циклодекстрина и в основном чистого фулвестранта сульфоксида А или в основном чистого фулвестранта сульфоксида В. В другом варианте осуществления, препарат комплекса включения представляет собой препарат циклодекстрина и смеси фулвестранта сульфоксида А и фулвестранта сульфоксида В.
[0080] Примеры циклодекстрина для применения в комплексе включения включают, но не ограничиваются ими, растворимый в воде незамещенный или замещенный альфа-циклодекстрин (АЦД), бета-циклодекстрин (БЦД), а также гамма-циклодекстрин (ГЦД). Примеры замещенных бета-циклодекстринов, которые могут применяться в комплексах включения здесь, включают, но не ограничиваются ими, метил бета-циклодекстрин (МБЦД), гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД), а также сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина (СБЭБЦД)). . Примеры замещенных гамма-циклодекстринов, которые могут применяться в комплексах включения здесь, включают, но не ограничиваются ими, гидроксипропил гамма-циклодекстрин (ГПГЦД). Смеси циклодекстринов также могут применяться. Например, также обеспечивают препаративную форму, содержащую фулвестрант и смесь двух или трех или четырех или более циклодекстринов. В случае, когда применяют больше чем один циклодекстрин, то они могут представлять собой циклодекстрин того же самого класса
(например, два альфа-циклодекстрина), или они могут представлять собой циклодекстрины разных химических классов (например, один альфа-цикл одекстрин и один бета- или гамма-циклодекстрин). В одном предпочтительном варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой 5 гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД).
[0081] В некоторых вариантах осуществления, циклодекстрин получают из коммерческого источника, включая, но не ограничиваясь циклодекстринами,
10 которые продаются под следующими торговыми марками CAVASOL(r) W6 HP (компания Wacker Chemie AG, Мюнхен, Германия), CAVASOL(r) W6 HP TL (компания Wacker Chemie AG, Мюнхен, Германия), CAVAMAX(r) W6 Pharma (компания Wacker Chemie AG, Мюнхен, Германия), CAVASOL(r) W7 HP (компания Wacker Chemie AG, Мюнхен, Германия), CAVASOL(r) W7 HP Pharma
15 (компания Wacker Chemie AG, Мюнхен, Германия), CAVASOL(r) W7 HP TL (компания Wacker Chemie AG, Мюнхен, Германия), CAVASOL(r) W7 M. (компания Wacker Chemie AG, Мюнхен, Германия), CAVASOL(r) W7 M. Pharma (компания Wacker Chemie AG, Мюнхен, Германия), CAVASOL(r) W7 M TL (компания Wacker Chemie AG, Мюнхен, Германия), CAVASOL(r) W8 HP 20 (компания Wacker Chemie AG, Мюнхен, Германия), CAVASOL(r) W8 HP Pharma (компания Wacker Chemie AG, Мюнхен, Германия), KLEPTOSE(r) HPB (компания Roquette Pharma, Женева, Иллинойс), а также CAPTISOL(r) (компания Cydex Pharmaceuticals, Inc. Ленекса, Канзас). В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой CAVASOL W7 М. Pharma. В некоторых 25 вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой KLEPTOSE(r) HPB.
[0082] Комплекс включения может содержать фулвестрант или его соль, или сольват (например, гидрат или алкоголят) вышеуказанного, который частично или полностью включен в полость молекулы циклодекстрина. Соответственно, одна или более молекул циклодекстрина могут быть связаны с каждой 30 молекулой фулвестранта. Комплекс может существовать во множестве молярных соотношений, которые могут зависеть от множества физических факторов, существующих во время образования комплекса, а также быть переходными и меняться во время образования.
[0083] В некоторых вариантах осуществления, фулвестрант полностью включен в полость молекулы циклодекстрина. В некоторых вариантах осуществления, фулвестрант частично включен в полость молекулы циклодекстрина. В некоторых вариантах осуществления комплекса включения, молярное соотношение фулвестранта к циклодекстрину составляет любое из, составляющих приблизительно 1:1 - приблизительно 1:300; приблизительно 1:1 -приблизительно 1:150; приблизительно 1:1 - приблизительно 1:100; приблизительно 1:1 - приблизительно 1:50; приблизительно 1:1 -приблизительно 1:25; приблизительно 1:1 - приблизительно 1:10; приблизительно 1:1 - приблизительно 1:5; приблизительно 1:1 - приблизительно 1:4; приблизительно 1:1 - приблизительно 1:3; приблизительно 1:1 -приблизительно 1:2.5; и приблизительно 1:1 - приблизительно 1:2, или приблизительно любое из 1:1, 1:2 и 1:3.
[0084] Комплексы включения, описанные здесь, могут повышать растворимость фулвестранта. В одном аспекте, обеспечивают способы улучшения растворимости фулвестранта в воде, которые содержат образующий комплекс фулвестрант с циклодекстрином. В некоторых вариантах осуществления, в комплексе включения фулвестранта, растворимость фулвестранта в деионизированной воде при температуре 20 °С, является, по крайней мере, приблизительно в 10 раз больше, чем растворимость фулвестранта в безкомплексном виде. В некоторых вариантах осуществления, комплекс включения фулвестранта повышает растворимость фулвестранта, по крайней мере, в любое из приблизительно, или приблизительно в 10-, 25-, 50-, 75-, 100-, 250-, 500-, 750-, 1000-, 1500-, 2000-,
3000-, или 4000 раз, по сравнению с растворимостью фулвестранта в безкомплексном виде.
[0085] В некоторых вариантах осуществления, фулвестрант в безкомплексном виде присутствует в наполнителе на масляной основе (например, арахисовое масло, кунжутное масло, касторовое масло, или нейтральное масло (например, MIGLYOL(r) 810 или MIGLYOL(r) 812)), или в безводном эфирном растворителе (например, бензил бензоат, этил олеат, изопропил миристат, изопропил палмитат, или смесь или комбинация любого из них) и спирте (например, этанол, бензиловый спирт, или смесь или комбинация любого из них). В некоторых
вариантах осуществления, фулвестрант в безкомплексном виде получают из коммерческого источника, который включает, но не ограничивается ими, препаративную форму фулвестранта, которая продается под торговой маркой FASLODEX(r).
5 [0086] Комплексы включения, описанные здесь, могут обеспечить улучшенные фармакокинетические свойства фулвестранта. Такие изменения в фармакокинетических свойствах могут приводить к желательным терапевтическим эффектам, таким как более быстрое начало терапевтического действия и/или менее продолжительные и/или сниженные проявления болезни 10 или патологического состояния, в отношении которых проводят лечение
фулвестрантом (например, злокачественного новообразования или системной эритематозной волчанки).
[0087] Комплексы включения, описанные здесь, могут приводить к повышенной биодоступности в случае перорального введения фулвестранта. В некоторых
15 вариантах осуществления, биодоступность в случае перорального введения фулвестранта комплекса включения, который содержит фулвестрант и циклодекстрин, является, по крайней мере, на любое из приблизительно, или является на приблизительно 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, или на 90 % больше чем биодоступность в случае
20 перорального введения одного фулвестранта при тех же самых условиях.
Обеспечены способы повышения пероральной биодоступности фулвестранта, по крайней мере, на любое из приблизительно, или приблизительно на любое из 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, или 90 %, по сравнению с введением фулвестранта в безкомплексном виде при
25 тех же самых условиях, при этом такие способы содержат управляющий фулвестранта в виде комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин.
[0088] Определение биодоступности и ее сравнение могут быть проведены, используя стандартные методы, известные в уровне техники (например, 30 посредством измерения ППК (комплекса включения фулвестранта)/ППК
(фулвестранта в безкомплексном виде) х 100). В некоторых из этих вариантов осуществления, условия для определения величины повышения биодоступности
комплекса включения фулвестранта, по сравнению с фулвестрантом в безкомплексном виде, включают пероральное или интраназальное введение любого количества, составляющего приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 15 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 25 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 35 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, или приблизительно 50 мг/мл фулвестранта (в соответствующем комплексном или безкомплексном виде) в наполнителе и при комнатной температуре. В некоторых вариантах осуществления, фулвестрант можно вводить при комнатной температуре в водном растворе (например, вода д/и), в присутствии или в отсутствии буферного раствора.
[0089] Комплексы включения, описанные здесь, могут приводить к повышенному СмаКс фулвестранта, после введения количества фулвестранта в качестве комплекса включения, если его сравнивать с тем же самым количеством фулвестранта, вводимого посредством тот же самого способа применения и при тех же самых условиях, но в безкомплексном виде. Комплексы включения, описанные здесь, также могут приводить к повышенному Смаке фулвестранта после введения количества фулвестранта в качестве комплекса включения, если его сравнивать с приблизительно тем же самым количеством фулвестранта, вводимого посредством другого способа, но в безкомплексном виде. Например, Смакс фулвестранта может быть повышена в результате перорального и/или интраназального введения количества фулвестранта в качестве комплекса включения с циклодекстрином, если его сравнивать с приблизительно тем же самым количеством фулвестранта в безкомплексном виде в качестве внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления, комплексы включения, описанные здесь, могут приводить к повышенному Смакс фулвестранта на протяжении приблизительно 3 часов после перорального введения комплекса включения фулвестранта пациенту. В некоторых вариантах осуществления, Смакс фулвестранта комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин, является, по крайней мере приблизительно, или приблизительно в любое из 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или в 100 раз больше чем Смакс фулвестранта в безкомплексном виде, который вводят в том же самом количестве и при тех же самых условиях, как и комплекс включения. В
некоторых из этих вариантов осуществления, условия включают пероральное или интраназальное введение любого количества, составляющего приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 15 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 25 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 35 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, или приблизительно 50 мг/мл фулвестранта (в соответствующем комплексном или безкомплексном виде) при комнатной температуре в водном растворе (например, вода д/и). Способы повышения С макс в соответствии с описанным здесь, также обеспечивают.
[0090] Комплексы включения, описанные здесь, могут приводить к уменьшенному Тмакс фулвестранта после введения. В некоторых вариантах осуществления, Тмакс фулвестранта комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин, является, по крайней мере, приблизительно на, или приблизительно на любое из
2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, или на 90 % ниже чем Тмакс, фулвестранта, вводимого одного при тех же самых условиях. Комплексы включения, описанные здесь, также могут приводить к уменьшению в Тмакс после введения количества фулвестранта в качестве комплекса включения, если его сравнивать с приблизительно тем же самым количеством фулвестранта, вводимого посредством другого способа введения, но в безкомплексном виде. Например, Тмакс фулвестранта может быть уменьшено в результате перорального и/или интраназального введения количества фулвестранта в качестве комплекса включения с циклодекстрином, если его сравнивать с приблизительно тем же самым количеством фулвестранта, вводимого в качестве внутримышечной инъекции. Значение Тмакс в результате перорального и/или интраназального введения количества фулвестранта в качестве комплекса включения может быть, по крайней мере приблизительно на, или приблизительно на любое из 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, или на 90 % ниже чем Тмакс, полученного в результате введения того же самого количества фулвестранта в безкомплексном виде в качестве внутримышечной инъекции. В некоторых из этих вариантов осуществления, условия включают пероральное или интраназальное введение любого количества, составляющего приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 10
мг/мл, приблизительно 15 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 25 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 35 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, или приблизительно 50 мг/мл фулвестранта (в соответствующем комплексном или безкомплексном виде) при комнатной температуре в водном растворе (например, вода д/и). Способы уменьшения Тмакс в соответствии с описанными здесь также обеспечивают.
[0091] Комплексы включения, описанные здесь, могут приводить к уменьшению времени терапевтического проявления фулвестранта, таким образом, что терапевтическое действие происходит быстрее с применением комплекса включения фулвестранта, по сравнению с фулвестрантом, который вводят в безкомплексном виде. В одном варианте осуществления, время терапевтического проявления фулвестранта комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин, уменьшается, по крайней мере, приблизительно на, или приблизительно на любое из 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, или на 90 %, по сравнению с временем терапевтического проявления фулвестранта в безкомплексном виде, который вводят в том же самом количестве и при тех же самых условиях. В других вариантах осуществления, комплекс включения фулвестранта уменьшает время терапевтического проявления фулвестранта, по крайней мере приблизительно на, или приблизительно на любое из 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %,
40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, или 90 %, по сравнению с временем терапевтического проявления фулвестранта в безкомплексном виде, который вводят в том же самом количестве в качестве внутримышечной инъекции. В одном аспекте, комплекс включения фулвестранта вводят перорально или интраназально. В некоторых из этих вариантов осуществления, условия включают пероральное или интраназальное введение любого количества, составляющего приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 15 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 25 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 35 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, или приблизительно 50 мг/мл фулвестранта (в соответствующем комплексном или безкомплексном виде) при комнатной температуре в водном растворе (например, вода д/и). Способы уменьшения времени терапевтического
проявления фулвестранта в соответствии с описанными здесь, также обеспечивают.
[0092] В некоторых вариантах осуществления, комплекс включения, содержащий фулвестрант и циклодекстрин, представлен в основном в чистом виде. В одном варианте осуществления, обеспечивают препарат в основном чистого комплекса включения, где препарат содержит приблизительно или меньше чем приблизительно любое из 15 %, 12 %, 10 %, 8 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 % и 0,5 % примеси.
[0093] Комплексы включения, описанные здесь, их препаративные формы, а также способы включают всю виды солей и сольватов. Например, комплекс включения может содержать соединение формулы (I) и/или его соль. Комплекс включения также может содержать сольват соединения формулы (I) или его соль. Сольваты могут содержать либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество растворителя, и часто образуются во время процесса кристаллизации. В одном аспекте, растворитель представляет собой воду, и сольват представляет собой гидрат. В другом аспекте, растворитель представляет собой спирт, и сольват представляет собой алкоголят. В некоторых вариантах осуществления, комплексы включения, описанные здесь, могут существовать как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах. Комплексы включения также могут включать гидратные формы или солевые формы.
Способы изготовления
[0094] Также обеспечивают способы изготовления комплексов включения, описанных здесь. В некоторых случаях комплексы включения могут быть изготовлены на основе реакции между компонентами в жидком, твердом или полужидком состоянии. Это может быть достигнуто при помощи растворения циклодекстрина и фулвестранта в подходящем растворителе или в смеси растворителей. Если желательно, то комплекс включения, полученный таким образом, может быть затем выделен при помощи кристаллизации, выпаривания, сушки распылением или сушки при температуре ниже нуля градусов. В способе в твердом состоянии, два ингредиента могут быть отсортированы по однородному размеру частиц и тщательно перемешаны, где на данной стадии
они могут быть размолоты в высокоэнергетической мельнице с дополнительным нагреванием, сортированием и гомогенизацией. В полужидком состоянии указанные два ингредиента можно смешивать в присутствии небольшого количества подходящего растворителя, и образованный таким способом комплекс сушат в горячей сушке, сортируют и гомогенизируют. Как правило, реакция в жидком состоянии обеспечивает оптимальные условия для окончания реакции.
[0095] В одном аспекте, обеспечивают способ изготовления комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин, при помощи перемешивания фулвестранта с циклодекстрином. В некоторых вариантах осуществления, способ дополнительно содержит добавление к фулвестранту, циклодекстрину и/или их смеси растворителя, смешанного растворителя, или буферного раствора.
[0096] При изготовлении комплекса включения фулвестранта, непосредственно к твердой смеси фулвестранта и циклодекстрина может быть добавлено подходящее количество растворителя, смешанного растворителя или буферного раствора. В качестве альтернативы, растворитель, смешанный растворитель, или буферный раствор может быть добавлен либо к фулвестранту, либо к циклодекстрину, и затем добавлен к соответствующему фулвестранту или циклодекстрину. В некоторых вариантах осуществления, растворитель, смешанный растворитель, или буферный раствор может быть добавлен независимо к фулвестранту и циклодекстрину, а затем фулвестрант и циклодекстрин объединяют вместе.
[0097] В одном аспекте, способ изготовления комплекса включения фулвестранта и циклодекстрина включает стадии: (а) смешивания фулвестранта и циклодекстрина; и (Ь) добавления подходящего количества растворителя, смешанного растворителя или буферного раствора к смеси стадии (а) и их смешивания до образования суспензии или раствора.
[0098] В некоторых вариантах осуществления, применяют буферный раствор. Например, препаративная форма, содержащая комплекс включения фулвестранта для интраназального введения, в одном аспекте дополнительно включает буферный раствор, как подробно описано здесь. Подходящие
буферные растворы включают, не ограничиваются ими, фосфатный буферный раствор (например, фосфатно-цитратный), буферный раствор гидрофталата калия, а также ацетатный буферный раствор. В некоторых вариантах осуществления, буферный раствор представляет собой фосфатно-цитратный буферный раствор. В некоторых вариантах осуществления, добавленный буферный раствор и/или полученная суспензия или раствор имеют значение рН, находящееся в пределах между любым из, составляющим приблизительно 1.0, 2.0, и 3.0, а также приблизительно 8.0, 9.0 или 10.0; приблизительно 3.0 и приблизительно 8.0, приблизительно 4.0 и приблизительно 6.0, приблизительно 4.5 и приблизительно 5.5; или значение рН, составляющее больше чем, меньше чем, или приблизительно любое из 1.0, 2.0, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 7.0, 7.5, 8.0, 9.0, или 10.0. В одном аспекте, препаративная форма, содержащая комплекс включения фулвестранта для интраназального введения, содержит буферный раствор, и препаративная форма имеет значение рН, находящееся в пределах между приблизительно 5.0 и приблизительно 8.0. В некоторых вариантах осуществления применяют растворитель. В одном аспекте, растворитель представляет собой органический растворитель или воду. Подходящие органические растворители известны специалистам в данной области техники и включают, но не ограничиваются ими, низкоцепочечные спирты (например, метанол; этанол; i-пропанол) и ацетон. В некоторых вариантах осуществления, растворитель представляет собой полярный растворитель, такой как вода (например, оМНгО (дистиллированная деминерализированная вода)), метанол, этанол, а также i-пропанол. В некоторых вариантах осуществления применяют смешанный растворитель. Смешанный растворитель в одном аспекте включает органический растворитель или воду. В одном аспекте, смешанный растворитель представляет собой смесь воды и органического растворителя. Подходящие растворители, смешанные растворители, или буферные растворы включают 100 % оМНгО, или ddHaO или буферный раствор вместе с этанолом или метанолом (199 %). Различные комбинации растворителя, смешанного растворителя, или буферного раствора, для того чтобы оптимизировать продукт комплекса включения фулвестранта и циклодекстрина, могут быть определены специалистами в данной области техники, принимая во внимание способы, описанные здесь.
[0099] В способах изготовления комплекса включения фулвестранта и циклодекстрина, фулвестрант можно смешивать с циклодекстрином в молярном соотношении от приблизительно 0,2:1 до приблизительно 1:300. В некоторых вариантах осуществления, молярное соотношение составляет приблизительно 0,5:1 - приблизительно 1:150, или приблизительно 1:1 - приблизительно 1:75, или приблизительно 1:1 - приблизительно 1:50, или приблизительно 1:1 -приблизительно 1:25, или приблизительно 1:1 - приблизительно 1:10, или приблизительно 1:1 - приблизительно 1:5, или приблизительно 1:1 -приблизительно 1:3, или приблизительно 1:1 - приблизительно 1:2, или любое из, составляющих приблизительно 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, и 1:7.
[0100] В некоторых вариантах осуществления способов изготовления комплекса включения, растворитель, смешанный растворитель, или буферный раствор нагревают до температуры, составляющей меньше чем, больше чем, или приблизительно любое из 25 °С, 30 °С, 35 °С, 40 °С, 45 °С, 50 °С, 55 °С, 60 °С, 65 °С, 75 °С, или 80 °С (например, до, во время и/или после смешивания). Растворитель, смешанный растворитель, или буферный раствор могут быть нагревают до и/или после их добавления к фулвестранту и/или циклодекстрину. В некоторых вариантах осуществления, растворитель, смешанный растворитель, или буферный раствор нагревают до значения, большего чем предпочтительная температура, на протяжении меньше чем, больше чем, или приблизительно любого из составляющего 0,1 часа, 0,2 часа, 0,3 часа, 0,5 часа, 0,75 часа, 1 часа, 2 часов, 3 часов, 4 часов, 5 часов, 7 часов, 10 часов, 15 часов, 24 часов, 36 часов, или 48 часов.
[0101] Во время образования комплекса включения между фулвестрантом и циклодекстрином, может быть добавлен подходящий полимер, который может повышать растворимость и/или способность комплексообразования фулвестранта и комплекса включения циклодекстрина. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления способов изготовления комплекса включения, стадия смешивания фулвестранта и циклодекстрина дополнительно включает смешивание с подходящим полимером. Подходящие полимеры включают, например, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, а также повидон PLASDONE(r), а также их
производные. В некоторых вариантах осуществления подходящий полимер представляет собой растворимый в воде полимер.
[0102] В некоторых вариантах осуществления способов изготовления комплекса включения, смешивание продолжают на протяжении, по крайней мере, любого из, составляющего приблизительно 0,1 часа, 0,2 часа, 0,3 часа, 0,5 часа, 0,75 часа,
1 часа, 2 часов, 4 часов, 10 часов, 24 часов, 36 часов, или 48 часов после образования суспензии или раствора. Если к растворителю, смешанному растворителю, или буферному раствору во время способа изготовления комплекса включения применяют нагревание, то описанное смешивание ингредиентов может происходить до, одновременно с, и/или после проведения указанного нагревания.
[0103] В некоторых вариантах осуществления, способ изготовления комплекса включения дополнительно содержит стадию сушки продукта, полученного на стадиях а) смешивания фулвестранта и циклодекстрина и Ь) добавления подходящего количества растворителя, смешанного растворителя или буферного раствора к смеси. В некоторых вариантах осуществления, сушка включает выпаривание. В некоторых вариантах осуществления, выпаривание происходит на протяжении, составляющем больше чем, меньше чем, или приблизительно любое из 0,1 часа, 0,25 часа, 0,5 часа, 1 часа, 2 часов, 5 часов, 10 часов, 1 дня, или 5 дней. В некоторых вариантах осуществления, выпаривание проводят в вакууме (например, составляющем меньше чем любое из приблизительно 0,75 атм.,
0,5 атм., или 0,25 атм.). В некоторых вариантах осуществления, выпаривание проводят в атмосферном давлении. В некоторых вариантах осуществления, сушка включает сухое нагревание. В некоторых вариантах осуществления, сушка включает сушку распылением. В некоторых вариантах осуществления, сушка включает сушку при температуре ниже нуля градусов. В некоторых вариантах осуществления сушка включает гранулирование распылением.
[0104] В одном аспекте, обеспечивают способ изготовления комплекса включения между фулвестрантом и циклодекстрином, содержащий стадии: (а) смешивания соответствующего количества фулвестранта и циклодекстрина с или без подходящего полимера; (Ь) добавления подходящего количества
растворителя, смешанного растворителя и/или буферного раствора к смеси стадии (а) с интенсивным перемешиванием до тех пор, пока не будет получена тестообразная масса или суспензия; (с) продолжения смешивания с дополнительным добавлением растворителя (например, воды), смешанного растворителя, или буферного раствора, в случае необходимости, для того чтобы поддержать консистенцию в виде тестообразной массы или суспензии на протяжении подходящего периода времени, необходимого для образования комплекса включения; и (d) стадии сушки продукта (с). В некоторых вариантах осуществления стадии (Ь), буферный раствор представляет собой фосфатно-цитратный буферный раствор, и значение рН составляет приблизительно 5. В некоторых вариантах осуществления, нагревают растворитель, добавленный во время стадий (Ь) и (с). В некоторых вариантах осуществления, в случае если растворитель, смешанный растворитель, или буферный раствор представляет собой деионизированную воду и/или буферный раствор, то деионизированную воду и/или буферный раствор нагревают до приблизительно 60 °С. В некоторых вариантах осуществления, перемешивание предпочтительно продолжают на протяжении периода времени, составляющего больше чем 0,2 часа. В некоторых вариантах осуществления, интенсивное смешивание до образования тестообразной массы или суспензии, проводят при температуре приблизительно 60 °С.
[0105] В другом аспекте, обеспечивают способ изготовления комплекса включения между фулвестрантом и циклодекстрином, содержащий стадии: (а) смешивания подходящего количества фулвестранта и циклодекстрина с или без подходящего полимера; (Ь) добавления подходящего растворителя, смешанного растворителя и/или буферного раствора к смеси стадии (а) с перемешиванием до образования пастообразной массы, суспензии или раствора; и (с) обеспечения образования комплекса включения посредством выпаривания воды в течение периода времени. В некоторых вариантах осуществления стадии (Ь), буферный раствор представляет собой фосфатно-цитратный буферный раствор, и значение рН буферного раствора составляет приблизительно 5. В некоторых вариантах осуществления, нагревают растворитель, добавленный во время стадии (Ь). В некоторых вариантах осуществления, в случае если растворитель, смешанный растворитель, или буферный раствор представляет собой деионизированную
воду и/или буферный раствор, то деионизированную воду и/или буферный раствор нагревают до температуры приблизительно 60 °С. В некоторых вариантах осуществления стадии (с), применяют нагревание для того, чтобы повысить скорость выпаривания. В некоторых вариантах осуществления, выпаривание проводят при температуре 40 °С. В некоторых вариантах осуществления, выпаривание на стадии (с) происходит на протяжении времени, которое составляет больше чем приблизительно 1 час. В некоторых вариантах осуществления, выпаривание проводят в вакууме.
[0106] В другом аспекте, обеспечивают способ изготовления комплекса включения между фулвестрантом и циклодекстрином, содержащий стадии: (а) смешивания подходящего количества фулвестранта и циклодекстрина с или без подходящего полимера; (Ь) добавления подходящего растворителя, смешанного растворителя и/или буферного раствора к смеси стадии (а) с перемешиванием до образования пастообразной массы, суспензии или раствора; и (с) сушки распылением пастообразной массы, суспензии или раствора, для того чтобы получить твердый комплекс включения циклодекстрина и лекарственного препарата. В некоторых вариантах осуществления, буферный раствор представляет собой фосфатно-цитратный буферный раствор, и значение рН буферного раствора составляет приблизительно 5. В некоторых вариантах осуществления, подходящий растворитель, смешанный растворитель и/или буферный раствор, добавленный во время стадии (Ь), нагревают. В некоторых вариантах осуществления, в случае если растворитель, смешанный растворитель или буферный раствор представляет собой деионизированную воду и/или буферный раствор, то деионизированную воду и/или буферный раствор нагревают до температуры приблизительно 60 °С.
[0107] В другом аспекте, обеспечивают способ изготовления комплекса включения между фулвестрантом и циклодекстрином, содержащий стадии: (а) смешивания подходящего количества фулвестранта и циклодекстрина с или без подходящего полимера; (Ь) добавления подходящего растворителя, смешанного растворителя и/или буферного раствора к смеси стадии (а) с перемешиванием до тех пор, пока не будет образован раствор; и (с) сушки раствора при температуре ниже нуля градусов, для того чтобы получить твердый комплекс включения циклодекстрина с лекарственным препаратом. В некоторых вариантах
осуществления, буферный раствор представляет собой фосфатно-цитратный буферный раствор, и значение рН буферного раствора составляет приблизительно 5. В некоторых вариантах осуществления, растворитель, смешанный растворитель и/или буферный раствор, добавленный во время стадии (Ь), нагревают. В некоторых вариантах осуществления, в случае если растворитель, смешанный растворитель или буферный раствор представляет собой деионизированную воду и/или буферный раствор, то деионизированную воду и/или буферный раствор нагревают до температуры приблизительно 60 °С.
[0108] В другом аспекте, обеспечивают способ изготовления комплекса включения между фулвестрантом и циклодекстрином, содержащий стадии: (а) смешивания подходящего количества фулвестранта и циклодекстрина с или без подходящего полимера; (Ь) добавления подходящего растворителя, смешанного растворителя и/или буферного раствора к смеси стадии (а) с перемешиванием до образования пастообразной массы, суспензии или раствора; (с) добавления инертных фармацевтических вспомогательных веществ к пастообразной массе, суспензии или раствору, с длительным перемешиванием, и (d) гранулирования распылением пастообразной массы, суспензии или раствора, для того чтобы получить твердые частицы, подходящие для того, чтобы составить пероральную препаративную форму, содержащую твердый комплекс включения циклодекстрина и лекарственного препарата. В некоторых вариантах осуществления, буферный раствор представляет собой фосфатно-цитратный буферный раствор, и значение рН буферного раствора составляет приблизительно 5. В некоторых вариантах осуществления, могут быть нагреты растворитель, смешанный растворитель или буферный раствор, добавленный во время стадии (Ь). В некоторых вариантах осуществления, в случае если растворитель, смешанный растворитель или буферный раствор представляет собой деионизированную воду и/или буферный раствор, то деионизированную воду и/или буферный раствор нагревают до приблизительно 60 °С. Инертные фармацевтические вспомогательные вещества, включенные для составления пероральной препаративной формы в соответствии со стадией (с), могут включать традиционно применяемые фармацевтические вспомогательные вещества, которые традиционно применяют в уровне техники, и/или описанные здесь.
[0109] В другом аспекте, обеспечивают способ изготовления комплекса включения между фулвестрантом и циклодекстрином, содержащий стадии: (а) смешивания подходящего количества фулвестранта и циклодекстрина с или без подходящего полимера; (Ь) добавления подходящего растворителя, смешанного 5 растворителя и/или буферного раствора к смеси стадии (а) с перемешиванием до тех пор, пока не будет образован раствор; (с) изготовления жидкой пероральной или интраназальной препаративной формы. Инертные фармацевтические вспомогательные вещества могут быть добавлены к раствору, содержащему жидкий комплекс включения циклодекстрина с лекарственным препаратом. В
10 некоторых вариантах осуществления, буферный раствор представляет собой фосфатно-цитратный буферный раствор, и значение рН буферного раствора составляет приблизительно 5. В некоторых вариантах осуществления, растворитель, смешанный растворителе и/или буферный раствор, добавленный во время стадии (d) нагревают ,. В некоторых вариантах осуществления, в случае
15 если растворитель, смешанный растворитель или буферный раствор
представляет собой деионизированную воду и/или буферный раствор, то деионизированную воду и/или буферный раствор нагревают до температуры приблизительно 60 °С. Инертные фармацевтические вспомогательные вещества, включенные для того, чтобы составить жидкую пероральную или 20 интраназальную препаративную форму в соответствии со стадией (с), могут включать традиционно применяемые фармацевтические вспомогательные вещества, которые традиционно применяемые в уровне техники, и/или описанные здесь.
[ОНО] В некоторых вариантах осуществления способов составления комплекса 25 включения между фулвестрантом и циклодекстрином, описанных выше, больше чем приблизительно 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, или 99 % фулвестранта находится в виде включенного в комплекс.
[0111] Продукт, полученный любым из предыдущих способов, также обеспечен 30 здесь.
Препаративные формы
[0112] Комплексы включения, описанные здесь (например, комплекс включения фулвестранта с циклодекстрином), могут применяться в изготовлении композиции или препаративной формы, такой как фармацевтическая композиция или препаративная форма, посредством комбинирования описанного комплекса включения с, по крайней мере, одним или любой комбинацией больше чем одного из фармацевтически приемлемого наполнителя, вспомогательного вещества, стабилизирующего вещества и/или другого вещества, которые известны в уровне техники, для применения в способах лечения, способах введения, а также схемах приема, описанных здесь. Фармацевтически приемлемый наполнитель может включать, например, растворители, смешанные растворители, комплексообразующие вещества, наполнители, стабилизаторы, разбавители, гранулирующие вещества, разрыхлители, скользящие вещества, регуляторы сыпучести, регуляторы значения рН, регуляторы тоничности, вспомогательные вещества, связывающие вещества, а также подобные вещества, известные специалисту в данной области, которые являются подходящими для введения субъект (например, человеку). Комбинации двух или более наполнителей также предусмотрены.
[0113] Фармацевтически приемлемый наполнитель(и) и любые дополнительные ингредиенты, как описано здесь, должны быть совместимыми для применения в планируемом способе введения (например, пероральном, парентеральном, интраназальном, или сублингвальном) в случае конкретной лекарственной формы. Такая пригодность должна быть известна специалисту в данной области, особенно ввиду предоставленной здесь идеи. Препаративные формы могут иметь варианты или быть приспособлены в соответствии с условием применения, количеством соединения, которое будет вводиться, состоянием субъекта, а также другими переменными условиями, которые будут очевидными среднему специалисту в данной области техники, ввиду идеи, предоставленной здесь. Комплексы включения могут быть составлены, например, в качестве твердых, полужидких, а также жидких лекарственных форм, таких как таблетки, драже, порошки, жидкие растворы или суспензии, суппозитории, инъекционные и инфузионные растворы, а также спреи. Предпочтительная форма зависит от планируемого способа введения и терапевтического применения. Приведенные
далее препаративные формы, добавки, а также способы являются просто примерными и никоим образом не являются ограничивающими.
[0114] Фулвестрант, описанный здесь, может быть составлен с циклодекстрином и может содержать одно или более полезных свойств, описанных здесь для 5 комплексов включения (например, повышенная растворимость). В некоторых вариантах осуществления, фулвестрант находится в безкомплексном виде в присутствии циклодекстрина. В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают смесь фулвестранта как в комплексном, так и в безкомплексном виде с циклодекстрином (например, смесь, где молярное соотношение 10 включенного в комплекс фулвестранта к фулвестранту в безкомплексном виде составляет больше чем, меньше чем, или любое из составляющих приблизительно 1:300, 1:150, 1:75, 1:50, 1:25, 1:20, 1:15 1:10, 1:7.5, 1:5, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 7.5:1, 10:1, 15:1, 25:1, 50:1, 100:1, 150:1 или 300:1, соответственно). Соответственно, в одном аспекте, обеспечивают 15 препаративную форму, содержащую фулвестрант, циклодекстрин, а также наполнитель. В некоторых вариантах осуществления, препаративная форма содержит эффективное количество фулвестранта, циклодекстрина, а также наполнителя. Препаративная форма может содержать циклодекстрин и фулвестрант, где молярное соотношение циклодекстрина к фулвестранту 20 составляет больше чем, меньше чем, или любое из, составляющих
приблизительно 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 7.5:1, 10:1, 15:1, 25:1, 50:1, 75:1, 100:1, 150:1 или 300:1. Кроме того, препаративная форма, содержащая фулвестрант, циклодекстрин, а также наполнитель, может быть дополнительно составлена любым способом, описанным здесь для препаративных форм комплекса 25 включения, а также может применяться в любом из способов, описанных здесь, так же как и в любой дозировке, описанной здесь, в комплексах включения и/или в препаративных формах комплекса включения (например, для лечения патологического состояния, такого как злокачественное новообразование или системная эритематозная волчанка). Указанные препаративные формы также 30 могут обеспечивать улучшенные фармакокинетические свойства, как описано здесь (например, биодоступность, Смакс5 Тмакс, а также время терапевтического проявления), если их сравнивать с фулвестрантом в безкомплексном виде, который вводят при тех же самых условиях.
...,.." -,.. .......
[0115] В некоторых вариантах осуществления, препаративная форма, содержащая фулвестрант и циклодекстрин, комплекс фулвестранта с циклодекстрином, или их смесь, представляет собой стерильную препаративную форму.
[0116] Добавки, применяемые с комплексами включения, описанными здесь (например, комплексом включения фулвестранта с циклодекстрином), включают, например, одно или более вспомогательных веществ (например, одно или более вспомогательных веществ), антиоксиданты (например, один или более антиоксидантов), стабилизаторы (например, один или более стабилизаторов), консерванты (например, один или более консервантов, включая антибактериальные консерванты), вещества, регулирующие значение рН, и буферные вещества (например, одно или более веществ, регулирующих значение рН, и/или буферных веществ), регулирующие тоничность вещества (например, одно или более веществ, регулирующих тоничность), загустители (например, один или более загустителей), суспендирующих веществ (например, один или более суспендирующих веществ), связывающие вещества (например, одно или более связывающих веществ), вещества, повышающие вязкость (например, одно или более веществ, повышающих вязкость), подслащивающие вещества (например, одно или более подслащивающих веществ) и подобные, или одни или вместе с одним или более дополнительными фармацевтическими средствами, при условии, что дополнительные ингредиенты являются фармацевтически приемлемыми. В некоторых вариантах осуществления, препаративная форма может включать комбинации двух или более дополнительных ингредиентов, как описано здесь (например, любое из 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, или большего количества дополнительных ингредиентов).
[0117] В некоторых вариантах осуществления, антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими, аскорбилпалмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, яблочную кислоту, пропилгаллат, бисульфат натрия, сульфит натрия, метабисульфат натрия, метабисульфат калия, бисульфат калия, тиосульфат натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, L-аскорбиновую кислоту, D-аскорбиновую кислоту, ацетилцистеин, цистеин, тиоглицерин, тиогликолевую кислоту, тиомолочную кислоту, тиомочевину, дитиотреитол, дитиоэритреитол, глутатион, нордигидрогваяретовую кислоту, токоферол,
аскорбат натрия, фосфорноватистую кислоту, а также фумаровую кислоту. В некоторых вариантах осуществления, антиоксидант выбирают из группы, состоящей из бисульфата натрия, сульфита натрия, метабисульфата натрия, метабисульфата калия, бисульфата калия, тиосульфата натрия, формальдегидсульфоксилата натрия, L-аскорбиновой кислоты, D-аскорбиновой кислоты, ацетилцистеина, тиоглицерина, тиогликолевой кислоты, тиомолочной кислоты, тиомочевины, дитиотреитола, дитиоэритреитола, глутатиона, нордигидрогваяретовой кислоты, аскорбата натрия и фосфорноватистой кислоты.
[0118] В некоторых вариантах осуществления, антиоксидант представляет собой пищевой антиоксидант, включая, но не ограничиваясь ими, витамин Е, витамин С, бета-каротин, а также селен.
[0119] В некоторых вариантах осуществления, добавки включают облегчающие обработку вещества и модификаторы доставки лекарственного вещества и усиливающие вещества, такие как, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, моноза, дисахариды, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, декстроза, поливинилпирролидинон, воски с низкой температурой плавления, ионнообменные смолы, и подобные, так же как комбинации любых двух или более из указанного. Другие подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества описаны в REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Mack Pub. Co., Нью-Джерси 18-e издание (1996 HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 5 издание (2006), а также REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, Lippincott Williams & Wilkins, Филадельфия, 20-е издание (2003) и 21-е издание (2005).
[0120] Препаративные формы, подходящие для перорального введения, могут содержать, например, (а) жидкие растворы, такие как эффективное количество фулвестранта или комплекса включения циклодекстрина с фулвестрантом, растворенного в разбавителях, таких как вода, солевой раствор, или другие подходящие для принятия внутрь жидкости, такие как апельсиновый сок, (Ь) капсулы, саше или таблетки, где каждый содержит определенное количество фулвестранта или ею комплекса включения, в качестве твердых частиц или гранул, (с) суспензии в соответствующей жидкости, (d) подходящие эмульсии, а
также (е) порошки. Таблетированные формы могут включать один или более из лактозы, маннита, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, камеди, желатины, коллоидного диоксида кремния, кроскармеллозы натрия, талька, стеарата магния, стеариновой кислоты, а также других вспомогательных веществ, красящих веществ, разбавителей, буферных веществ, увлажняющих веществ, консервантов, вкусовых веществ, а также фармакологически совместимых вспомогательных веществ. Пастилкти для рассасывания могут содержать фулвестрант или его комплекс включения с корригентами, обычно сахарозой и камедью или транакантом, так же как пастилки, содержащие фулвестрант или его комплекс включения на инертной основе, также могут включать желатин и глицерин, или сахарозу и камедь, эмульсии, гели, и подобное, где в дополнение к активному ингредиенту, включают вспомогательные вещества, известные в уровне техники. Пероральные препаративные формы могут включать любую подходящую дозировку, включая описанную здесь, такую как любое из, содержащее приблизительно 0,1 мг, 1 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 275 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг или 500 мг фулвестранта на единичную дозу. Как описано ниже, препаративные формы могут применяться для лечения патологического состояния (например, злокачественного новообразования или системной эритематозной волчанки). Твердые лекарственной формы для перорального введения могут быть особенно полезными для лечения злокачественного новообразования.
[0121] Комплексы включения могут быть помещены в твердую или мягкую капсулу, могут быть спрессованы в таблетки, или могут быть введены в напитки или пищевые продукты, или иным образом введены в пищу. Капсулы могут быть составлены посредством смешивания комплекса включения с инертным фармацевтическим разбавителем и заключения смеси в твердую желатиновую капсулу соответствующего размера. Если желательны мягкие капсулы, то пастообразная масса, суспензия или раствор комплекса включения могут быть заключены в желатиновую капсулу при помощи машины.
[0122] Жидкие лекарственной формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, сиропы, а также
эликсиры, содержащие инертные разбавители, традиционно применяемые в уровне техники, такие как вода или буферный раствор. Такие препаративные формы также могут содержать вспомогательные вещества, таких как смачивающие, эмульгирующие, суспендирующие вещества, антиоксиданты, 5 консерванты (например, антибактериальный консервант), усилители (например, усилитель вязкости), подслащивающие вещества, вкусовые добавки, а также вещества для создания приятного запаха. Жидкие лекарственной формы комплексов включения для перорального введения могут быть особенно полезными для лечения злокачественного новообразования.
10 [0123] Понятно, что, когда применяют препаративную форму, содержащую
комплекс включения фулвестранта и циклодекстрина, то препаративная форма еще включает и дополнительное вещество, которое может представлять собой дополнительное фармацевтическое или другое вещество, при этом дополнительное вещество может применяться таким образом, чтобы уменьшить
15 количество или степень тяжести неблагоприятного воздействия, которое
дополнительное вещество может оказать на комплекс включения фулвестранта и циклодекстрина. Например, хотя дополнительное вещество может придать полезные свойства препаративной форме, содержащей комплекс включения фулвестранта и циклодекстрина, такое вещество также может иметь потенциал
20 замещения фулвестранта в комплексе включения, или иным образом отменить или уменьшить качество фулвестранта во включении. Если такие вещества применять в пониженном количестве, то они все еще могут придавать полезные свойства, но их неблагоприятные последствия могут быть уменьшены или их можно избежать. В качестве альтернативы, дополнительные вещества могут
25 быть выбраны таким образом, что дополнительное вещество или комбинация дополнительных веществ менее вероятно неблагоприятно воздействовала на комплекс включения.
[0124] Препаративные формы, подходящие для парентерального введения, включают водные и безводные, изотонические стерильные растворы для 30 инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферные растворы,
бактериостатические агенты, а также растворы, которые придают препаративной форме совместимость с кровью предполагаемого реципиента, а также водные и безводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие
вещества, солюбилизаторы, загустители, стабилизирующие веществ, а также консерванты. Препаративные формы могут быть представлены в запечатанных контейнерах на однократную дозу или на многократную дозу, таких как ампулы и пузырьки, и могут храниться в сухом состоянии при температуре ниже нуля градусов (лиофилизированном состоянии), при котором требуется только добавление стерильной жидкости (например, воды для инъекции) для их восстановления непосредственно перед применением. Приготовленные перед приемом растворы для инъекции и суспензии могут быть изготовлены из стерильных порошков, гранул, а также таблеток ранее описанного вида.
[0125] Препараты, вводимые посредством инъекции (например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии) могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники с применением подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильные инъекционные препараты также могут представлять собой инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в качестве раствора в пропиленгликоле. Стерильные инъекционные препараты также могут представлять собой стерильный порошок, который может быть разбавлен при помощи применения приемлемых сред перед введением. Среди приемлемых сред и растворителей, которые могут применяться, можно указать воду, раствор Рингера, а также изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла могут применяться в качестве растворителя или среды для суспензии. С этой целью любое легкое нелетучее масло может применяться, включая синтетические моно- или диглиццериды. Кроме того, в изготовлении инъекционных препаратов могут применяться жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
[0126] Препаративные формы комплекса включения в жидком виде (для перорального введения, парентерального введения, интраназального введения, или иного введения) могут иметь значение рН, находящееся в диапазоне приблизительно 1.0 - приблизительно 10.0, включая, например, диапазоны любого из значений рН, составляющих приблизительно 5.0 - приблизительно 8.0, приблизительно 5.0 - приблизительно 7.0, приблизительно 5.0 -приблизительно 6.0, приблизительно 6.5 - приблизительно 7.5, а также
приблизительно 6.5 - приблизительно 7.0. В некоторых вариантах осуществления, значение рН составленной композиции составляет не меньше чем приблизительно 6, 5, или 4, включая, например, любое из значений рН, составляющих приблизительно 8, 7.5, 7, 6.5, 6, 5.5, 5, 4.5, или 4. Препаративная форма также может быть изготовлена таким образом, чтобы быть изотоничной с кровью, добавляя подходящий регулятор тоничности, такой как глицерин.
[0127] Комплексы включения также могут быть составлены для применения в виде ингаляции. Препаративные формы, подходящие для аэрозольного введения, которые содержат комплекс включения, могут включать, например, водные и безводные, изотонические стерильные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферные растворы, бактериостатические агенты, а также растворенные компоненты, так же как водные и безводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества, солюбилизаторы, загустители, стабилизирующие вещества, а также консерванты, одни или вместе с другими подходящими ингредиентами, которые могут быть превращены в аэрозольные препаративные формы, которые будут вводиться посредством ингаляции. Указанные аэрозольные препаративные формы могут быть помещены в находящиеся под давлением приемлемые пропелленты, такие как дихлордифторметан, пропан, азот, и подобные. Они также могут быть составлены как фармацевтические препаративные формы, не находящиеся под давлением, например, которые помещены в ингалятор или пульверизатор.
[0128] Комплексы включения также могут быть составлены в виде суппозиториев для ректального введения. Они могут быть изготовлены посредством смешивания активного вещества с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре и жидким при ректальной температуре и, по этой причине, растает в прямой кишке, с тем, чтобы высвободить лекарственное средство. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
[0129] Комплексы включения также могут быть составлены для наружного применения, особенно когда объект лечения включает области или органы, которые легко доступны с помощью наружного применения, включая болезни глаз, кожи, или нижнего отдела кишечника. Подходящие для наружного
й. ... -",S .W^VA-Wj^^^^^i^^^
применения препаративные формы без труда могут быть изготовлены для каждой из этих областей или органов.
[0130] Наружное применение для нижнего отдела кишечника может быть выполнено посредством ректальной препаративной формы в виде суппозитория (см. выше), или посредством подходящей препаративной формы для клизмы. Наружно применяемые трансдермальные пластыре также могут применяться.
[0131] Также обеспечивают единичные лекарственные формы, содержащие комплексы включения и препаративные формы, описанные здесь. Указанные единичные лекарственные формы могут храниться в подходящей упаковке в виде однократых или многократных единичных доз, и также дополнительно могут быть стерилизованы и запечатаны. Например, фармацевтическая препаративная форма (например, доза или единичная лекарственная форма фармацевтической препаративной формы) может включать (i) смесь фулвестранта с циклодекстрином, и/или его комплекс включения, а также (ii) фармацевтически приемлемый наполнитель. В некоторых вариантах осуществления, количество фулвестранта в препаративной форме находится в любом из следующих диапазонов: приблизительно 0,1 - приблизительно 50 мг, приблизительно 1 - приблизительно 50 мг, приблизительно 5 - приблизительно 50 мг, приблизительно 20 - приблизительно 50 мг, приблизительно 50 -приблизительно 100 мг, приблизительно 100 - приблизительно 125 мг, приблизительно 125 - приблизительно 150 мг, приблизительно 150 -приблизительно 175 мг, приблизительно 175 - приблизительно 200 мг, приблизительно 200 - приблизительно 225 мг, приблизительно 225 -приблизительно 250 мг, приблизительно 250 - приблизительно 300 мг, приблизительно 300 - приблизительно 350 мг, приблизительно 350 -приблизительно 400 мг, приблизительно 400 - приблизительно 450 мг, приблизительно 450 - приблизительно 500 мг, приблизительно 500 мг -приблизительно 550 мг, приблизительно 550 мг - приблизительно 600 мг, приблизительно 600 мг - приблизительно 650 мг, приблизительно 650 мг -приблизительно 700 мг, приблизительно 700 мг - приблизительно 750 мг, приблизительно 750 мг - приблизительно 800 мг. В некоторых вариантах осуществления, количество фулвестранта в препаративной форме (например, доза или единичная лекарственная форма) находится в диапазоне, составляющем
приблизительно 1 мг - приблизительно 500 мг, таком как любое из, содержащее приблизительно 5 мг - приблизительно 250 мг, приблизительно 20 мг -приблизительно 400 мг, или приблизительно 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 5 или 800 мг. В некоторых из этих вариантов осуществления, препаративная форма может содержать циклодекстрин и фулвестрант, где молярное соотношение циклодекстрина к фулвестранту составляет больше чем, меньше чем, или любое из, составляющих приблизительно 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 7.5:1, 10:1, 15:1, 25:1, 50:1, 75:1, 100:1, 150:1 или 300:1. Например, в некоторых 10 вариантах осуществления, если количество фулвестранта в препаративной форме находится в диапазоне, составляющем приблизительно 1мг-приблизительно 800 мг, таком как любое из, составляющего приблизительно 5 мг - приблизительно 700 мг, 20 мг - приблизительно 500 мг, или приблизительно 20 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 15 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, или 800 мг, то количество циклодекстрина в препаративной форме может составлять любое из диапазона, составляющего приблизительно 5 мг - приблизительно 2500 мг, такое как любое из, содержащее приблизительно 15 мг - приблизительно 1500 мг, приблизительно 30 мг - приблизительно 750 мг, 20 приблизительно 60 мг - приблизительно 300 мг, приблизительно 100 мг -
приблизительно 200 мг, или приблизительно 60 мг, 75 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 200 мг, 225 мг, 250 мг, 275 мг или 300 мг. В некоторых вариантах осуществления, наполнитель является подходящим для парентерального введения (например, внутривенного введения). В некоторых вариантах 25 осуществления, наполнитель является подходящим для внутремышечного введения. В некоторых вариантах осуществления, наполнитель является подходящим для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления, наполнитель является подходящим для интраназального введения. В некоторых вариантах осуществления, наполнитель является подходящим для 30 сублингвального, ректального или влагалищного введения. В некоторых
вариантах осуществления, комплекса включения фулвестранта представляет собой только фармацевтически активное вещество для лечения патологического
состояния (например, злокачественного новообразования или системной эритематозной волчанки), которое содержится в препаративной форме.
[0132] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают лекарственные формы (например, единичную лекарственную форму) для лечения злокачественного новообразования или системной эритематозной волчанки, содержащие (i) смесь фулвестранта с циклодекстрином, и/или их комплекс включения, где количество фулвестранта находится в диапазоне, составляющем приблизительно 0,1 мг - приблизительно 500 мг на единичную дозу, а также (ii) фармацевтически приемлемый наполнитель. В некоторых вариантах осуществления, количество фулвестранта в единичной лекарственной форме включает любое из, содержащее приблизительно 0,1 мг, 1 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг,
275 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, или 800 мг фулвестранта.
[0133] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают препаративные формы комплексов включения, описанных здесь, содержащие один или более из такого перечня как комплексообразующее вещество, заполнитель, разбавитель, гранулирующее вещество, разрыхлитель, скользящее вещество, или регулятор сыпучести. Комплексообразующее вещество, заполнитель, разбавитель, гранулирующее вещество, разрыхлитель, скользящее вещество, или регулятор сыпучести, могут быть выбраны из числа ингредиентов, перечисленных в Таблице 1. В некоторых вариантах осуществления, препаративные формы могут содержать ноль, один, или более чем один ингредиент из каждой категории, использованной в Таблице 1. Кроме того, препаративные формы могут содержать другие комплексообразующие вещества, заполнители, разбавители, гранулирующие вещества, разрыхлители, скользящие вещества, или регулятора сыпучести, которые не перечислены в Таблице 1. Препаративные формы также могут содержать дополнительные ингредиенты, которые не являются комплексообразующими веществами, заполнителями, разбавителями, гранулирующими веществами, разрыхлителями, скользящими веществами, или регуляторами сыпучести.
[0134] Примерные препаративные формы показаны в Таблице 2. Таблица 2
Препаративна я форма 1
Препаративна я форма 2
Препаративна я форма 3
Препаративна я форма 4
Препаративна я форма 5
Комплексо-образующе е вещество
Гидрокарбонат натрия
Этанол
Отсутствует
Метанол
Отсутствует
Заполнитель/ разбавитель
Глюкоза
Маннитол; модифицированный крахмал
Микрокристалл -лическая целлюлоза; лактоза
Хлорид натрия; декстран
Глюкоза; сахароза
Гранулирующее вещество
Отсутствует
Смесь
растворов
камедей
Отсутствует
Коллоидный
раствор
крахмала
Раствор
транакант
о-вой
Разрыхлитель
Альгиновая кислота; диоксид углерода
Алюминия-магния силикат
Кроскармеллоз а
натрия
Микрокристал
л-лическая
целлюлоза
Лаурилсульфат натрия
Скользящее вещество
Стеарат кальция
Фумаровая кислота
Стеарат магния
Жидкий парафин
Бензоат натрия
Регулятор сыпучести
Коллоидный диоксид
Тальк
Коллоидный диоксид
Тальк
Тальк
Другие
Краситель
Краситель
Краситель;
Пленочное
Отсутствует
ингреди-
пленочное
покрытие на
енты
покрытие на основе ПВА
основе ПВА
[0135] В некоторых вариантах осуществления, комплексообразующее вещество, заполнитель, разбавитель, гранулирующее вещество, разрыхлитель, скользящее вещество, или регулятор сыпучести, присутствует в количестве на таблетку, указанном в Таблице 3. Таблица 3
Ингредиент
Количество на таблетку
Комплексообразующее вещество
1 - 200 мг
Заполнитель/разбавитель
100 - 200 мг
Гранулирующее вещество
1 - 50 мг
Разрыхлитель
1 - 50 мг
Скользящее вещество
1 - 10 мг
Регулятор сыпучести
5 - 30 мг
[0136] В некоторых вариантах осуществления, комплекс включения составлен в качестве таблетки, содержащей фулвестрант и циклодекстрин в количестве на таблетку, как указано в Таблице 4, а также один или более дополнительных ингредиентов, перечисленных в Таблице 4 в количестве на таблетку, как указано в Таблице 4.
Алюминия-магния силикат, кармеллоза натрия, кроскармеллоза, или модифицированный крахмал
5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55,
или
60 мг
Коллоидный диоксид кремния или тальк
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, или 20 мг
Декстран, лактоза, или хлорид натрия
0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, или
Краситель
0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, или
Пленочное покрытие на полимерной основе
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, или 20 мг
[0137] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают препаративные формы комплексов включения, описанных здесь, содержащие одну или более сред, суспендирующих веществ, антибактериальных консервантов, антиоксидантов, увеличивающих вязкость веществ, подслащивающих веществ, вкусовых веществ или красящих веществ. Среда, суспендирующее вещество, антибактериальные консерванты, антиоксиданты, увеличивающие вязкость вещества, подслащивающие вещества, вкусовые вещества или красящие вещества могут быть выбраны из ингредиентов, перечисленных в Таблице 5. В некоторых вариантах осуществления, препаративные формы могут содержать ноль, один, или более чем один ингредиент из каждой категории веществ, использованных в Таблице 5. Кроме того, препаративные формы могут содержать другую среду, суспендирующее вещество, антибактериальные консерванты, антиоксиданты, увеличивающие вязкость вещества, подслащивающие вещества, вкусовые вещества или красящие вещества, которые не перечислены в Таблице 5. Препаративные формы также могут содержать дополнительные ингредиенты, которые не являются средами, суспендирующими веществами, антибактериальными консервантами, антиоксидантами, увеличивающими вязкость веществами, подслащивающими веществами, вкусовыми веществами, или красящими веществами. В некоторых вариантах осуществления, препаративные формы, описанные здесь, являются пероральными препаративными формами.
Таблица 5
Применение
Ингредиенты
Применение
Ингредиенты
Среда
Вода, дистиллированная вода, очищенная вода, вода для инъекции, ароматная вода, соки, сиропы, спиртовые растворы
Суспендирующее вещество
Агар, альгиновая кислота, бентонит, стеарат кальция, карбомеры, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, каррагинан, целлюлоза, рожковое дерево, коллоидный диоксид кремния, декстрин, желатина, гуаровая камедь, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметил целлюлозы, гидроксипропил целлюлозы, гипромеллоза, каолин, алюминия-магния силикат, мальтитол, среднецепочечные триглиццериды, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, поликарбофил, полиэтиленгликоль, альгинат калия, повидон, альгинат пропиленгликоля, кунжутное масло, альгинат натрия, крахмалгликолят натрия, сложные эфиры сорбита, сахароза,
Антибактериальный консервант
Спирты, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензойная кислота, бензиловые спирты, борная кислота, бронопол, бутилированный гидроксианизол, бутилпарабен, цетримид, хлорид цетилпиридиния, хлорбутанол, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, хлороформ, хлорксиленол, крезол, диметиловый эфир, этилпарабен, глицерин, гексетидин, имидмочевина, изопропиловые спирты, молочная кислота, метилпарабен, монотиоглицерин, парабены, длинноцепочечный алкил, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловые спирты, фенилртутьацетат, фенилртутьборат, фенилртутьнитрат, бензоат калия, метабисульфат калия, сорбат калия, пропионовая кислота, пропилгаллат, пропиленгликоль, пропилпарабен, ацетат натрия, бензоат натрия, борат натрия, лактат натрия, метабисульфат натрия, пропионат натрия, сульфит натрия,
Антиоксидант
Аскорбилпалмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, яблочная кислота, пропилгаллат, бисульфат натрия, сульфит натрия, метабисульфат натрия, метабисульфат калия, бисульфат калия, тиосульфат натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, L-аскорбиновая кислота, D-аскорбиновая кислота, ацетилцистеин, цистеин, тиоглицерин, тиогликолевая кислота, тиомолочная кислота, тиомочевина, дитиотреитол, дитиоэритреитол, глютатион, нордигидрогваяретовая
1 f 11
Увеличивающее
вязкость
вещество
Самедь, агар, альгиновая кислота, бентонит, карбомеры, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, каррагинан, рожковое дерево, цетостеариловые спирты, хитозан, коллоидный диоксид кремния, циклометикон, этилцеллюлоза, желатина, глицерин, глицерилбегенат, гуаровая камедь, гекторит, гидрогенизированное растительное масло типа I, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилкрахмал, гипромеллоза, алюминия-магния силикат, мальтодекстрин, метилцеллюлоза, полидекстроза, полиэтиленгликоль, поли(метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид), поливинилацетат фталат, поливиниловые спирты, хлорид калия, повидон, пропиленгликоль альгинат, сапонит, альгинат натрия, хлорид натрия, стеариловые
Применение
Ингредиенты
Подслащивающее вещество
Ацесульфам калия, алитам, аспартам, декстроза, эритритол, фруктоза, глицерин, инулин, изомальт, лактитол, глюкоза, мальтитол, мальтитол, мальтоза, маннитол, неогесперидин дигидрохалькон, полидекстроза, сахарин, сахарин натрия, цикламат натрия, сорбитол, сукралоза, сахароза, сиропы, мед, тауматин,
тмого гтлоо ж/т* tж п"тл гт
[0138] Примерные препаративные формы (например, пероральная препаративная форма) показаны в Таблице 6.
[0139] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают препаративные формы комплексов включения, описанных здесь, содержащие один или более сред, суспендирующих веществ, антибактериальных консервантов, антиоксидантов, увеличивающих вязкость веществ. Среда, суспендирующие вещества, антибактериальные консерванты, антиоксиданты, увеличивающие вязкость вещества, могут быть выбраны из числа ингредиентов, перечисленных в Таблице 7. В некоторых вариантах осуществления, препаративные формы могут содержать ноль, один, или более чем один ингредиент из каждой категории, использованной в Таблице 7. Кроме того, препаративные формы
могут содержать другие среды, суспендирующие вещества, антибактериальные консерванты, антиоксиданты и увеличивающие вязкость вещества, которые не перечисленных в Таблице 7. Препаративные формы также могут содержать дополнительные ингредиенты, которые не являются средами, суспендирующими веществами, антибактериальными консервантами, антиоксидантами или увеличивающими вязкость веществами. В некоторых вариантах осуществления, препаративные формы, описанные здесь, представляют собой интраназальные препаративные формы.
Антиоксидант
Аскорбилпалмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, яблочная кислота, пропилгаллат, бисульфат натрия, сульфит натрия, метабисульфат натрия, метабисульфат калия, бисульфат калия, тиосульфат натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, L-аскорбиновая кислота, D-аскорбиновая кислота, ацетилцистеин, цистеин, тиоглицерин, тиогликолевая кислота, тиомолочная кислота, тиомочевина, дитиотреитол, дитиоэритреитол, глютатион, нордигидрогваяретовая
Увеличивающее
вязкость
вещество
Камедь, агар, альгиновая кислота, бентонит, карбомеры, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, каррагинан, рожковое дерево, цетостеариловые спирты, хитозан, коллоидный диоксид кремния, циклометикон, этилцеллюлоза, желатина, глицерин, глицерил бегенат, гуаровая камедь, гекторит, гидрогенизированное растительное масло типа I, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилкрахмал, гипромеллоза, алюминия-магния силикат, мальтодекстрин, метилцеллюлоза, полидекстроз, полиэтиленгликоль, поли(метилвинил эфир/малеиновый ангидрид), поливинилацетат фталат, поливиниловые спирты, хлорид калия, повидон, пропиленгликоль альгинат, сапонит, альгинат натрия, хлорид натрия, стеариловые спирты, сахароза, транакант, ксантановая камедь
[0140] Примерные препаративные формы (например, интраназальная препаративная форма) показаны в Таблице 8.
5 Таблица 8
Препаративна я форма 1
Препаративна я форма 2
Препаративна я форма 3
Препаративна я форма 4
Препаративна я форма 5
Среда
Вода для инъекции
Вода для инъекции
Вода для инъекции
рН 6
Забуференна я вода для инъекции
Вода для инъекции
Суспендирующее вещество
Отсутствует
Отсутствует
Отсутствует
Отсутствует
микрокристалл
-лическая
целлюлоза
Антибактериальный консервант
Отсутствует
Бензойная кислота
Хлорид бензалкония
Бензойная кислота
Бензойная кислота
Антиокислитель
Отсутствует
Тиоглицерин
Ацетилцистеин
Тиоглицерин
Аскорбиновая кислота
Увеличивающее вязкость вещество
Отсутствует
Отсутствует
Отсутствует
Отсутствует
Карбоксимети л-целлюлоза
Другие ингредиенты J
Регулирующие рН вещества
Регулирующие рН вещества
Отсутствует
Регулирующие рН вещества
Регулирующие рН вещества
Наборы
[0141] Также обеспечивают наборы, содержащие материалы, полезные для лечения патологического состояния, которое является восприимчивым к фулвестранту (например, злокачественного новообразования или системной эритематозной волчанки). Наборы могут содержать комплекс включения фулвестранта и циклодекстрина, а также необязательно они могут содержать инструкции по применению (например, инструкции по изготовлению и/или введению препаративной формы, содержащей комплекс). Информация, подробно описывающая возможные побочные эффекты препаративной формы, а также любую другую соответствующую информацию, также может быть приложена. Инструкции могут быть в любом подходящем формате, включая, но не ограничиваются ими, печатный материал, видеозапись, компьютер удобочитаемый диск, оптический диск или указания к основанным на Интернет-материалах инструкциям.
[0142] В одном аспекте, обеспечивают набор для лечения субъекта, который страдает от или является восприимчивым к одному или более патологических состояний, описанных здесь, содержащий первый емкость, который включает дозированное количество препаративной формы, содержащей комплекс включения, как раскрыто здесь, а также инструкции по применению. Емкость может быть любой из известных в уровне техники, и приспособлена для хранения и поставки внутривенных, интраназальных или пероральных препаративных форм. В определенных вариантах осуществления, набор дополнительно включает вторую емкость, содержащую фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, и подобное для изготовления препаративной формы, которая будет вводиться субъекту.
[0143] В некоторых вариантах осуществления, наборы включают емкость с этикеткой. Подходящие емкости включают, например, бутылки, пузырьки, а также пробирки. Емкости могут быть составлены из многих материалов, таких как стекло или пластмасса. Емкости могут заключать комплекс включения, содержащий фулвестрант и циклодекстрин. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, емкости могут содержать одно или более дополнительных фармацевтических средств (например, противоопухолевый препарат). Этикетка на емкости может указывать, что комплекс включения или препаративную форму применяют для лечения или ослабления патологического состояния,
которое является восприимчивым к фулвестранту (например, злокачественное новообразование или системная эритематозная волчанка), а также может содержать руководство для применения in vivo, как описано здесь.
[0144] Набор может дополнительно включать другие материалы, желательные с 5 коммерческой и пользовательской точки зрения, включая другие буферные растворы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы, а также инструкции по выполнению любых способов, описанных здесь. В некоторых вариантах осуществления, набор содержит емкость, описанную выше, и вторую емкость, содержащую буферный раствор.
10 [0145] Наборы могут включать дополнительные фармацевтические вещества для применения вместе с препаративной формой, описанной здесь. В одном аспекте, дополнительное фармацевтическое средство представляет собой фулвестрант в безкомплексном виде, такой как в продукте FASLODEX(r) (компания AstraZeneca Pharmaceuticals LP). В некоторых вариантах осуществления, дополнительное
15 фармацевтическое средство(а) могут представлять собой один или более
лекарственных средств для лечения патологических состояний, восприимчивых к фулвестранту (например, злокачественного новообразования или системной эритематозной волчанки). В некоторых вариантах осуществления, дополнительное фармацевтическое средство(а) могут представлять собой один
20 или более лекарственных средств для лечения одного или более побочных
эффектов от применения комплексов включения, описанных здесь. Указанные вещества могут быть предоставлены в отдельном виде, или смешаны с комплексами, описанными здесь, если такое смешивание не уменьшает эффективность ни фармацевтического средства, ни препаративной формы,
25 описанной здесь, а также является совместимым со способами применения.
Также наборы могут включать дополнительные вещества для дополнительной терапии или другие вещества, известные специалисту в данной области в качестве эффективных для лечения или профилактики патологических состояний, описанных здесь.
30 [0146] В некоторых вариантах осуществления, дополнительное
фармацевтическое средство представляет собой противоопухолевый препарат. В некоторых вариантах осуществления, противоопухолевый препарат
представляет собой ингибитор ароматазы (А1), включая, но не ограничиваясь ими, анастрозол (например, ARIMIDEX(r)), летрозол (например, FEMARA(r)), экземестан (например, AROMASIN(r)), аминоглутетимид (Cytadren(r)), ворозол (например, RIVIZOR(r)), форместан (например, LENTARON(r)), фадрозол 5 (например, AFEMA(r)), или тсстолактон (например, TESLAC(r)). В некоторых вариантах осуществления, противоопухолевый препарат представляет собой ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), включая, но не
fib
ограничиваясь ими, гефитиниб (например, IRESSA ), трастузумаб (например, HERCEPTIN(r)), или эрлотиниб (например, TARCEVA(r)). В некоторых вариантах
10 осуществления, противоопухолевый препарат представляет собой ингибитор фарнесилтрансферазы, включая, но не ограничиваясь ими, типифарниб (например, ZARNESTRA(r)). В некоторых вариантах осуществления, противоопухолевый препарат представляет собой фулвестрант в безкомплексном виде, такой как фулвестрант в безкомплексном виде, который
15 вводят в качестве внутримышечной инъекции (например, FASLODEX(r)). В
некоторых вариантах осуществления противоопухолевый препарат представляет собой антиоксидант, включая, но не ограничиваясь ими, витамин Е, витамин С, бета-каротин, а также селен.
[0147] В некоторых вариантах осуществления, противоопухолевый препарат
fib
20 выбирают из группы, состоящей из анастрозола (например, ARIMIDEX ), летрозола (например, FEMARA(r)), экземестана (например, AROMASIN(r)), аминоглутетимида (например, Cytadren(r)), ворозола (например, RIVIZOR(r)), форместана (например, LENTARON(r)), фадрозола (например, AFEMA(r)), тестолактона (например, TESLAC(r)), гефитиниба (например, IRESSA(r)),
25 трастузумаба (например, HERCEPTIN(r)), эрлотиниба (например, TARCEVA(r)), типифарниба (например, ZARNESTRA(r)), фулвестранта в безкомплексном виде (например, FASLODEX(r)), а также антиоксиданта (например, витамин Е, витамин С, бета-каротин, а также селен).
[0148] Наборы также могут быть обеспечены таким образом, чтобы содержать 30 достаточное количество дозировок соединений, описанных здесь (включая их препаративные формы), для того чтобы обеспечить эффективное лечение субъекта, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, на протяжении
продолжительного периода времени, такого как любой из, составляющих 1-3 дня, 1-5 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 6 недель, 8 недель, 3 месяца, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев или более.
[0149] Наборы могут включать композицию, как описано здесь, заключенную либо в единичную лекарственную форму, либо в форму для множественного применения. Наборы также могут включать много комплектов единичных лекарственных форм. Наборы могут применяться для любого из способов, описанных здесь, включая, например, лечение субъекта с патологическим состоянием, описанным здесь, или отсрочку патологического состояния, описанного здесь. В определенных вариантах осуществления, наборы могут включать дозированное количество, по крайней мере, одной препаративной формы, как раскрыто здесь. Наборы также могут содержать средство для доставки указанной препаративной формы, такое как шприц, ингалятор, интраназальный спрей, пластырь или другое такое устройство.
Способы применения
[0150] Комплексы включения, описанные здесь, содержащие фулвестрант и циклодекстрин, препаративные формы, а также препаративные формы, содержащие фулвестрант в безкомплексном виде и циклодекстрин, или их смеси, могут применяться для лечения симптомов, которые, как полагают, являются, или являются восприимчивыми к терапии с применением фулвестранта (например, злокачественное новообразование и системная эритематозная волчанка). В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают способ лечения злокачественного новообразования у субъекта, который нуждается в этом, содержащий введение субъекту эффективного количества комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин, или его препаративной формы.
[0151] Для целей, указанных здесь, благоприятные или желательные результаты лечения включают, но не ограничиваются ими, один или более из следующего: уменьшение количества одного или более симптомов, которые являются результатом патологического состояния (например, злокачественного новообразования или системной эритематозной волчанки), уменьшение степени
развития болезни, стабилизирование патологического состояния, отсрочку или замедление прогрессирования патологического состояния, регресс прогрессированирования или степени тяжести патологического состояния, улучшение патологического состояния, снижение дозы одного или более других лекарственных средств, необходимых для лечения патологического состояния, и/или повышение качества жизни субъекта, который имеет или подозревается в наличии патологического состояния. Способы, описанные здесь, предполагают любой один или более из указанных аспектов лечения. В одном аспекте, обеспечивают способ отсрочки развития патологического состояния, где указанный способ уменьшает вероятность развития патологического состояния на заданный период времени и/или уменьшает степень патологического состояния на заданный период времени, если его сравнивать со случаем, когда способ не применяют. Такие сравнения могут быть основаны на клинических исследованиях, применяя статистически значимое количество пациентов. В отдельном аспекте, обеспечивают способ отсрочки развития патологического состояния, где указанный способ включает предотвращение рецидива патологического состояния на заданный период времени, такой как 3 месяца, 6 месяцев, 1 год, 2 года, 3 года, 5 лет, 10 лет или более.
[0152] В некоторых вариантах осуществления, способы и/или препаративные формы комплекса включения, применяемые здесь, уменьшают степень тяжести одного или более симптомов, связанных с патологическим состоянием (например, злокачественным новообразованием или системной эритематозной волчанкой), по крайней мере, на любое из значений, составляющих приблизительно 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, или 100 %, по сравнению с соответствующим симптомом того же самого субъекта до лечения, или по сравнению с соответствующим симптомом других субъектов, не подвергающихся указанным способам и/или не принимающих препаративные формы комплекса включения.
[0153] В некоторых вариантах осуществления, субъект, которого подвергали лечению от патологического состояния, описанного здесь (например, злокачественного новообразования или системной эритематозной волчанки), был определен в качестве имеющего один или большее количество симптомов, описанных здесь. Выявление квалифицированным врачом патологических
состояний, как описано здесь, является стандартным в уровне техники, например, стандартный осмотр или клиническое выявление.
[0154] В некоторых вариантах осуществления способа в отношении злокачественного новообразования, злокачественное новообразование представляет собой злокачественное новообразование на ранней стадии, неметастатическое злокачественное новообразование, первичное злокачественное новообразование, распространенное злокачественное новообразование, местнораспространенное злокачественное новообразование, метастатическое злокачественное новообразование, злокачественное новообразование на стадии ремисси, рецидивирующее злокачественное новообразование, злокачественное новообразование в адъювантной терапии, злокачественное новообразование в неоадъювантной терапии, или злокачественное новообразование, которое в основном является невосприимчивым к гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование включает, но не ограничиваются ими, злокачественное новообразование молочной железы, злокачественное новообразование эндометрия, злокачественное новообразование простаты, а также злокачественное новообразование легкого.
[0155] Способы, подробно описанные здесь, могут быть применимы к субъекту, который нуждается в этом, который может представлять собой субъекта, у которого было диагностировано, который ранее подвергался лечению от, и/или у которого подозревают наличие патологического состояния, которое подлежит лечению (например, злокачественное новообразование или системная эритематозная волчанка). Что касается профилактики, то субъект, который нуждается в этом, также может представлять собой субъекта, который находится в группе риска возникновения патологического состояния (например, возраст, семья или собственный анамнез заболевания, факторы образа жизни, определенные для группы риска патологического состояния, и подобное). В отдельном варианте осуществления, субъект представляет собой субъекта, у которого ранее страдал от патологического состояния и он находится в группе риска рецидива патологического состояния.
[0156] В некоторых вариантах осуществления, субъект представляет собой млекопитающее, включая, но не ограничиваясь ими, человека, крупный рогатый
скот, лошадь, кошку, кролика, собаку, грызуна, или примата. В некоторых вариантах осуществления, млекопитающее представляет собой примата. В некоторых вариантах осуществления примат представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления, субъект представляет собой человека, включая взрослых и детей. Субъект может быть субъектом любого пола, и способы могут применяться как к мужчине, так и к женщине. В одном аспекте, субъект представляет собой человека, который, как полагают, нуждается, или нуждается в лечении. В некоторых вариантах осуществления, субъект представляет собой женщину в предклимактерическом периоде, климактерическом периоде или в постклимактерическом периоде. В некоторых вариантах осуществления, субъект представляет собой женщину в постклимактерическом периоде с заболеванием (например, злокачественным новообразованием молочной железы), которое прогрессировало после гормональной (например, антиэстрогеновой) терапии. В некоторых вариантах осуществления, субъект представляет собой женщину в предклимактерическом периоде с заболеванием (например, злокачественным новообразованием молочной железы), которое прогрессировало после гормональной (например, антиэстрогеновой) терапии. В некоторых вариантах осуществления, субъект не относится к млекопитающему. В некоторых вариантах осуществления, примат не относится к человеку и представляет собой, например, шимпанзе и другие человекообразные обезьяны и виды обезьян. В некоторых вариантах осуществления, млекопитающее представляет собой сельскохозяйственное животное, такое как рогатый скот, лошадь, овца, коза, а также свинья; домашние животные, такие как кролики, собаки, а также кошки; лабораторные животные, включая грызунов, таких как крысы, мыши, а также морские свинки; и подобные. В некоторых вариантах осуществления, субъект не относится к млекопитающему, включая, но не ограничиваясь ими, птиц, и подобных. Термин "субъект" не обозначает определенный возраст или пол.
[0157] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают способ лечения злокачественного новообразования молочной железы у субъекта, который нуждается в этом, содержащий введение субъекту эффективного количество комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин (например, МБЦД или ГПБЦД), или его препаративную форму. В некоторых вариантах
осуществления, субъект представляет собой субъекта в пред- или климактерическом периоде с прогрессированированием злокачественного новообразования молочной железы после антиэстрогеновой терапии. В некоторых вариантах осуществления, субъект представляет собой субъекта в постклимактерическом периоде с прогрессированированием злокачественного новообразования молочной железы после антиэстрогеновой терапии. В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование молочной железы представляет собой злокачественное новообразование молочной железы на ранней стадии, неметастатическое злокачественное новообразование молочной железы, распространенное злокачественное новообразование молочной железы, злокачественное новообразование молочной железы IV стадии, местнораспространенное злокачественное новообразование молочной железы, метастатическое злокачественное новообразование молочной железы, позитивное гормональное рецепторное метастатическое злокачественное новообразование молочной железы, распространенное злокачественное новообразование молочной железы, злокачественное новообразование молочной железы на стадии ремисси, злокачественное новообразование молочной железы в адъювантной терапии, протоковую карциному in situ (DCIS), инфильтративно-протоковую карциному (IDC), или злокачественное новообразование молочной железы в неоадъювантной терапии. В некоторых определенных вариантах осуществления, злокачественное новообразование молочной железы представляет собой позитивное гормональное рецепторное метастатическое злокачественное новообразование молочной железы. В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование молочной железы представляет собой распространенное злокачественное новообразование молочной железы. В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование молочной железы представляет собой протоковую карциному in situ. В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают способы лечения злокачественного новообразования молочной железы (которое может быть HER2 позитивным или HER2 негативным), включая, например, распространенное злокачественное новообразование молочной железы, злокачественное новообразование молочной железы IV стадии, местнораспространенное злокачественное новообразование
молочной железы, а также метастатическое злокачественное новообразование молочной железы. В некоторых вариантах осуществления, субъект может представлять собой человека, который имеет ген, генетическую мутацию, или полиморфизм, связанный со злокачественным новообразованием молочной железы (например, BRCA1, BRCA2, ATM, СНЕК2, RAD51, AR, DIRAS3, ERBB2, ТР53, АКТ, PTEN, и/или PI3K), или имеет одну или более дополнительных копий гена (например, одну или более дополнительных копий гена HER2), связанных со злокачественным новообразованием молочной железы. В некоторых вариантах осуществления, способ дополнительно содержит выявление пациентов со злокачественным новообразованием (например, пациентов со злокачественным новообразованием молочной железы) на основании состояния гормональных рецепторов пациентов, имеющих опухолевую ткань, которая не экспрессирует ни РЭ, ни РПг (рецептор прогестерона), и введение пациентам эффективного количества комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин.
[0158] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают способ лечения злокачественного новообразования эндометрия (или злокачественного новообразования матки) у субъекта, который нуждается в этом, содержащий введение субъекту эффективного количества комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин (например, МБЦД или ГПБЦД), или его препаративной формы. В некоторых вариантах осуществления, субъект представляет собой женщину в пред- или в климактерическом периоде. В некоторых вариантах осуществления, субъект представляет собой женщину в постклимактерическом периоде. В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование эндометрия представляет собой стромальную саркому эндометрия, карциносаркому матки, аденокарциному эндометрия, карциному эндометрия I класса, или карциному эндометрия II класса. В некоторых вариантах осуществления, карцинома эндометрия представляет собой карциному эндометрия стадии IA, стадии IB, стадии 1С, стадии ПА, стадии НВ, стадии ША, стадии ШВ, стадии ШС, стадии IVА, или стадии IVB. [0159] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают способ лечения злокачественного новообразования простаты у субъекта, который нуждается в этом, содержащий введение субъекту эффективного количества комплекса
включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин (например, МБЦД или ГПБЦД), или его препаративной формы. В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование простаты представляет собой аденокарциному. В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование простаты представляет собой саркому, нейроэндокринную опухоль, мелкоклеточное злокачественное новообразование, протоковое злокачественное новообразование, или лимфому. Обеспечивают способы лечения злокачественного новообразования простаты на любой из четырех стадий, А, В, С, или D, в соответствии с системой классификации по Jewett. В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование простаты представляет собой злокачественное новообразование простаты стадии А (злокачественное новообразование нельзя нащупать во время ректального обследования). В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование простаты представляет собой злокачественное новообразование простаты стадии В (опухоль вовлекает больше ткани в пределах простаты, ее можно нащупать во время ректального обследования, или можно выявить с помощью биопсии, где в ткани присутствует высокий уровень САП (специфический антиген простаты)). В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование простаты представляет собой злокачественное новообразование простаты стадии С (злокачественное новообразование распространилось за пределы простаты к соседним тканям). В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование простаты представляет собой злокачественное новообразование простаты стадии D. В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование простаты может представлять собой андроген-независимое злокачественное новообразование простаты (AIPC). В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование простаты может представлять собой андроген-зависимое злокачественное новообразование простаты. В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование простаты может быть невосприимчивым к гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование простаты может быть в основном невосприимчивым к гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления, субъект может быть человеком, который имеет ген, генетическую мутацию, или полиморфизм, связанный со злокачественным
новообразованием простаты (например, RNASEL/HPC1, ELAC2/HPC2, SR-A/MSR1, CHEK2, BRCA2, P0N1, 0GG1, MIC-1, TLR4, и/или PTEN), или имеет одну или более дополнительных копий гена, связанного со злокачественным новообразованием простаты.
[0160] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают способ лечения злокачественного новообразования легкого у субъекта, который нуждается в этом, содержащий введение субъекту эффективного количества комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин (например, МБЦД или ГПБЦД), или его препаративной формы. В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC). Примеры NSCLC включают, но не ограничиваются ими, крупноклеточную карциному (например, крупноклеточную нейроэндокринную карциному, комбинированную крупноклеточную нейроэндокринную карциному, базалоидную карциному, лимфоэпителиомо-подобную карциному, светлоклеточную карциному, а также крупноклеточную карциному с рабдоидным фенотипом), аденокарциному (например, аценозную, папиллярную (например, бронхоальвеолярную карциному, немуцинозного типа, муцинозного типа, смешанного муцинозного и немуцинозного типа и неопределенного клеточного типа), солидную аденокарциному с муцином, аденокарциному со смешанными подтипами, высокодифференцированную фетальную аденокарциному, муцинозную (коллоидную) аденокарциному, муцинозную цистаденокарциному, перстневидноклеточную аденокарциному, а также светлоклеточную аденокарциному), нейроэндокринные опухоли легкого, а также плоскоклеточную карциному (например, папиллярную, светлоклеточную, мелкоклеточную, а также базалоидную). В некоторых вариантах осуществления, NSCLC, в соответствии с системой классификации TNM (система классификации степени онкологического заболевания), может представлять собой опухоль стадии Т (первичная опухоль), опухоль стадии N (регионарные лимфатические узлы), или опухоль стадии М (отдаленный метастаз). В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование легкого представляет собой карциноидную опухоль (типичную или атипичную), аденоплоскоклеточную карциному, цилиндрому, или карциному слюнной железы (например, аденоидная кистозная карцинома или мукоэпидермоидную карциному). В некоторых вариантах осуществления, злокачественное
новообразование легкого представляет собой карциному с плеоморфными, саркоматоидными, или саркоматозными элементами (например, карцинома с веретенообразными клетками и/или гигантскими клетками, веретеноклеточная карцинома, гигантоклеточная карцинома, карциносаркома, или легочная бластома). В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование представляет собой мелкоклеточное злокачественное новообразование легкого (SCLC; которое также называют овсяноклеточной карциномой). Мелкоклеточное злокачественное новообразование легкого может представлять собой мелкоклеточное злокачественное новообразование легкого в ограниченной стадии, в запущенной стадии или быть рецидивным. В некоторых вариантах осуществления, субъект может быть человеком, который имеет ген, генетическую мутацию, или полиморфизм, который дает подозрение на, или показывает связь со злокачественным новообразованием легкого (например, SASH1, LATS1, IGF2R, PARK2, KRAS, PTEN, Kras2, Krag, Pasl, ERCC1, XPD, IL8RA, EGFR, arAD, EPHX, MMP1, MMP2, ММРЗ, MMP12, ILlp\RAS, и/или АКТ), или имеет одну или более дополнительных копий гена, связанного со злокачественным новообразованием легкого.
[0161] В другом аспекте, комплексы включения, описанные здесь (например, комплекс включения, содержащий фулвестрант и циклодекстрин), могут применяться для лечения системной эритематозной волчанки. В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают способ лечения системной эритематозной волчанки у субъекта, содержащий введение субъекту эффективного количества комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин, или его препаративную форму.
[0162] В способе, подробно описанном здесь, можно применять любой комплекс включения или композицию, подробно описанные здесь. Как описано ниже, комплекс включения можно вводить при помощи любого способа применения (например, перорально, интраназально, сублингвально, парентерально, например, внутривенно, ректально, внутривагинально).
[0163] В другом аспекте, обеспечивают способ лечения злокачественного новообразования у субъекта, который нуждается в этом, содержащий введение субъекту эффективного количества комплекса включения, содержащего
фулвестрант и циклодекстрин, или его препаративной формы, а также одного другого фармацевтического средства.
[0164] В другом аспекте, обеспечивают способ лечения системной эритематозной волчанки у субъекта, который нуждается в этом, содержащий введение субъекту эффективного количества комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин, или его препаративной формы, а также одного другого фармацевтического средства.
[0165] В смысле комплекса включения фулвестранта, дополнительное фармацевтическое средство, в одном аспекте, относится к активному веществу, другому, чем включенный в комплекс фулвестрант, например, к противоопухолевому препарату, иному, чем фулвестрант, который вводят для того чтобы вызвать терапевтическое действие, или относится к фулвестранту в безкомплексном виде. В одном аспекте, дополнительное фармацевтическое средство представляет собой противоопухолевый препарат, иной, чем фулвестрант. Может применяться больше чем одно дополнительное фармацевтическое средство. Действие дополнительного фармацевтического средства может быть направлено на терапевтическое воздействие на одно или более патологических состояний, для которых предназначен фулвестрант, для того чтобы осуществлять лечение или профилактику (например, злокачественного новообразования или системной эритематозной волчанки), или фармацевтическое вещество может быть предназначено для лечения или профилактики симптома патологического состояния (например, боли, отека, жара и покраснения молочной железы, болезни Педжета молочной железы, сыпи скул, усталости, потери аппетита, воспаления (например, перикардита, миокардита, или эндокардита), боли костей или суставов, артрита, анемии и дефицита железа, плеврита, плеврального излияния, люпоидной пневмонии, легочной гипертензии, легочной эмболии, легочного кровотечения, хронического диффузного интерстициального заболевания легкого, гематурии, головной боли, или протеинурии, и подобного), или дополнительно уменьшать проявление или степень тяжести побочных эффектов фулвестранта (например, астении, боли, головной боли, боли в пояснице, вазодилятации, тошноты, рвоты, запора, анемии, боли костей, артрита, головокружения, бессонницы, сыпи, или инфекции мочевых путей).
[0166] В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическое средство представляет собой противоопухолевый препарат. В некоторых вариантах осуществления, противоопухолевый препарат представляет собой ингибитор ароматазы (А1), включая, но не ограничиваясь ими, анастрозол (например, 5 ARIMIDEX(r)), летрозол (например, FEMARA(r)), экземестан (например,
AROMASIN(r)), аминоглутетимид (Cytadren(r)), ворозол (например, RIVIZOR(r)), форместан (например, LENTARON(r)), фадрозол (например, AFEMA(r)), или тестолактон (например, TESLAC(r)). В некоторых вариантах осуществления, противоопухолевый препарат представляет собой ингибитор рецептора 10 эпидермального фактора роста (EGFR), включая, но не ограничиваясь ими,
гефитиниб (например, IRESSA(r)), трастузумаб (например, HERCEPTIN(r)), или эрлотиниб (например, TARCEVA(r)). В некоторых вариантах осуществления, противоопухолевый препарат представляет собой ингибитор фарнесилтрансферазы, включая, но не ограничиваясь ими, типифарниб
(It)
15 (например, ZARNESTRA ). В некоторых вариантах осуществления, противоопухолевый препарат представляет собой фулвестрант в безкомплексном виде (например, FASLODEX(r)). В некоторых вариантах осуществления, противоопухолевый препарат представляет собой антиоксидант, включая, но не ограничиваясь ими, витамин Е, витамин С, бета-каротин, а также
20 селен. В некоторых вариантах осуществления, препаративная форма может включать комбинации двух или более противоопухолевых препаратов, как описано здесь (например, любой из 2, 3, или более противоопухолевых препаратов).
[0167] В некоторых вариантах осуществления, антиоксидант включает, но не 25 ограничивается ими, аскорбилпалмитат, бутилированный гидроксианизол,
бутилированный гидрокситолуол, яблочную кислоту, пропилгаллат, бисульфат натрия, сульфит натрия, метабисульфат натрия, метабисульфат калия, бисульфат калия, тиосульфат натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, L-аскорбиновую кислоту, D-аскорбиновую кислоту, ацетилцистеин, цистеин, тиоглицерин, 30 тиогликолевую кислоту, тиомолочную кислоту, тиомочевины, дитиотреитол, дитиоэритреитол, глутатион, нордигидрогваяретовую кислоту, токоферол, аскорбат натрия, фосфорноватистую кислоту, а также фумаровую кислоту.
[0168] В некоторых вариантах осуществления, противоопухолевый препарат выбирают из группы, состоящей из анастрозола (например, ARIMIDEX(r)), летрозола (например, FEMARA(r)), экземестана (например, AROMASIN(r)), аминоглутетимида (Cytadren(r)), ворозола (например, RIVIZOR(r)), форместана (например, LENTARON(r)), фадрозола (например, AFEMA(r)), тестолактона (например, TESLAC(r)), гефитиниба (например, IRESSA(r)), трастузумаба (например, HERCEPTIN(r)), эрлотиниба (например, TARCEVA(r)), типифарниба (например, ZARNESTRA(r)), фулвестранта в безкомплексном виде (например, FASLODEX ), а также антиоксиданта (например, витамин Е, витамин С, бета-каротин, а также селен).
[0169] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают способ лечения позитивного гормонального рецепторного метастатического злокачественного новообразования молочной железы у субъекта, который нуждается в этом, содержащий введение субъекту эффективного количества комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин, или его препаративной формы, а также анастрозола.
[0170] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают способ лечения позитивного гормонального рецепторного метастатического злокачественного новообразования молочной железы у субъекта, который нуждается в этом, содержащий введение субъекту эффективного количества комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин, или его препаративной формы, а также экземестана.
[0171] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают способ лечения позитивного гормонального рецепторного метастатического злокачественного новообразования молочной железы у субъекта, который нуждается в этом, содержащий введение субъекту эффективного количества комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин, или его препаративной формы, а также фулвестранта в безкомплексном виде (например, FASLODEX ).
[0172] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают способ лечения позитивного гормонального рецепторного метастатического злокачественного новообразования молочной железы у субъекта, который нуждается в этом, содержащий введение субъекту эффективного количества комплекса включения,
содержащего фулвестрант и циклодекстрин, или его препаративной формы, а также гефитиниба.
[0173] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают способ лечения позитивного гормонального рецепторного метастатического злокачественного новообразования молочной железы у субъекта, который нуждается в этом, содержащий введение субъекту эффективного количества комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин, или его препаративной формы, а также лапатиниба.
[0174] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают способ лечения позитивного гормонального рецепторного метастатического злокачественного новообразования молочной железы у субъекта, который нуждается в этом, содержащий введение субъекту эффективного количества комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин, или его препаративной формы, а также типифарниба.
[0175] В некоторых вариантах осуществления, комплекс включения, содержащий фулвестрант и циклодекстрин, или его препаративную форму, а также другое фармацевтическое средство вводят одновременно. В некоторых вариантах осуществления, комплекс включения, содержащий фулвестрант и циклодекстрин, или его препаративную форму, а также другое фармацевтическое средство вводят последовательно. Либо комплекс включения, либо другое фармацевтическое средство можно вводить первым. Комплекс включения и другое фармацевтическое средство могут содержаться в тех же самых или разных упаковках или композициях.
Дозирование и способы введения
[0176] Количество комплекса включения, который вводят субъекту (такому как человек), и/или количество, которое вводят для того чтобы достигнуть эффективного количества, могут варьироваться в зависимости от многих факторов, включающих, например, конкретное патологическое состояние, которое поддают лечению, частоту введения, конкретная вводимая препаративная форма, степень тяжести патологического состояния, которое поддают лечению, а также возраст, вес и общее состояние здоровья субъекта,
побочные действия, испытанные ранее субъектом, который подвергается лечению, и подобное. Выбранная фармацевтическая стандартная лекарственная форма может быть изготовлена и введена, для того чтобы обеспечить определенную конечную концентрацию лекарственного средства в крови, тканях, органах, или в других целевых участках тела. Определение эффективного количества в данном случае может быть легко осуществлено при помощи стандартных экспериментов (например, при помощи применения животных моделей in vivo), и находится в пределах навыка и суждения среднего клинициста, особенно ввиду идеи, предоставленной здесь.
[0177] В различных вариантах осуществления, эффективное количество комплекса включения или препарата может привести к одному или более из следующего: (i) сократить количество клеток злокачественного новообразования; (ii) уменьшить размер опухоли; (iii) приостановить, задержать, замедлить до некоторой степени, а также предпочтительно остановить проникновение клеток злокачественного новообразования в периферийные органы; (iv) приостановить (например, замедлить до некоторой степени и предпочтительно остановить) метастаз опухоли; (v) приостановить рост опухоли; (vi) предотвратить или отстрочить возникновение и/или рецидив опухоли; и (vii) уменьшить до некоторой степени один или более симптомов, связанных со злокачественным новообразованием. В различных вариантах осуществления, количество является достаточным для того чтобы улучшить, смягчить, уменьшить и/или отсрочить один или более симптомов злокачественного новообразования. В различных вариантах осуществления, эффективное количество комплекса включения или препарата может приостановить, задержать, замедлить до некоторой степени, предотвратить, отстрочить возникновение и/или рецидив, или уменьшить до некоторой степени один или более симптомов, связанных с системной эритематозной волчанкой.
[0178] Эффективное количество может варьироваться в зависимости от вводимой композиции, патологического состояния, которое поддают лечению/подвергают профилактике, степени тяжести патологического состояния, которое поддают лечению/подвергают профилактике, возраста, размеров тела, веса, а также относительного состояния здоровья субъекта, способа применения и вида введения, суждения соответствующего
практикующего врача или ветеринара (если это применимо), а также других факторов, принимаемых во внимание специалистом в данной области, ввиду идеи, предоставленной здесь. Эффективное количество может быть установлено, например, при применении данных одного или более из клинического, 5 физиологического, биохимического, гистологического,
электрофизиологического, и/или поведенческого обследования.
[0179] В некоторых вариантах осуществления, количество комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин, является эффективным для того чтобы получить объективный ответ (такой как частичный ответ или полный 10 ответ). В некоторых вариантах осуществления, количество комплекса включения является достаточным для того чтобы получить полный ответ у субъекта. В некоторых вариантах осуществления, количество комплекса включения является достаточным для того чтобы получить частичный ответ у субъекта. В некоторых вариантах осуществления, количество комплекса включения, вводимого одного,
15 является достаточным для того чтобы получить суммарную эффективность
терапии, составляющую больше чем приблизительно любое из приблизительно 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, или 95 % среди субъектов, которые подвергались лечению с применением комплекса включения. Ответы субъекта на лечение могут быть определены специалистом в данной области,
20 использующим, например, стандартные обследования и/или клинические проявления, известные в уровне техники, и/или описанные здесь. [0180] В некоторых вариантах осуществления, количество комплекса включения является ниже уровня, который вызывает токсикологическое воздействие (где токсикологическое воздействие, в одном аспекте, представляет собой
25 воздействие, которое является выше клинически приемлемого уровня
токсичности), или находится на уровне, где потенциальное побочное действие можно контролировать или считать его допустимым при введении комплекса включения субъекту. В некоторых вариантах осуществления, количество комплекса включения близко к максимальной допускаемой дозе (МДД)
30 комплекса, если следовать той же схеме приема. В некоторых вариантах
осуществления, количество комплекса включения является больше чем любое из, составляющих приблизительно 80 %, 90 %, 95 %, или 98 % МДД.
[0181] В некоторых вариантах осуществления, количество фулвестранта комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин, включено в любой из следующих диапазонов: приблизительно 0,1 - приблизительно 5 мг, приблизительно 1 - приблизительно 10 мг, приблизительно 5 - приблизительно 5 10 мг, приблизительно 10 - приблизительно 15 мг, приблизительно 15 -приблизительно 20 мг, приблизительно 20 - приблизительно 25 мг, приблизительно 20 - приблизительно 50 мг, приблизительно 25 - приблизительно 50 мг, приблизительно 50 - приблизительно 75 мг, приблизительно 50 -приблизительно 100 мг, приблизительно 75 - приблизительно 100 мг, 10 приблизительно 100 - приблизительно 125 мг, приблизительно 125 -
приблизительно 150 мг, приблизительно 150 - приблизительно 175 мг, приблизительно 175 - приблизительно 200 мг, приблизительно 200 -приблизительно 225 мг, приблизительно 225 - приблизительно 250 мг, приблизительно 250 - приблизительно 300 мг, приблизительно 300 -15 приблизительно 350 мг, приблизительно 350 - приблизительно 400 мг, приблизительно 400 - приблизительно 450 мг, приблизительно 450 -приблизительно 500 мг, приблизительно 550 - приблизительно 600 мг, приблизительно 650 - приблизительно 700 мг, или приблизительно 750 -приблизительно 800 мг. В некоторых вариантах осуществления, количество 20 фулвестранта комплекса включения находится в диапазоне, составляющем
приблизительно 1 мг - приблизительно 800 мг, таком как приблизительно 5 мг -приблизительно 700 мг, 10 мг - приблизительно 500 мг, 20 мг - приблизительно 250 мг, или приблизительно 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 175 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, или 800 мг. В 25 некоторых вариантах осуществления жидких препаративных форм,
концентрация фулвестранта комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин в качестве комплекса включения, является разбавленной (приблизительно 0,1 мг/мл) или концентрированной (приблизительно 200 мг/мл), включая, например, любое из, составляющих приблизительно 0,1 -30 приблизительно 200 мг/мл, приблизительно 0,1 - приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 1 - приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 2 мг/мл -приблизительно 25 мг/мл, приблизительно 4 - приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация фулвестранта комплекса включения, составляет, по крайней мере,
приблизительно любое из 0,5 мг/мл, 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл, 50 мг/мл, 60 мг/мл, 70 мг/мл, 80 мг/мл, 90 мг/мл, 100 мг/мл, 150 мг/мл, или 200 мг/мл.
[0182] Примерные эффективные количества фулвестранта комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин, включают, но не ограничиваются
2 2 2
ими, любое из, составляющих приблизительно 2,5 мг/м , 5 мг/м , 10 мг/м , 15
22222222
мг/м , 20 мг/м , 25 мг/м , 30 мг/м , 50 мг/м , 60 мг/м , 75 мг/м , 80 мг/м , 90 мг/м2, 100 мг/м2, 120 мг/м2, 160 мг/м2, 175 мг/м2, 180 мг/м2, 200 мг/м2, 210 мг/м2, 220 мг/м2, 250 мг/м2, 260 мг/м2, 300 мг/м2, 350 мг/м2, 400 мг/м2, 500 мг/м2, 540
2 2 2 2
мг/м , 750 мг/м , 1000 мг/м , или 1080 мг/м . В различных вариантах осуществления, препаративная форма включает меньше чем приблизительно любое из 350 мг/м2, 300 мг/м2, 250 мг/м2, 200 мг/м2, 150 мг/м2, 120 мг/м2, 100 мг/м2, 90 мг/м2, 50 мг/м2, или 30 мг/м2 фулвестранта. В некоторых вариантах осуществления, количество фулвестранта в комплексе включения на одно введение составляет меньше чем любое из, содержащее приблизительно 25
22222222
мг/м , 22 мг/м , 20 мг/м , 18 мг/м , 15 мг/м , 14 мг/м , 13 мг/м , 12 мг/м , 11
2 22222222
мг/м , 10 мг/м , 9 мг/м , 8 мг/м , 7 мг/м , 6 мг/м , 5 мг/м , 4 мг/м , 3 мг/м , 2 мг/м , или 1 мг/м . В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество фулвестранта комплекса включения включают в любой из следующих диапазонов: приблизительно 1 - приблизительно 5 мг/м2, приблизительно 5 - приблизительно 10 мг/м , приблизительно 10 -
2 2
приблизительно 25 мг/м , приблизительно 25 - приблизительно 50 мг/м , приблизительно 50 - приблизительно 75 мг/м , приблизительно 75 -приблизительно 100 мг/м2, приблизительно 100 - приблизительно 125 мг/м2, приблизительно 125 - приблизительно 150 мг/м , приблизительно 150 -приблизительно 175 мг/м , приблизительно 175 - приблизительно 200 мг/м , приблизительно 200 - приблизительно 225 мг/м , приблизительно 225 -
¦у -у
приблизительно 250 мг/м , приблизительно 250 - приблизительно 300 мг/м , приблизительно 300 - приблизительно 350 мг/м2, или приблизительно 350 -
приблизительно 400 мг/м .
[0183] В некоторых вариантах осуществления любого из вышеупомянутых аспектов, эффективное количество фулвестранта комплекса включения,
содержащего фулвестрант и циклодекстрин, включает, по крайней мере, любое из, содержащих приблизительно 0,01 мг/кг, 0,05 мг/кг, 0,1 мг/кг, 0,25 мг/кг, 0,5 мг/кг, 1 мг/кг, 1,5 мг/кг, 2 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 6,5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 10 мг/кг, 15 мг/кг, или 20 мг/кг. В различных вариантах осуществления, эффективное количество фулвестранта включает меньше чем любое из, содержащих приблизительно 350 мг/кг, 300 мг/кг, 250 мг/кг, 200 мг/кг, 150 мг/кг, 100 мг/кг, 50 мг/кг, 25 мг/кг, 20 мг/кг, 10 мг/кг, 7,5 мг/кг, 6,5 мг/кг, 5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 2,5 мг/кг, 2 мг/кг, 1,5 мг/кг, 1 мг/кг, 0,75 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,25 мг/кг, 0,1 мг/кг, 0,05 мг/кг.
[0184] Примерные частоты приема включают, но не ограничиваются ими, еженедельно без перерыва; еженедельно, три из четырех недель; один раз каждые три недели; один раз каждые две недели; еженедельно, две из трех недель. В некоторых вариантах осуществления, комплекс включения вводят как любое из, составляющих приблизительно один раз каждые 2 недели, один раз каждые 3 недели, один раз каждые 4 недели, один раз каждые 6 недель, или один раз каждые 8 недель. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят, по крайней мере, как любое из, составляющих приблизительно 1 раз, 2 раза, 3 раза, 4 раз, 5 раз, 6 раз, или 7 раз (то есть, в сутки) на протяжении недели. В некоторых вариантах осуществления, интервалы между каждым введением составляют меньше чем любое из, составляющих приблизительно 6 месяцев, 3 месяцев, 1 месяц, 20 дней, 15 дней, 12 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дня, 3 дня, 2 дня, или 1 день. В некоторых вариантах осуществления, интервалы между каждым введением составляют больше чем любое из, составляющих приблизительно 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 8 месяцев, или 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления, в схеме приема перерыв отсутствует. В некоторых вариантах осуществления, интервал между каждым введением составляют не больше чем приблизительно неделя. Введение комплекса включения может длиться на протяжении длительного периода времени, такого как от приблизительно месяца до приблизительно семи лет. В некоторых вариантах осуществления, композицию вводят на протяжении, по крайней мере, любого из, составляющих приблизительно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, или 84 месяца. Частота приема комплекса включения может регулироваться на
протяжении всего лечения, на основании суждения лечащего врача. Например, может быть включено несколько ежедневных обычных дозировок комплекса включения.
[0185] Комплексы включения, описанные здесь, позволяют, в некоторых вариантах осуществлять инфузию комплекса субъекту на протяжении времени инфузии, которое является более коротким чем приблизительно 24 часа. Например, в некоторых вариантах осуществления, комплекс включения вводят на протяжении времени инфузии, которое составляет меньше чем любое из приблизительно 24 часов, 12 часов, 8 часов, 5 часов, 3 часов, 2 часов, 1 часа, 30 минут, 20 минут, или 10 минут. В некоторых вариантах осуществления, комплекс включения вводят на протяжении времени инфузии, которое составляет приблизительно 30 минут.
[0186] Любой из комплексов включения, описанных здесь (например, комплекс включения, содержащий фулвестрант и циклодекстрин), можно вводить субъекту (такому как человек) посредством различных способов введения, включая, например, внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, внутрилегочный, пероральный способы введения, ингаляцию, внутривезикулярный, внутримышечный, внутритрахеальный, подкожный, интраокулярный, интратекальный, трансмукозальный, интраназальный, ректальный, интравагинальный и трансдермальный. В некоторых вариантах осуществления, может применяться препаративная форма композиции с пролонгированным непрерывным высвобождением. В одном варианте осуществления, комплекс включения вводят при помощи любого приемлемого способа введения, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный, внутримышечный, трансдермальный, внутривенный, интраназальный, ректальный, внутривагинальный способы, а также при помощи ингалятора или других воздух-передающих систем доставки и подобных. Дополнительные способы введения известны в уровне техники.
[0187] В некоторых вариантах осуществления, комплексы включения, описанные здесь (например, комплекс включения, содержащий фулвестрант и циклодекстрин), вводят парентерально (например, внутривенно). Например, в некоторых вариантах осуществления обеспечивают способы лечения злокачественного новообразования у субъекта (например, у взрослого),
содержащие интраназальное введение комплекса включения, содержащего фулвестрант и циклодекстрин.
[0188] Физико-химические свойства комплексов включения, описанных здесь (например, комплекс включения, содержащий фулвестрант и циклодекстрин), могут давать возможность введения комплексов перорально или сублингвально. В некоторых вариантах осуществления, комплексы включения или препаративные формы, содержащие комплексы, являются подходящими для перорального или сублингвального введения.
[0189] Как описано здесь, комплексы включения можно вводить вместе с дополнительным терапевтическим веществом и/или дополнительным средством лечения. Частота приема комплекса включения и дополнительного фармацевтического средства может регулироваться на протяжении лечения, на основании суждения лечащего врача. Когда их вводят отдельно, то комплекс включения и дополнительное терапевтическое средство можно вводить с различной частотой приема или при различных интервалах. Например, комплекс включения можно вводить еженедельно, в то время как дополнительное терапевтическое средство можно вводить более часто или менее часто. В некоторых вариантах осуществления, можно применять препаративную форму комплекса включения с пролонгированным непрерывным высвобождением и/или дополнительное терапевтическое вещество. Различные препаративные формы и устройства для достижения пролонгированного высвобождения известны в уровне техники. Может применяться комбинация конфигураций введения, описанных здесь.
[0190] В некоторых вариантах осуществления, комплекс включения (например, комплекс включения, содержащий фулвестрант и циклодекстрин) можно вводить ежедневно, а дополнительное терапевтическое вещество (например, FASLODEX(r)) можно вводить ежемесячно. В некоторых вариантах осуществления, комплекс включения (например, комплекс включения, содержащий фулвестрант и циклодекстрин) можно вводить еженедельно, а дополнительное терапевтическое вещество (например, FASLODEX(r)) можно вводить ежемесячно.
[0191] В некоторых вариантах осуществления любого из аспектов изобретения, обеспеченных здесь, циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД). В некоторых вариантах осуществления, циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД), где ГПБЦД или МБЦД применяют в препаративной форме для внутрисосудистого введения. В некоторых вариантах осуществления, циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД) или метил бета-циклодекстрин (МБЦД), где ГПБЦД или МБЦД применяют в препаративной форме для медленного внутрисосудистого введения.
[0192]. Коммерческий продукт (например, FASLODEX(r)) должен храниться в охлажденных (2-8 °С) состояниях, в то время как изобретатель обнаружил, что может быть достигнута превосходная стабильность комплекса включения в соответствии с настоящим изобретением при комнатной температуре: комплекс включения в соответствии с изобретением, как было выявлено, был стабильным при температурах выше 25 °С и при температуре 40 °С на протяжении больше 24 месяцев.
[0193] Настоящее изобретение более легко будет понятно с помощью следующих примеров, которые представлены в качестве иллюстрации, и не предназначены быть ограничивающими для настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
[0194] Является понятным, что примеры и варианты осуществления, описанные здесь, существуют только для иллюстративных целей, и что в свете этого различные модификации или изменения могут быть предложены специалистам в данной области, и должны быть включены в пределы сущности и сферы применения этой заявки.
[0195] Фулвестрант, который применяют в Примерах, получали от компании Hangzhou Hysen Pharma Co., Ltd., Ханчжоу, Китай.
Пример 1: Оценка циклодекстринов на повышение растворимости фулвестранта в воде
[0196] Для оценки влияния циклодекстринов на повышение растворимости фулвестрант был использован широкий выбор фармацевтически приемлемых циклодекстринов. Наиболее подходящие характеристики таких циклодекстринов представлены в Таблице 9.
5 Таблица 9: Характеристики циклодекстринов, которые были использованы для оценки растворимости фулвестранта в воде.
Тип циклодекстрина
Торговое наименование
Количество глюкопиранозны x звеньев
Аббревиатура
Молекуляр -ная масса
Растворимость в воде(25
°С) (мг/мл)
Альфа-
циклодекстрин
CAVAMAX(r) W6 Pharma
АЦД
973
145
Бета-циклодекстрин
CAVAMAX(r) W7 Pharma
БЦД
1135
18,5
Метил бета-циклодекстр ин
CAVASOL(r) W7 M Pharma
МБЦД
1310
> 750
Гидроксипропил бета-циклодекстрин
KLEPTOSE(r) HPB Pharma
ГПБЦД
1400
> 750
Сульфобутиловы й эфир бета-циклодекстрина
СБЭБЦД
2163
> 500
Гамма-
циклодекстр
CAVAMAX(r) W8 Pharma
ГЦД
1297
232
Гидроксипропил гамма-циклодекстрин
CAVASOL(r) W8 HP Pharma
ГПГЦД
1574
> 750
Аппаратура ВЭЖХ и химикаты
[0197] Система ВЭЖХ, которую применяли для хроматографического 10 определения фулвестранта, состояла из четверного градиентного насоса Waters 600Е, авто дозатора Waters 717plus и двухволнового ультрафиолетового детектора Waters 2487 Dual А. Разделение выполняли при помощи применения колонки Phenomenex Luna CI8 (250 х
4,6 мм; 5 урн) (компания Phenomenex, Торранс, Калифорния) (поставляемой 15 компанией Separations, Южная Африка) и подвижной фазы, состоящая из 50 % MeCN : 22,5 % сЫНгО : 27,5 % МеОН. Подвижную фазу дегазировали и фильтровали перед применением. Выбирали объем вводимой пробы, который составлял 50 мкл, и скорость потока, которая составляла 1,2 мл/мин., что приводило к максимальному времени удерживания фулвестранта, которое
составляет приблизительно 11,2 минуты. Время записи хроматограммы составляло 15 минут. Длина волны УФ детектора устанавливали в 280 нм.
[0198] Фулвестрант, который применяли для изготовления стандартных растворов, имел фармацевтическую степень чистоты. Ацетонитрил, который применяли в качестве подвижной фазы, имел квалификацию "для ВЭЖХ" (компания Merck Chemicals, Южная Африка). Все время во время эксперимента использовали бидистиллированную воду (ddbbO).
[0199] Маточный раствор фулвестранта изготавливали в соответствии со следующими стадиями: 1) 10 мг порошка фулвестранта точно взвешивали в мерной колбе на 10 мл; 2) порошок фулвестранта растворяли и доводили до метки в подвижной фазе; 3) затем этот раствор перемешивали на вортексе на протяжении, по крайней мере, 20 секунд, для того чтобы гарантировать полное растворение анализируемого вещества. Диапазон концентраций фулвестрант, который составлял 10-500 мкг/мл, изготавливали в подвижной фазе. Калибровочные данные, полученные во время исследования растворимости фулвестранта в воде для одной из градуировочной кривой фулвестранта, представлены в Таблице 10, с графическим представлением данных, представленных на Фигуре 1. Способ, при помощи которого получают линейную диаграмму, является подходящим для оценки фулвестранта.
Результаты
а. Альфа-циклодекстрин (АЦД)
[0200] Растворимость фулвестранта в воде устанавливали в присутствии повышенных концентраций АЦД и при его отсутствии.
[0201] Изготавливали 1 мл каждого из следующих водных растворов, содержащих 0; 25; 50; 75 и 100 мг/мл АЦД в ddHiO. К каждому из этих растворов добавляли избыток фулвестранта, и пробы взбалтывали на протяжении 24 часов в орбитальном шейкере при скорости в 200 оборотов в минуту и при комнатной температуре, которая составляла 22 °С. Избыток фулвестранта присутствовал во всех пробах все время. По истечении 24 часов пробы фильтровали сквозь шприцевые фильтры с наконечником в 0,45 мкм, разбавляли до необходимого уровня и оценивали с помощью ВЭЖХ. результаты растворимости фулвестранта в воде представлены в Таблице 11 и на Фигуре 2.
Ь. Бета-циклодекстрин (БЦД)
[0202] Растворимость фулвестранта в воде устанавливали в присутствии повышенных концентраций БЦД и при его отсутствии.
[0203] Изготавливали 1 мл каждого из следующих водных растворов, содержащих 0; 5; 7,5; 10 и 15 мг/мл БЦД в (ИНгО. К каждому из этих растворов добавляли избыток фулвестранта, и пробы взбалтывали на протяжении 24 часов на орбитальном шейкере при скорости 200 оборотов в минуту и при комнатной температуре, составляющей 22 °С. Во всех пробах все время присутствовал избыток фулвестранта. По истечении 24 часов пробы фильтровали с помощью шприцевого фильтра с наконечником в 0,45 мкм, разбавляли до необходимого уровня и оценивали с помощью ВЭЖХ. Результаты растворимости фулвестранта в воде представлены в Таблице 12 и на Фигуре 3.
с. Метил бета-циклодекстрин (МБЦД)
[0204] Растворимость фулвестранта в воде устанавливали в присутствии повышенных концентраций МБЦД и при его отсутствии.
[0205] Изготавливали 1 мл каждого из следующих водных растворов, содержащих 0; 50; 100; 150; 200; 250; 300; 350 и 400 мг/мл МБЦД в ddH20. К каждому из этих растворов добавляли избыток фулвестранта, и пробы взбалтывали на протяжении 24 часов на орбитальном шейкере при скорости 200 оборотов в минуту и при комнатной температуре, составляющей 22 °С. Во всех пробах все время присутствовал избыток фулвестранта. По истечении 24 часов пробы фильтровали с использованием шприцевого фильтра с наконечником в 0,45 мкм, разбавляли до необходимого уровня и оценивали с помощью ВЭЖХ. Результаты растворимости фулвестранта в воде представлены в Таблице 13 и на Фигуре 4.
d. Гидроксипропил бета-циклодекстрин (ГПБЦД)
[0206] Растворимость фулвестранта в воде устанавливали в присутствии повышенных концентраций ГПБЦД и при его отсутствии.
[0207] Изготавливали 1 мл каждого из следующих водных растворов, содержащих 0; 50; 100; 150; 200; 250; 300; 350 и 400 мг/мл ГПБЦД в ddH20. К каждому из этих растворов добавляли избыток фулвестранта, и пробы
взбалтывали на протяжении 24 часов на орбитальном шейкере при скорости 200 оборотов в минуту и при комнатной температуре, составляющей 22 °С. Во всех пробах все время присутствовал избыток фулвестранта. По истечении 24 часов пробы фильтровали с использованием шприцевого фильтра с наконечником в 0,45 мкм, разбавляли до необходимого уровня и оценивали с помощью ВЭЖХ. Результаты растворимости фулвестранта в воде представлены в Таблице 14 и на Фигуре 5.
е. Сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина (СБЭБЦД)
[0208] Растворимость фулвестранта в воде устанавливали в присутствии
повышенных концентраций СБЭБЦД и при его отсутствии.
[0209] Изготавливали 1 мл каждого из следующих водных растворов, содержащих 0; 50; 100; 150; 200; 250; 300; 350 и 400 мг/мл СБЭБЦД в ddH20. К каждому из этих растворов добавляли избыток фулвестранта, и пробы взбалтывали на протяжении 24 часов на орбитальном шейкере при скорости 200 оборотов в минуту и при комнатной температуре, составляющей 22 °С. Во всех пробах все время присутствовал избыток фулвестранта. По истечении 24 часов пробы фильтровали с использованием шприцевого фильтра с наконечником в 0,45 мкм, разбавляли до необходимого уровня и оценивали с помощью ВЭЖХ. Результаты растворимости фулвестранта в воде представлены в Таблице 15 и на Фигуре 6.
f. Гамма-циклодекстрин (ГЦД)
5 [0210] Растворимость фулвестранта в воде устанавливали в присутствии повышенных концентраций ГЦД и при его отсутствии.
[0211] Изготавливали 1 мл каждого из следующих водных растворов, содержащих 0; 50; 100; 150; и 200 мг/мл ГЦД в dcTFkO. К каждому из этих растворов добавляли избыток фулвестранта, и пробы взбалтывали на
10 протяжении 24 часов на орбитальном шейкере при скорости 200 оборотов в
минуту и при комнатной температуре, составляющей 22 °С. Во всех пробах все время присутствовал избыток фулвестранта. По истечении 24 часов пробы фильтровали с использованием шприцевого фильтра с наконечником в 0,45 мкм, разбавляли до необходимого уровня и оценивали с помощью ВЭЖХ. Результаты
15 растворимости фулвестранта в воде представлены в Таблице 16 и на Фигуре 7.
150
< 10,000
< 10,000
< 10,00
< 0,010
200
< 10,000
< 10,000
< 10,00
< 0,010
g. Гидроксипропил гамма-циклодекстрин (ГПГЦД)
[0212] Растворимость фулвестранта в воде устанавливали в присутствии повышенных концентраций ГПГЦД и при его отсутствии.
[0213] Изготавливали 1 мл каждого из следующих водных растворов, содержащих 0; 50; 100; 150; 200; 250; 300; 350 и 400 мг/мл ГПГЦД в ddH20. К каждому из этих растворов добавляли избыток фулвестранта, и пробы взбалтывали на протяжении 24 часов на орбитальном шейкере при скорости 200 оборотов в минуту и при комнатной температуре, составляющей 22 °С. Во всех пробах все время присутствовал избыток фулвестранта. По истечении 24 часов пробы фильтровали с использованием шприцевого фильтра с наконечником в 0,45 мкм, разбавляли до необходимого уровня и оценивали с помощью ВЭЖХ. Результаты растворимости фулвестранта в воде представлены в Таблице 17 и на Фигуре 8.
[0214] Из результатов, представленных в Таблицах 11 - 17 и на Фигурах 2-8, понятно, что фулвестрант образует комплексы включения с циклодекстринами в большей и меньшей степени, в зависимости от конкретного циклодекстрина. Повышение растворимости фулвестранта в воде с применением АЦД; СБЭБЦД и
ГПГЦД привело к растворимости фулвестранта в воде, которая находится в пределах между 1 - 2 мг/мл, что было существенным повышением растворимости фулвестранта в воде, по сравнению с отсутствием указанных циклодекстринов. Повышение растворимости фулвестранта в воде с применением БЦД и ГЦД было ниже. Растворимость фулвестранта в воде в присутствии ГПБЦД была повышена от ниже чем 0,010 мг/мл до 5,5 мг/мл в 400 мг/мл ГПБЦД. Самое большое водное повышение растворимости фулвестрант было, однако, достигнуто с МБЦД, в результате чего фулвестрант растворимость в воде была значительно повышена от ниже 0.010 мг/мл к 35.9 мг/мл в МБЦД на 400 мг/мл.
Пример 2: Исследование абсорбции фулвестранта при пероральном применении на самцах крыс линии Whistar
[0215] Оценивали сравнительную абсорбцию двух новых препаративных форм фулвестранта на основании водного циклодекстрина против водной суспензии фулвестранта в безкомплексном виде (без каких-либо циклодекстринов) при пероральном применении, после перорального введения посредством зонда 10 мг/кг взрослым самцам крыс линии Whistar.
Материалы и методы
[0216] Исследование проводили с использованием восемнадцать самцов взрослых крыс линии Whistar. Каждая крыса принимала участие в одном эксперименте. Фулвестрант вводили посредством желудочного зонда в дозе, которая составляла 10 мг/кг, каждому животному, с ежечасными измерениями концентраций в крови на протяжении 3-часового периода.
[0217] Считалось, что исследуемые вещества имели > 99 % чистоты и содержали 5 мг/мл фулвестранта. Наполнители, которые применяли для изготовления двух новых партий содержали 400 мг/мл гидроксипропил бета-циклодекстрина (ГПБЦД) (Партия 1) и 400 мг/мл метил бета-циклодекстрина (МБЦД) (Партия 2). Контрольная препаративная форма фулвестранта содержала 5 мг/мл суспензии фулвестранта в ddH^O (Партия 3). Все животные воздерживались от пищи на протяжении приблизительно 24 часов перед введением дозы. Вода была доступна в неограниченном количестве. Заборы проб крови до введения дозы и через 1 ч и 2 ч после введения дозы проводили посредством процедуры надреза
хвоста, в результате чего было собрано 0,5 мл в каждой точке отбора проб. За пять минут до конечной (3 ч) точки отбора проб крови крыс анестезировали с использованием 0,5 мл 6 %-го пентобарбитона натрия, и собирали 5 мл крови. Перед введением препарата посредством зонда каждая из крыс была анестезирована с использованием газа галотана, после чего через рот вставляли трубку зонда, через который вводили разные растворы. Сразу же после введения лекарственного препарата через трубку зонда вводили 0,5 мл солевого раствора.
Таблица 20: Информация Эксперимента III.
[0218] Информация Экспериментов I - III подытожена в Таблицах 18-20 соответственно.
Препаративная форма
Крыса №
Доза
Объем дозы
Масса крысы
Фулвестрант партии 3
10 мг/кг
0,56 мл
0,278 кг
Фулвестрант партии
10 мг/кг
0,51 мл
0,253 кг
Фулвестрант партии
10 мг/кг
0,54 мл
0,271 кг
Фулвестрант партии 3
10 мг/кг
0,53 мл
0,267 кг
Фулвестрант партии
10 мг/кг
0,53 мл
0,265 кг
Фулвестрант партии 3
10 мг/кг
0,57 мл
0,284 кг
Методы взятия проб крови и биоаналитические методы
[0219] У всех животных, которым вводили дозы посредством введения через желудочный зонд, отбирали пробы крови до введения дозы, а также через 1 час (ч) и 2 ч после введения дозы, где отбор проб крови проводили посредством процедуры надреза хвоста, в результате чего было собрано 0,5 мл в каждой точке отбора проб. За пять минут до конечной точки отбора проб крови (3 ч) крыс анестезировали с использованием 0,5 мл 6 %-го пентобарбитона натрия, и 5 мл крови собирали от каждой крысы, после чего крыс умертвляли.
[0220] Кровь из надреза хвоста собирали в пробирки для взятия крови КЗЕ (K3EDTA) MINICOLLECT(r) (компания Greiner Bio-one; серия 090319; эксп. 201008) емкостью 1 мл, при этом конечные пробы собирали в пробирки для взятия крови КЗЕ (K3EDTA) VACUETTE(r) (компания Greiner Bio-one; серия A090602D; эксп. 2010-12) емкостью 9 мл. После отбора проб крови, пробы были помещены на лед и затем их центрифугировали при температуре 4 °С на протяжении 15 минут. Аликвоты плазмы, составляющие 0,2 мл и 2 мл, были получены из надреза хвоста и конечных точек отбора проб соответственно. Указанные пробы были заморожены (-60 °С - -80 °С) перед тем, как их поместили на сухой лед для анализа концентраций фулвестранта.
Биоаналитическая методология и вычисление фармакокинетических (ФЮ
параметров
[0221] Исследуемое вещество, фулвестрант, измеряли в плазме крови взрослой крысы линии Whistar с помощью метода жидкостной хроматографии-масс-спектроскопии (ЖХ-МС), как описано ниже.
[0222] Чувствительный и селективный метод ЖХ-МС/МС был разработан и использовался для того, чтобы определить фулвестрант в плазме крови крысы. Перед исследованием, пробы плазмы крови крысы размораживали при комнатной температуре, в течение короткого периода времени перемешивали на вортексе, после чего 100 мкл плазмы крови отмеривали пипеткой в 1,5-миллилитровые микроцентрифужные пробирки Eppendorf(r) Safe-Lock(r). Затем пробы осаждали метанолом (200 мкл), содержащим внутренний стандарт, доксепин (245 нг/мл). Указанные пробы перемешивали на вортексе на протяжении 30 секунд и центрифугировали на протяжении 5 минут при скорости 15 000 оборотов в минуту. Надосадочную жидкость (200 мкл) переносили в 96-луночные, планшеты и 5 мкл вводили в колонку ВЭЖХ. Градуировочные стандарты были изготовлены в плазме крови крысы (антикоагулянт - гепаринат лития), при этом использовали маточные растворы фулвестранта в метаноле, для того чтобы ввести пул контрольной плазмы крыс, которые были разбавлены контрольной плазмой крыс последовательными сериями, для того чтобы достичь желательных концентраций, охватывая диапазон 4,5 нг/мл - 1149 нг/мл (STD 1 -STD 9).
[0223] Хроматографию проводили на аналитической колонке Phenomenex, Luna Phenyl Hexyl (150 x 2,1 мм, 5 мкм). Подвижная фаза состояла из метанола и формата аммония в количестве 5 мМ (80:20 в объемном соотношении) и подавалась при постоянной скорости потока, составляющей 0,3 мл/мин, на протяжении 7,5 минут. Автодозатор серий Agilent 1100 вводил 5 мкл в колонку ВЭЖХ. Инжекционную иглу ополаскивали водой и метанолом (50 : 50) на протяжении 10 секунд, используя порт для промывания блока промывки. Пробы охлаждали до ~5 °С во время ожидания введения. Детектирование выполняли на масс-спектрометре API 4000 (ионизация электрораспылением в режиме детекции положительных ионов, МРМ (магниторезонансная микроскопия)) и параметры настроек аппарата подытожены в таблицах ниже.
Таблица 21 А: Параметры настройки ионизации электрораспылением
Газонепроницаемый занавес
Газ для соударений
Напряжение ионного распыления (Вольт)
5500
Температура источника (°С)
450
Газ 1 (фунт-сила на кв. дюйм)
Газ 2 (фунт-сила на кв. дюйм)
Результаты
а. Профили концентрация в плазме-время, в случае перорально вводимого фулвестранта
[0224] Отдельные концентрации фулвестранта в плазме в Экспериментах I, II и III представлены в Таблицах 22 - 24. Субъект и профили средних концентраций фулвестранта в плазме-времени после перорального введения с помощью зонда в Экспериментах I, II и III представлены на Фигурах 9-12.
* Данные в отношении крысы 3 в Эксперименте I резко отличались от остальных и поэтому не были включены в вычисление среднего значения данных.
[0225] Из данных, полученных во время этого исследования, понятно, что в случае контрольной суспензии фулвестранта в ddFbO в количестве 5 мг/мл, наблюдалось от очень небольшого до отсутствия абсорбции в случае перорального применения, что согласуется с опубликованной литературой, указывая на то, что пероральному введению фулвестранта сопутствует очень низкая биодоступность, таким образом, относя соединение к неподходящим для пероральной препаративной формы. В отличие от контрольной суспензионной
препаративной формы фулвестранта, обе препаративные формы фулвестранта на основе циклодекстрина (ГПБЦД и МБЦД) показали абсорбцию при пероральном введении. Препаративные формы на основе ГПБЦД и МБЦД, представлены похожими кривыми абсорбции, как это можно заметить на Фигуре 12, в соответствии с чем, средние значения Смакс для ГПБЦД и МБЦД были установлены как 86,1 нг/мл и 96,6 нг/мл соответственно, и Тмакс для обеих препаративных форм появляется в точке отбора пробы, которая составляет 1 час. Данные в отношении крысы 3 в группе ГПБЦД не были включены в суммарный анализ данных, поскольку его Смакс, которая составила 608,0 нг/мл, что посчитали как резко отличающиеся от остальных.
[0226] Сравнение данных, полученных после перорального введения посредством зонда двух новых препаративных форм фулвестранта на основе циклодекстрина, и эталонной суспензионной препаративной формы фулвестранта, показало, что в случае контрольного фулвестранта в суспензии воды д/и в количестве 5 мг/мл наблюдалось от очень ограниченной до отсутствия абсорбции при пероральном введении, в связи с чем низкие концентрации фулвестранта наблюдались только в двух пробах от крысы 4. Эти данные согласуются с опубликованной литературой, указывая на тот факт, что пероральному введению фулвестранта сопутствует очень низкая биодоступность, таким образом, относя соединение к неподходящим для пероральных препаративных форм. В отличие от контрольной суспензионной препаративной формы фулвестранта, обе препаративные формы фулвестранта на основе циклодекстрина (ГПБЦД и МБЦД), где фулвестрант выделяли из всех проб после введения дозы, отобранных у этих двух групп животных, следовательно, показали, что в случае двух препаративных форм на основе циклодекстрина, значительно повышается биодоступность фулвестранта при пероральном введении.
[0227] Препаративные формы , на основе ГПБЦД и МБЦД представлены похожими концентрациями фулвестранта в плазме крови в зависимости от времени, о чем могут свидетельствовать данные, представленные на Фигуре 12, где средние значения Смакс для препаративных форм ГПБЦД и МБЦД были установлены как 86,1 нг/мл и 96,6 нг/мл соответственно, и Тмакс для обеих препаративных форм появляется в точке отбора пробы, составляющей 1 час.
[0228] Данные, полученные во время данного исследования, указывают на то, что водные препаративные формы фулвестранта, включенного в комплекс с ГПБЦД или МБЦД, дают реальные возможности для пероральных препаративных форм. Пероральные препаративные формы имеют отличительные преимущества перед продаваемыми в настоящее время ВМ препаративными формами фулвестранта длительного действия, в результате введения инъекции которых в объеме 5 мл появляется боль. Кроме соответствующих побочных действий, характерных для ВМ препаративных форм фулвестранта длительного действия (250 мг/ 5 мл), необходимо 3-6 месяцев для того, чтобы достичь равновесной концентрации. Приемлемая пероральная препаративная форма может достичь желательных уровней концентрации в плазме крови немедленно, отменяя, таким образом, необходимость во ВМ препаративной форме, или может применяться вместе с ВМ препаративной формой как часть схемы насыщающей дозы.
Пример 3: Исследование абсорбции фулвестранта при пероральном введении при помощи применения фулвестранта и гидроксипропил бета-циклодекстрина (ГПБЦД) на крысах линии Whistar
[0229] Каждому животному вводили перорально через зонд фулвестрант в дозе, составляющей 5 мг/кг, при этом концентрации в крови измеряли ежечасно на протяжении 4-часового периода. Наполнитель, который применяли для изготовления новой партии, содержал 450 мг/мл гидроксипропил бета-циклодекстрина (ГПБЦД) (Партия 7 4). Все животные воздерживались от пищи на протяжении приблизительно 24 часов перед введением дозы. Вода была доступна в неограниченном количестве. Перед введением дозы и через 1, 2 и 3 часа после введения дозы, у группы животных перорального введения через зонд брали пробы крови при помощи процедуры надреза хвоста, в результате чего в каждой точке отбора проб было собрано 0,5 мл. За пять минут до конечной (4 часа) точки отбора проб крови, крыс анестезировали с использованием 6 %-го пентобарбитона натрия в количестве 0,5 мл, и собирали 5 мл крови. Перед тем как ввести лекарственный препарат посредством зонда, каждую из крыс анестезировали с использованием газа галотана, после чего трубку зонда вставляли через рот и через нее вводили разные растворы. Сразу же после
введения лекарственного препарата, через трубки зонда вводили 0,5 мл солевого раствора. Информация по этому примеру подытожена в Таблице 25.
Методы взятия проб крови и биоаналитические методы [0230] Кровь из надреза хвоста собирали в пробирки для взятия крови КЗЕ (K3EDTA) MINICOLLECT(r) (компания Greiner Bio-one; серия 090319; эксп. 201008) емкостью 1 мл, при этом конечные пробы собирали в пробирки для взятия крови КЗЕ (K3EDTA) VACUETTE(r) (компания Greiner Bio-one; серия L020902; эксп. 2010-08) емкостью 4 мл. После отбора проб крови, указанные пробы помещали на лед и затем центрифугировали при температуре 4 °С на протяжении 15 минут. Аликвоты плазмы крови, составляющие 0,2 мл и 2 мл, были получены из надреза хвоста и конечных точек отбора проб соответственно. Указанные пробы были заморожены (-60 °С - -80 °С) перед тем, как их поместили на сухой лед для анализа концентраций фулвестранта. Исследуемое вещество, фулвестрант, устанавливали в плазме крови взрослых крыс линии Whistar при помощи метода ЖХ-МС. Субъект и профили среднего значения концентраций фулвестранта в плазме-времени после перорального введения посредством зонда в этом примере представлены на Фигуре 13 и в Таблице 26.
Таблица 26: Данные концентрации фулвестранта в плазме крови (нг/мл), полученные при пероральном введении фулвестранта-ГПБЦД (5 мг/кг)
Время (ч)
Крыса 1
0,0
33,6
24,3
25,6
15,4
Крыса 2
0,0
87,5
65,0
37,0
9,2
Крыса 3
0,0
22,1
14,3
22,0
16,1
Крыса 4
0,0
10,9
9,4
15,7
Крыса 5
0,0
62,4
36,7
19,7
5,6
Крыса 6
0,0
31,3
28,2
22,9
12,2
Среднее
0,0
41,3
29,7
23,1
12,4
Пример 4: Исследование абсорбции оптимальной дозы при пероральном введении фулвестранта самцам и самкам собак породы бигль [0231] Цель исследования состояла в том, чтобы исследовать фармакокинетику 5 нового раствора фулвестрант-гидроксипропил-бета-циклодекстрина
(фулвестранта-ГПБЦД) после перорального введения при разных уровнях дозы, в сравнении с внутримышечной препаративной формой фулвестранта кратковременного действия (КД) в воздерживаемых от пищи самцах и самках собак породы бигль (п=6).
Материалы и методы
[0232] Исследование проводили, используя трех взрослых самцов и трех взрослых самок породы бигль с размером общей выборки п=6. Каждая собака участвовала в каждом из пяти экспериментов. Эксперименты начинались с самой
15 низкой пероральной дозы и продвигались до самой высокой пероральной дозы, при этом эксперименты заканчивались исследованием ВМ препаративной формы кратковременного действия (КД). Животные воздерживались от пищи на протяжении 12 часов перед каждым исследованием с неограниченным доступом к воде. Между экспериментами был предоставлен минимальный отмывочный
20 период в 48 часов. Пероральное введение препарата включало использование орально-желудочных зондов для введения раствора фулвестранат-ГПБЦД (5 мг/мл фулвестранта), при этом ВМ введение производилось в бедро. В разных экспериментах вводились следующие дозы фулвестранта:
1. Эксперимент 1: 2,5 мг/кг фулвестранта (5 мг/мл фулвестранта;
25 450 мг/мл ГПБЦД)
2. Эксперимент 2: 5 мг/кг фулвестранта (5 мг/мл фулвестранта; 450 мг/мл
ГПБЦД)
3. Эксперимент 3: 10 мг/кг фулвестранта (5 мг/мл фулвестранта;
450 мг/мл ГПБЦД)
4. Эксперимент 4: 15 мг/кг фулвестранта (5 мг/мл фулвестранта;
450 мг/мл ГПБЦД)
5. Эксперимент 5: 2,5 мг/кг фулвестранта (ВМ инъекция фулвестранта кратковременного действия (КД))
[0233] Растворы фулвестранта для перорального введения содержали 5 мг/мл фулвестранта в 450 мг/мл ГПБЦД. Контрольная препаративная форма ВМ фулвестранта КД представляла собой препаративную форму кратковременного действия, разработанную, описанную и применяемую компанией AstraZeneca (20 мг/мл фулвестранта).
[0234] Пробы венозной крови (1 мл) были получены от каждого животного перед введением дозы и через следующие промежутки времени после введения дозы (в минутах): 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135, 150, 165, 180, 210, 240, 300, 360, 480, 720, 1080 и 1440. Пробы отбирали через имплантированные сосудистые порты в яремных венах собак в пробирки, содержащие антикоагулянт K2EDTA. После отбора проб, пробы крови помещали на лед и затем центрифугировали на протяжении 15 минут. Плазму крови собрали, и приблизительно 0,5 мл аликвот хранили замороженными (-18 °С), перед тем, как их отправить на сухой лед в контрактную лабораторию для определения фулвестранта в пробах плазмы крови. При этом использовали такой же аналитический метод жидкостной хроматографии-масс-спектроскопии (ЖХ-МС), как описано в Примере 3.
Результаты
[0235] Результаты, полученные во время этого исследования, продемонстрировали, что абсорбция, после перорального приема внутрь, была быстрой и следовала за первым по порядку процессом, при этом фулвестрант присутствовал во всех первых пробах крови после введения дозы (Т = 15 минут). Кривая средних значений концентраций фулвестранта в плазме крови в зависимости от времени представлена на Фигуре 14 (Эксп. 1 = 2,5 мг/кг перорально; Эксп. 2 = 5 мг/кг перорально; Эксп. 3 = 10 мг/кг перорально; Эксп. 4 = 15 мг/кг перорально и Эксп. 5 = 2,5 мг/кг ВМ).
[0236] Постоянство фармакокинетических параметров, после перорального
введения, при шестикратном диапазоне доз, дает основание предположить, что
фармакокинетика фулвестрант-ГПБЦД является линейной. Указанные
параметры включают Тмакс; период полуабсорбции и период полувыведения;
время клиренса и среднее время удержания. Поскольку фармакокинетические
параметры, полученные в результате перорального введения, статистически не
отличаются между различными дозами, то более точную оценку
фармакокинетических параметров новой препаративной формы фулвестранта,
которую перорально вводят собакам, можно получить, вычисляя средние
значения и сравнивая фармакокинетические параметры каждого отдельного
субъекта. Средними значениями для указанных параметров являются: Период
полуабсорбции - 19 минут; Установленная биодоступность - 6,5 %
(относительно и принимая за
100 % биодоступность для ВМ препаративной формы фулвестранта длительного действия); Тмакс - 74 минуты; СВУ (среднее время удержания) - 258 минут; период полувыведения - 55 минут.
[0237] Абсорбция из желудочно-кишечного тракта происходит более быстро, чем из участка ВМ инъекции, как свидетельствует удлиненный средний период полуабсорбции последнего (77 минут) и более длительный Тмакс (223 минуты). Средние периоды полувыведения, вычисленные при ВМ дозировании, были значительно более длинными (467 минут), также как было среднее СВУ (801 минута), чем соответствующие параметры, полученные после перорального введения. Биодоступность при ВМ введении, как предполагалось, было полной. Смакс, достигнутая после ВМ введения при дозе в 2,5 мг/кг, была такой же большой, как и значения, которые были достигнуты при применении пероральных доз, составляющих 15 мг/кг и 10 мг/кг. ВМ введение привело к средней ППКо-t, которая была значительно больше тех значений, которые были получены в результате всех пероральных доз.
[0238] Хотя и пероральное введение фулвестранта-ГПБЦД показывает низкую биодоступность (приблизительно 6,5 %), клинически эффективные концентрации фулвестранта абсорбируют систематически, благодаря тому, что
период полуабсорбции (20 минут) является значительно более коротким чем
период полувыведения (55 минут). Во время исследования, были достигнуты
системные концентрации фулвестранта сверх заданных терапевтических уровней
(приблизительно 23 нг/мл), при применении наиболее низкой пероральной дозы,
составляющей 2,5 мг/кг. С помощью моделирования определяют, что
дозированное введение (5 мг/кг) собакам каждые восемь часов позволяет
достичь средних концентраций (26 нг/мл), которые являются выше
предполагаемых терапевтических уровней. Фигура 15 иллюстрирует
моделирование перорального введения в отношении "средней" собаки породы
бигль, применяя схему приема
5 мг/кг каждые восемь часов на протяжении 24 часов. Это позволяет предположить, что похожей быстрой абсорбции можно достигнуть и у человека.
Пример 5 - Партии для проверки стабильности и данные:
[0239] В общем, было изготовлено шесть партий фулвестранта, содержащих циклодекстрины, для проверки стабильности, для того чтобы оценить разные концентрации фулвестранта с разными циклодекстринами, которые подвергались воздействию температуры 2 °С; 25 °С; 40 °С на протяжении 24 месяцев.
КТ = Комнатная температура ~25 °С
Детали партии подытожены в Таблице 27 ниже:
[0240] Каждая из партий была изготовлена таким образом, что предварительно отмеренное количество циклодекстрина растворяли в -80 % конечного объема дважды дистиллированной воды при температуре окружающей среды (~25 °С). Затем предварительно отмеренное количество фулвестранта в качестве АФИ (активного фармацевтического ингредиента) было добавлено к раствору циклодекстрина с энергичным перемешиванием. Перемешивание проводили на протяжении 24 часов для партий 11; 12; 13 и 14 при условиях окружающей среды. Комплексообразование было оптимизировано для партий 21 и 2 2, в результате чего продолжительность комплексообразования была уменьшена до 1,5 часов с нагреванием до температуры 60 °С. После комплексообразования, все партии были доведены до нужного объема с использованием дважды дистиллированной воды и отфильтрованы через шприцевый фильтр с наконечником в 0,45 мкм, после чего ими наполнили пузырьки для хранения. Образцы оценивали посредством ВЭЖХ в отношении содержания фулвестранта после изготовления и на каждую точку оценки (3; 6; 9; 12; 18 и 24 месяца после изготовления). Метод ВЭЖХ, который был использован, также был приспособлен для определения присутствия основного продукта разложения фулвестранта, сульфона фулвестранта. Метод ВЭЖХ, который был использован, является тем же, который описан в Примере 1. В каждой точке отбора проб, для определения количества фулвестранта, для определения присутствия сульфона фулвестранта и определения значение рН, отбирали по три флакона.
[0241] Итоговые кривые для средних значений выделения различных партий и при разных условиях хранения представлены на Фигурах 16-21.
[0242] Анализ ВЭЖХ всех образцов и партий для проверки стабильности показал, что все образцы, которые подвергались оценке, являются стабильными, с отсутствием какого-либо образца, выходящего за пределы 90-110 % диапазона выделения фулвестранта во время периода исследования, составляющего 18-24 месяца, при температуре 2 °С; 25 °С и 40 °С. Не было замечено какого-либо видимого осадка, и никакого повышения присутствия основного продукт разложения фулвестранта, сульфона фулвестранта.
[0243] Раскрытия всех публикаций, патентов, заявок на получение патента других источников, упомянутых здесь, тем самым полностью включены данный документ посредством ссылок.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Комплекс включения, содержащий а) циклодекстрин; и Ь) соединение формулы (I):
(I)
или его соль или его гидрат; и с) наполнитель.
Комплекс включения по пункту 1, где молярное соотношение соединения формулы (I) к циклодекстрину составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:300.
Комплекс включения по пункту 1, где комплекс включения повышает растворимость соединения формулы (I), в деионизированной воде при температуре 20 °С, по крайней мере, приблизительно, или приблизительно в 1,5 раза по сравнению с растворимостью соединения формулы (I) в безкомплексном виде при тех же самых условиях.
Комплекс включения по пункту 1, где комплекс включения повышает биодоступность в случае перорального введения соединения формулы (I), по крайней мере, приблизительно, или приблизительно на 50 % по сравнению с биодоступностью в случае перорального введения соединения формулы (I) в безкомплексном виде.
Комплекс включения по пункту 1, где комплекс включения способен вызывать, по крайней мере, приблизительно или на приблизительно в 2 раза большую СмаКс соединения формулы (I), чем этого можно достичь, когда соединение вводят одно в том же количестве и при тех же условиях.
Комплекс включения по любому из пунктов 1-5, где циклодекстрин представляет собой растворимый в воде незамещенный или замещенный альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин, или гамма-циклодекстрин.
Комплекс включения по пункту 6, где бета-циклодекстрин выбирают из группы, состоящей из метил бета-циклодекстрина, гидроксипропил бета-циклодекстрина, и сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина.
Комплекс включения по пункту 7, где бета-циклодекстрин представляет собой метил бета-циклодекстрин.
Комплекс включения по пункту 7, где бета-циклодекстрин представляет собой гидроксипропил бета-циклодекстрин.
Комплекс включения по пункту 6, где гамма-циклодекстрин представляет собой гидроксипропил гамма-циклодекстрин.
Комплекс включения по любому из пунктов 1-10, где соединение формулы (I) представляет собой фулвестранта сульфоксид А, фулвестранта сульфоксид В, или смесь фулвестранта сульфоксида А и фулвестранта сульфоксида В.
Препаративная форма, содержащая а) циклодекстрин; Ь) соединение формулы (I):
(I)
или его соль или его гидрат; и с) наполнитель.
Препаративная форма по пункту 12, где наполнитель представляет собой фармацевтически приемлемый наполнитель.
Препаративная форма, содержащая эффективное количество комплекса включения по любому из пунктов 1-11 и наполнитель, где наполнитель, выбирают из группы, состоящей из растворителя, смешанного растворителя, комплексообразующего вещества, заполнителя, разбавителя, гранулирующего вещества, разрыхлителя, скользящего вещества, регулятора сыпучести, регулятора значения рН, регулятора тоничности, вспомогательного вещества, и связывающего вещества.
Препаративная форма по пункту 12, где наполнитель представляет собой одно или более веществ, выбранных из воды для инъекции, микрокристаллической целлюлозы, глюкозы, лаурилсульфата натрия, кроскармеллозы натрия, коллоидного кремнезема, талька, стеарата магния, бензоата натрия, алюмосиликата магния, лактозы, красящего вещества, пленочного покрытия на полимерной основе, метанола, этанола, пропанола, и ацетона.
Препаративная форма по пункту 12, где препаративная форма является твердой.
Препаративная форма по пункту 12, где препаративная форма является жидкой.
Препаративная форма по пункту 12, где соединение формулы (I) присутствует в количестве, которое находится в диапазоне между приблизительно 0,1 мг и приблизительно 500 мг, на стандартную дозу соединения формулы (I).
Препаративная форма по пункту 12, где препаративная форма дополнительно содержит антиоксидант.
Препаративная форма по пункту 19, где антиоксидант выбирают из группы, состоящей из аскорбилпалмитата, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, яблочной кислоты, пропилгаллата, бисульфата натрия, сульфита натрия, метабисульфата натрия, метабисульфата калия, бисульфата калия, тиосульфата натрия, формальдегидсульфоксилата натрия, L-аскорбиновой кислоты, D-аскорбиновой кислоты, ацетилцистеина, цистеина, тиоглицерина, тиогликолевой кислоты, тиомолочной кислоты, тиомочевины, дитиотреитола, дитиоэритреитола, глутатиона, нордигидрогваяретовой кислоты, токоферола, аскорбата натрия, фосфорноватистой кислоты, а также фумаровой кислоты.
Препаративная форма по пункту 19, где антиоксидант представляет собой пищевой антиоксидант.
В основном чистая форма комплекса включения по любому из пунктов 111.
Способ лечения болезни или патологического состояния, которое является или, как полагают, является восприимчивым к антиэстрогеновой терапии и/или снижению количества РЭ, у субъекта, который нуждается в этом, содержащий введение субъекту эффективного количества комплекса
включения по любому из пунктов 1-11 или препаративной формы по любому из пунктов 12-21.
Способ по пункту 23, где болезнь или патологическое состояние представляет собой злокачественное новообразование.
Способ по пункту 24, где злокачественное новообразование представляет собой злокачественное новообразование на ранней стадии, неметастатическое злокачественное новообразование, первичное злокачественное новообразование, распространенное злокачественное новообразование, местно распространенное злокачественное новообразование, метастатическое злокачественное новообразование, злокачественное новообразование на стадии ремисси, рецидивирующее злокачественное новообразование, злокачественное новообразование в адъювантной терапии, злокачественное новообразование в неоадъювантной терапии, или злокачественное новообразование, которое в основном является невосприимчивым к гормональной терапии.
Способ по пункту 24, где злокачественное новообразование выбирают из группы, состоящей из злокачественного новообразования молочной железы, злокачественное новообразования эндометрия, злокачественного новообразования простаты, а также злокачественного новообразования легкого.
Способ по пункту 24, где злокачественное новообразование представляет собой позитивное гормональное рецепторное метастатическое злокачественное новообразование молочной железы.
Способ по пункту 23, где комплекс включения вводят субъекту интраназально, перорально, сублингвально, ректально, или вагинально.
Способ по пункту 23, где болезнь или патологическое состояние представляет собой системную эритематозную волчанку.
30. Способ по любому из пунктов 23-29, где способ дополнительно содержит введение одного другого фармацевтического средства.
5 31. Способ по пункту 30, где другое фармацевтическое средство представляет собой противоопухолевый препарат.
32. Способ по пункту 30, где комплекс включения и другое фармацевтическое средство вводят одновременно или последовательно.
33. Способ по пункту 30, где комплекс включения и другое фармацевтическое средство вводят параллельно.
34. Способ по пункту 30, где другое фармацевтическое средство выбирают из
15 группы, состоящей из анастрозола, летрозола, экземестана,
аминоглутетимида, ворозола, форместана, фадрозола, тестолактона, гефитиниба, трастузумаба, эрлотиниба, типифарниба, фулвестранта в безкомплексном виде, и антиоксиданта.
20 35. Способ по пункту 30, где другое фармацевтическое средство представляет собой фулвестрант в безкомплексном виде или FASLODEX(r).
36. Набор, содержащий комплекс включения по любому из пунктов 1-11 или препаративную форму по любому из пунктов 12-21.
37. Набор по пункту 36, где набор дополнительно содержит инструкцию по применению.
38. Набор по пункту 37, где набор содержит инструкцию по применению для
30 лечения болезни или патологического состояния, которое является или,
как полагают, является восприимчивым к антиэстрогеновой терапии и/или снижению количества РЭ.
39. Набор по пункту 38, где набор содержит инструкцию по применению для
лечения злокачественного новообразования.
40. Набор по любому из пунктов 36-39, где набор дополнительно содержит,
5 по крайней мере, одно другое фармацевтическое средство.
41. Набор по пункту 40, где одно другое фармацевтическое средство
представляет собой противоопухолевый препарат.
10 42. Набор по пункту 40, где другое фармацевтическое средство выбирают из группы, состоящей из анастрозола, летрозола, экземестана, аминоглутетимида, ворозола, форместана, фадрозола, тестолактона, гефитиниба, трастузумаба, эрлотиниба, типифарниба, фулвестранта в безкомплексном виде, и антиоксиданта.
43.
Способ изготовления комплекса включения по пункту 1, содержащий смешивание соединения формулы (I) с циклодекстрином.
44.
Способ по пункту 43, дополнительно содержащее добавление растворителя, смешанного растворителя, или буферного раствора к соединению формулы (I), циклодекстрин, и/или их смеси.
45.
Способ изготовления комплекса включения по пункту 1, содержащий стадии:
a. смешивания соединения формулы (I) и циклодекстрина; и
b. добавления подходящего количества растворителя, смешанного
растворителя, или буферного раствора к смеси стадии (а) и
перемешивания до образования суспензии или раствора.
30 46.
Способ по пункту 45, где буферный раствор представляет собой фосфатно-цитратный буферный раствор.
Способ по пункту 45, где стадия (а) дополнительно содержит примешивание подходящего полимера.
Способ по пункту 47, где подходящий полимер выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, а также повидона PLASDONE .
Способ улучшения растворимости соединения формулы (I):
(I)
или его соли, гидрата, или сольвата в воде, содержащий образование комплекса соединения формулы (I) с циклодекстрином.
Стандартная лекарственная форма, содержащая комплекс включения по любому из пунктов 1-11.
Применение комплекса включения, как определено в любом из требований 1-11, в способе изготовления лекарственного средства для применения в способе лечения болезни или патологического состояния, которое является или, как полагают, является восприимчивым к антиэстрогеновой терапии и/или снижению количества РЭ, у субъекта, который нуждается в этом.
Применение по пункту 51, где болезнь или патологическое состояние представляет собой злокачественное новообразование.
Применение по пункту 52, где злокачественное новообразование представляет собой злокачественное новообразование на ранней стадии, неметастатическое злокачественное новообразование, первичное злокачественное новообразование, распространенное злокачественное новообразование, местно распространенное злокачественное новообразование, метастатическое злокачественное новообразование, злокачественное новообразование на стадии ремисси, рецидивирующее злокачественное новообразование, злокачественное новообразование в адъювантной терапии, злокачественное новообразование в неоадъювантной терапии, или злокачественное новообразование, которое в основном является невосприимчивым к гормональной терапии.
Применение по пункту 52, где злокачественное новообразование выбирают из группы, состоящей из злокачественного новообразования молочной железы, злокачественного новообразования эндометрия, злокачественного новообразования простаты, и злокачественного новообразования легкого.
Применение по пункту 52, где злокачественное новообразование представляет собой позитивное гормональное рецепторное метастатическое злокачественное новообразование молочной железы.
Применение по пункту 51, где комплекс включения вводят субъекту интраназально, перорально, сублингвально, ректально, или вагинально.
Применение по пункту 51, где болезнь или патологическое состояние представляет собой системную эритематозную волчанку.
Применение по любому из пунктов 51-57, где способ лечения дополнительно содержит введение одного другого фармацевтического средства.
Применение по пункту 58, где другое фармацевтическое средство представляет собой противоопухолевый препарат.
Применением по пункту 58, где комплекс включения и другое фармацевтическое средство вводят одновременно или последовательно.
Применение по пункту 58, где комплекс включения и другое фармацевтическое средство вводят параллельно.
Применение по пункту 58, где другое фармацевтическое средство выбирают из группы, состоящей из анастрозола, летрозола, экземестана, аминоглутетимида, ворозола, форместана, фадрозола, тестолактона, гефитиниба, трастузумаба, эрлотиниба, типифарниба, фулвестранта в безкомплексном виде, и антиоксиданта.
Применение по пункту 58, где другое фармацевтическое средство представляет собой фулвестрант в безкомплексном виде или FASLODEX(r).
Комплекс включения, как определено в любом из требований 1-11, для применения в лечении болезни или патологического состояния, которое является или, как полагают, является восприимчивым к антиэстрогеновой терапии и/или снижению количества РЭ, у субъекта, который нуждается в этом.
Комплекс включения по пункту 64, где болезнь или патологическое состояние представляет собой злокачественное новообразование.
Комплекс включения по пункту 65, где злокачественное новообразование представляет собой злокачественное новообразование в ранней стадии, неметастатическое злокачественное новообразование, первичное злокачественное новообразование, распространенное злокачественное новообразование, местно распространенное злокачественное новообразование, метастатическое злокачественное новообразование,
злокачественное новообразование на стадии ремисси, рецидивирующее злокачественное новообразование, злокачественное новообразование в адъювантной терапии, злокачественное новообразование в неоадъювантной терапии, или злокачественное новообразование, которое в основном является невосприимчивым к гормональной терапии.
Комплекс включения по пункту 65, где злокачественное новообразование выбирают из группы, состоящей из злокачественного новообразования молочной железы, злокачественного новообразования эндометрия, злокачественного новообразования простаты, и злокачественного новообразования легкого.
Комплекс включения по пункту 65, где злокачественное новообразование представляет собой позитивное гормональное рецепторное метастатическое злокачественное новообразование молочной железы.
Комплекс включения по пункту 64, где комплекс включения вводят субъекту интраназально, перорально, сублингвально, ректально, или вагинально.
Комплекс включения по пункту 64, где болезнь или патологическое состояние представляет собой системную эритематозную волчанку.
Комплекс включения по любому из пунктов 64-70, где лечение дополнительно содержит введение одного другого фармацевтического средства.
Комплекс включения по пункту 71, где другое фармацевтическое средство представляет собой противоопухолевый препарат.
Комплекс включения по пункту 71, где комплекс включения и другое фармацевтическое средство вводят одновременно или последовательно.
Комплекс включения по пункту 71, где комплекс включения и другое фармацевтическое средство вводят параллельно.
Комплекс включения по пункту 71, где другое фармацевтическое средство выбирают из группы, состоящей из анастрозола, летрозола, экземестана, аминоглутетимида, ворозола, форместана, фадрозола, тестолактона, гефитиниба, трастузумаба, эрлотиниба, типифарниба, фулвестранта в безкомплексном виде, и антиоксиданта.
Комплекс включения по пункту 71, где другое фармацевтическое средство представляет собой фулвестрант в безкомплексном виде или FASLODEX(r).
350000 т 300000
250000
у = 573.62х + 462.01
и о
Е ?
а s в
200000
150000
R2 = 1
100000
50000
100
200
300
400
500
600
Концентрация фулвестранта (мкг/мл)
о с Концентрация фул!
=> <¦ зестранта (мг/мл)
j \
\ i
\ \ \
U.UUU '
2.5
5 7.5 10 Концентрация БЦД (мг/мл)
12.5
0.015
Время (ч)
-¦- - - Кр. 1 -А-Кр.2 -Щ-Кр.4 ..р--Кр. 5 --А-.-Кр.б Среднее
250
200
Время (ч)
-.-4-.-Кр. 1 Кр- 2 -ь Кр. 3 -щ-Кр. 4 ...щ. ..Кр. 5 ...д. -.Кр. 6 Среднее
Фигура 15
Многократное пероральное введение дозы (доза = 5 мг/кг(
Время (минуты)
80 т
Выделение фулвестранта (фулвестрант-ГПБЦЦ Партии 1_1)
9 12 15
Время (месяцы)
25 град. С
^0%ИС 110%ИС 40 град. С
-ж---
Фигура 17
Выделение фулвестранта (фулвестрант-ГПБЦЦ Партии 12)
S X
S ч 3
120 ПО 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
- ¦ ¦ г ¦ ¦ -t
^^^^^ 1 у- t
*•• --¦ ¦ ¦ ш--
9 12 15
Время (месяцы)
Выделение фулвестранта (фулвестрант-ГПБЦД Партии 1_3)
12 15 Время (месяцы)
9 12 15
Время (месяцы)
90%ИС-110%ИС -"-2 град. С^
Выделение фулвестранта (фулвестрант-РМБЦД Партии 2_1)
ч 3
120 ПО 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 О
9 12 15
Время (месяцы)
120
НО -
100 -
90 '
80 -
50 -
3 02
20 -
9 12 Время (месяцы)
25 град. С в 40 град. С _ _2 град. С 90%ИС _110%ИС
(19)
(I)
109
112
112
113
113
114
114
115
115
Фигура 2
Фигура 1
Концентрация АЦД (мг/мл)
Фигура 2
Фигура 1
Концентрация АЦД (мг/мл)
Фигура 2
Фигура 1
Концентрация АЦД (мг/мл)
Фигура 2
Фигура 1
Концентрация АЦД (мг/мл)
Фигура 2
Фигура 1
Концентрация АЦД (мг/мл)
Фигура 4
Фигура 4
Концентрация МБЦД (мг/мл)
Концентрация МБЦД (мг/мл)
1Фигура 6
Фигура 5
1Фигура 6
Фигура 5
1Фигура 6
Фигура 7
Фигура 8
Фигура 8
Концентрация ГПГЦД (мг,мл)
Концентрация ГПГЦД (мг,мл)
Фигура 9
Фигура 9
Фигура 10
Фигура 10
]Фигура 12
Фигура 11
]Фигура 12
Фигура 11
]Фигура 12
Фигура 13
Фигура 14
Фигура 14
Фигура 16
Фигура 16
Фигура 16
Фигура 16
Фигура 16
Фигура 16
Фигура 16
Фигура 16
Фигура 16
Фигура 16
Фигура 16
Фигура 16
Фигура 18
Фигура 18
Фигура 18
Фигура 18
Фигура 18
Фигура 18
Фигура 18
Фигура 18
Фигура 18
Фигура 18
Фигура 20
Фигура 20
Фигура 20
Фигура 20
Фигура 20
Фигура 20
Фигура 20
Фигура 20
Фигура 20
Фигура 20
Фигура 20
Фигура 20