(57) Реферат / Формула:
Изобретение относится к аэрозолизованным и увлажненным частицам, содержащим терапевтически активное вещество и получаемым путем взвешивания сухих ингалируемых частиц в газе-носителе, добавления водяного пара и создания условий для конденсации влаги на частицах. Изобретение также относится к способам получения таких частиц и к устройству, пригодному для осуществления таких способов.
Евразийское (21) 201300255 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.06.28
(22) Дата подачи заявки
2011.08.22 (51) Int. Cl. A61K9/00 (2006.01)
(54)
УВЛАЖНЕННЫЕ ЧАСТИЦЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ АКТИВНОЕ ВЕЩЕСТВО
(31) 10173759.1
(32) 2010.08.23
(33) EP
(вв) PCT/EP2011/064399
(87) WO 2012/025496 2012.03.01
(71) Заявитель: ТАКЕДА ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Рамель Даниела, Таут Фридеманн, Де Мёйнк Кристиан, Раст Маркус, Иваненко Петер, Польманн Герхард, Кох Вольфганг, Виндт Хорст (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(57) Изобретение относится к аэрозолизованным и увлажненным частицам, содержащим терапевтически активное вещество и получаемым путем взвешивания сухих ингалируемых частиц в газе-носителе, добавления водяного пара и создания условий для конденсации влаги на частицах. Изобретение также относится к способам получения таких частиц и к устройству, пригодному для осуществления таких способов.
116112
Заявка № 201300255 Заявитель Такеда ГмбХ, DE
УВЛАЖНЕННЫЕ ЧАСТИЦЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ
АКТИВНОЕ ВЕЩЕСТВО
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к аэрозолизованным и увлажненным частицам,
содержащим терапевтически активное вещество, к способам получения этих
частиц и к устройству для осуществления таких способов. Уровень техники
При множестве расстройств и клинических ситуаций желательно вводить в дыхательные пути пациента терапевтически активное вещество, либо для того, чтобы указанное вещество входило в непосредственный контакт с пораженной заболеванием тканью или тканями (без необходимости системного введения активного вещества в организм со всеми возможными побочными эффектами такого введения), либо для обеспечения системного введения в организм активного вещества в обход желудочно-кишечного тракта, с сопутствующим этому потенциально негативным влиянием на стабильность вещества и
относительно медленным началом проявления требуемого фармацевтического действия.
Примерами терапевтически активных веществ, проявляющих желаемое действие в тканях, выстилающих дыхательные пути, являются быстродействующие агонисты бета-адренорецепторов (SABA), такие как Сальбутамол, длительно действующие агонисты бета-адренорецепторов (LABA), такие как Сальметерол или Формотерол, глюкокортикоиды, такие как Циклесонид (все эти вещества используются для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, в частности ХОЗЛ), и легочный сурфактант (см. ниже).
Пример терапевтически активного вещества, которое после местного введения в дыхательные пути диффундирует из альвеол в кровоток пациента и таким образом транспортируется к целевому органу, является инсулин (например, препарат Экзубера производства компании Pfizer).
Наиболее распространенным методом введения терапевтически активного вещества в дыхательные пути является ингаляция фармацевтического препарата в форме раствора, суспензии или сухого порошка. Соответственно, первый этап процесса ингаляции заключается в тонком распылении фармацевтического препарата, содержащего терапевтически активное вещество, в газе-носителе, с получением аэрозоля либо из капель, либо из твердых частиц. Для того чтобы как можно большая доля вдыхаемых частиц оседала на требуемом участке дыхательных путей (а не наталкивалась на стенки верхних дыхательных путей, когда требуется осаждение частиц в глубине легкого), важно, чтобы частицы имели нужный размер. В частности, было установлено, что частицы, которые при ингаляции предназначены для оседания на слизистой оболочке носа, в идеале должны иметь масс-медианный, или средний массовый, аэродинамический диаметр (СМАД, англ. сокр. MMAD, см. ниже), составляющий по меньшей мере 10 мкм, а частицы, рассчитанные на проникновение вглубь легкого, должны иметь СМАД в диапазоне от 0,05 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм, или еще предпочтительнее - от 2 до 3 мкм (см., например, ICRP, 1994. Human respiratory tract model for radiological protection. ICRP Publ. 66. Annals of ICRP. 24. 231 (1994); Zhang, L. и Yu, CP. Empirical equations for nasal deposition of inhaled particles in small laboratory animals and humans; Aerosol. Sci. Technol. J_9, 51 (1993); или Yeh, H.C. и Schum,
G.M. Models of human lung airways and their application to inhaled particle deposition. Bull. Math. Biol. 42, 461 (1980).
В зависимости от конкретного состава терапевтически активного вещества, подлежащего аэрозолизации, т.е. распылению, или переводу в форму аэрозоля, были предложены различные технические решения. Жидкие составы (обычно растворы или суспензии) можно аэрозолизовать с помощью распылителей (аэрозольных аппаратов), таких как струйные распылители, ультразвуковые распылители или дозирующие ингаляторы с подачей воздуха под давлением. В публикации DE 19507410 раскрывается покрытие (микрокапсуляция) аэрозолизованных жидких составов гидрофобным веществом, при этом каждую каплю аэрозоля покрывают по меньшей мере монослоем гидрофобной С1-С18 угольной кислоты или спирта. Составы в виде сухих порошков можно аэрозолизовать с помощью ингаляторов сухого порошка (ИСП). Хотя обычно ИСП за одно нажатие аэрозолизуют не более нескольких десятков миллиграмм, устройство для аэрозолизации сухих порошков, известное из публикации WO 2006/108558, обеспечивает возможность аэрозолизации нескольких грамм порошкообразного вещества в течение пары минут и, таким образом, предпочтительно, когда в форме аэрозоля в организм требуется вводить большие количества (несколько сотен миллиграмм или больше) фармацевтического препарата.
У всех позвоночных в легких содержится смесь веществ, называемая "поверхностно-активным веществом легких" или "легочным сурфактантом". Легочный сурфактант обладает поверхностно-активными свойствами и уменьшает поверхностное натяжение в альвеолах и малых дыхательных путях до такой степени, чтобы исключить спадение альвеол при выдохе. Поверхностное натяжение регулируется динамически таким образом, чтобы посредством соответствующей коррекции поверхностного натяжения предотвращать ожидаемое исходя из закона Лапласа спадение альвеол и малых дыхательных путей за счет более крупных дыхательных путей. С другой стороны, уменьшение поверхностного натяжения в альвеолярной области повышает легочную податливость (т.е. способствует растяжению легкого при вдохе). В итоге, присутствие легочного сурфактанта обеспечивает сбалансированную, гистологически и физиологически стабильную структуру легкого и является жизненно важным условием нормального функционирования этого органа.
Легочный сурфактант секретируется альвеолярными пневмоцитами типа II в форме ламеллярных тел. Это компактные агрегаты фосфолипидных бислоев с высокой долей дипальмитоилфосфатидилхолина (ДПФХ) и фосфатидилглицерина (ФГ). В качестве других важных компонентов легочный сурфактант содержит сурфактантные белки (SP), обозначаемые как SP-A, SP-B, SP-C и SP-D.
Белок SP-A - это высокомолекулярный гликопротеин, который играет решающую роль в регулировании секреции. При образовании мономолекулярной поверхностной пленки (сурфактанта в узком смысле) гидрофобные белки SP-C и, в меньшей степени, SP-B играют роль "термодинамических катализаторов". Присутствие этих белков существенно ускоряет кинетику расправления альвеол. Именно это ускорение позволяет без задержек адаптировать состав сурфактанта к действующим требованиям по поверхностному натяжению. Эти свойства отражаются в крайне гидрофобном характере этих белков, в частности белков SP-C.
Хотя при рождении легкие млекопитающих содержат эндогенный легочный сурфактант в количестве, достаточном для обеспечения функционирования легких без каких-либо ограничений с первого вдоха, у недоношенных детей (рожденных при сроке беременности менее 32 недель и особенно при сроке беременности менее 29 недель) легкие неспособны, или обладают недостаточной способностью, к выработке легочного сурфактанта, что ведет к опасной для жизни недостаточности поглощения кислорода (респираторный дистресс-синдром детей, РДСД). РДСД является основной причиной смертности у недоношенных детей.
В течение многих лет лечение и профилактика РДСД довольно успешно проводились с помощью внутритрахеальной болюсной инъекции жидких препаратов легочных сурфактантов. По результатам пилотных исследований известно, что препараты легочных сурфактантов также клинически эффективны в случае РДСВ (респираторный дистресс-синдром взрослых), включая ОПЛ (острое повреждение легких).
Препараты легочных сурфактантов можно получать из легких животных (например, овец или коров) с помощью сложного процесса экстракции и центрифугирования (промывка легких или приготовление из измельченной
легочной ткани), или такие препараты можно производить с использованием в качестве исходного материала отдельных компонентов.
В публикации WO 92/06703 описывается производство синтетических препаратов легочных сурфактантов путем выпаривания хлороформа из раствора, содержащего фосфолипиды (такие как дипальмитоилфосфатидилхолин (ДПФХ) и диолеилфосфатидилэтаноламин (ДОФЭ)) и холестерин, при помощи ротационного испарителя с получением тонкой пленки, которую ресуспендируют в буферном растворе, при необходимости - вместе с подходящими белками.
Из публикации WO 91/00871 известно концентрирование органического раствора препарата легочного сурфактанта, содержащего сурфактантный белок, полученный с помощью генно-инженерной технологии, с его последующей регидратацией при помощи буферного раствора, а затем - лиофилизацией. Однако получаемый лиофилизат имеет тот недостаток, что перед введением его необходимо регидратировать при 37°С в течение 15 минут, что неудобно и допускает ошибочные действия, а потому не предпочитается пользователями.
В публикации ЕР 0119056 описывается процесс получения препарата легочного сурфактанта, при осуществлении которого все компоненты растворяют в органическом растворителе, получаемый раствор концентрируют досуха при пониженном давлении, получаемый при этом остаток ресуспендируют в водной среде при повышенной температуре в течение длительного периода времени и получаемую суспензию подвергают сублимационной сушке. Этот процесс также весьма сложен в техническом отношении.
В публикации ЕР 0877602 раскрывается процесс приготовления порошкообразного препарата легочного сурфактанта путем сушки распылением растворов всех компонентов в органическом растворителе. Получаемый порошок имеет отличные свойства в отношении размера частиц, который обычно находится в диапазоне 0,5-10 мкм или даже в диапазоне 1-5 мкм, что делает частицы идеально подходящими для ингаляции. Однако в ходе исследований на животных, включавших ингаляцию препаратов сухого легочного сурфактанта, полученных по методам, описанным в публикации ЕР 0877602, оказалось, что в нормальном сухом медицинском воздухе аэрозоли таких частиц сурфактанта при поступлении в дыхательные пути животных,
демонстрируют опасный эффект "комкообразования". "Комкообразование" в данном контексте означает образование больших влажных отложений частиц на влажной поверхности ткани, выстилающей дыхательные пути. Отложения, образующиеся в дыхательных путях, могут достигать размера, грозящего закупоркой бронхов, трахеи или другие участков дыхательных путей, что таким образом создает для пациента серьезный риск удушья. Не привязываясь к какой бы то ни было теории, возможным объяснением этого явления может быть то, что сухие частицы аэрозоля очень легко прилипают к влажной поверхности дыхательного пути, оседая на ней сразу же после соприкосновения со стенкой дыхательного пути и не отскакивая обратно в воздушное пространство. Как только такое отложение частиц началось, наблюдается быстрое нарастание комка. Это быстрое нарастание может быть обусловлено отклонением формы проходного сечения от естественной внутренней геометрии дыхательных путей, а следовательно, повышенной вероятностью оседания частиц, а также тем, что влажные отложения сурфактанта не только очень липкие, но и твердые, что делает возможным образование многослойных отложений. Помимо образования отложений в верхних и нижних дыхательных путях, отложения также могут возникать в полостях, через которые аэрозоль направляется к дыхательным путям пациента, включая трубки и собственно интерфейс пациента. Ввиду своего малого диаметра носовые канюли (в частности те, что используются в терапии недоношенных детей) особенно подвержены образованию отложений при введении ингалируемых аэрозолизованных сухих частиц. Описание изобретения
Задача, положенная в основу настоящего изобретения, заключается в получении частиц, обладающих фармацевтической активностью (т.е. требуемой активностью, которую можно использовать в терапевтических целях), в частности, содержащих легочный сурфактант и/или любое другое терапевтически активное вещество частиц, которые можно было бы вводить в организм пациента путем ингаляции и которые устранили бы по меньшей мере некоторые из недостатков частиц, известных из уровня техники. В частности, целью настоящего изобретения является получение ингалируемых частиц, содержащих по меньшей мере одно терапевтически активное вещество и отличающихся значительно уменьшенной склонностью к образованию при
ингаляции агломератов и отложений в верхних и нижних дыхательных путях пациента.
Неожиданно было установлено, что эта цель может быть достигнута получением частиц в аэрозолизованной форме, которые перед их ингаляцией пациентом, но после аэрозолизации, подвергают увлажнению. Хотя можно было бы ожидать противоположного эффекта, т.е. того, что увлажненные частицы станут более липкими и будут демонстрировать более сильную склонность к образованию отложений ("комков"), неожиданно оказалось, наоборот, что при ингаляции аэрозоль, содержащий частицы с достаточным количеством воды на их поверхности, образует твердые отложения в гораздо меньшей степени, чем аэрозоль, состоящий из по существу сухих частиц.
В данном контексте выражение "по существу сухие" относится к содержанию влаги в частицах, находящихся в типичной для их хранения форме сухих порошков, поддающихся аэрозолизации в серийно выпускаемых аэрозолизующих устройствах (устройствах для приготовления аэрозолей). Обычно содержание влаги в таком сухом порошке (без учета химически связанной воды, в том числе гидратной воды) составляет не более чем примерно 5 мас.%, не более чем примерно 3 мас.%, не более чем примерно 2 мас.% или даже не более чем примерно 1 мас.%. Например, частицы легочного сурфактанта, изготавливаемого в виде сухого порошка согласно техническому решению по публикации ЕР 0877602, обычно имеют содержание влаги около 2%. Вообще, понятие "по существу сухие ингалируемые частицы" означает ингалируемые частицы, которые, будучи в форме порошка, легко поддаются аэрозолизации, в частности при помощи одного из аэрозолизующих устройств, известных из уровня техники (например, таких серийно выпускаемых аэрозолизующих устройств, как Flutide(r) Diskus(r) (GlaxoSmithKline), Novopulmon(r) Novolizer(r) (Viatris), Jethaler(r) (Ratiopharm), Asmabec(r) Clickhaler(r) (Celltech Pharmaceuticals) или Budes(r) Easyhaler(r) (Hexal)), не содержат влагу в количестве, достаточном для придания частицам слишком большой липкости, препятствующей их аэрозолизации, и не содержат воду, которая удерживала бы частицы вместе за счет капиллярных сил. Перед тем как быть взвешенными в газе-носителе ("аэрозолизованными") на стадии (б) раскрываемого ниже способа, по существу сухие ингалируемые частицы образуют порошок. Разумеется, здесь необходимо отметить, что каждое аэрозолизующее устройство
имеет свои собственные характеристики и ограничения, и данный сухой порошок может легко поддаваться аэрозолизации с помощью одного аэрозолизующего устройства, но при этом его невозможно будет эффективно аэрозолизовать с помощью другого аэрозолизующего устройства. Таким образом, в контексте данной заявки на изобретение, под порошком, состоящим из по существу сухих ингалируемых частиц, понимается порошок, который может превращаться в аэрозоль обычным аэрозолизующим устройством (распылителем) по меньшей мере одного типа.
У частицы "увлажненной", в контексте данной заявки на изобретение, содержание влаги гораздо выше, чем у частицы, по существу сухой, что препятствовало бы свободной аэрозолизации отдельных частиц (первичные частицы), взвешенных в потоке газа-носителя, в случае попытки аэрозолизации еще не аэрозолизованных увлажненных частиц.
Такие предлагаемые в настоящем изобретении увлажненные частицы, содержащие по меньшей мере одно терапевтически активное вещество, могут быть получены путем выполнения следующих стадий:
а) подготавливают по существу сухие ингалируемые частицы, содержащие
по меньшей мере одно терапевтически активное вещество,
б) взвешивают частицы в газе-носителе с получением первого аэрозоля,
в) добавляют в первый аэрозоль водяной пар с получением второго
аэрозоля, содержание влаги в котором выше, чем в первом аэрозоле, и
г) регулируют температуру и/или давление второго аэрозоля таким
образом, чтобы обеспечить переход через точку росы второго аэрозоля и вызвать
конденсацию влаги на частицах.
Соответственно, в контексте настоящего изобретения термин "увлажненная частица", используемый в данном описании, относится к частице, которую можно получить путем выполнения стадий (а)-(г).
Добавление водяного пара в первый аэрозоль на стадии (в) для получения второго аэрозоля выполняют, либо (i) вводя первый аэрозоль в контакт с источником водяного пара, либо (ii) смешивая первый аэрозоль с газом или газовой смесью, содержащим(-ей) водяной пар, причем перед или во время выполнения операции (i) или (ii) аэрозоль, факультативно, нагревают.
На первой стадии (а) требуется обеспечить по существу сухие ингалируемые частицы, содержащие по меньшей мере одно терапевтически
активное вещество. "Ингалируемые" означает, что частицы могут быть взвешены в объеме газа (например, за счет их увлечения потоком газа-носителя, проходящим через камеру аэрозолизации), могут вдыхаться ("ингалироваться") пациентом и при ингаляции в достаточно высокой степени оседают на 5 поверхностях дыхательных путей для достижения требуемого терапевтического эффекта. Обычно предполагается, что частицы должны оседать в легком, но в определенных применениях может быть желательным, чтобы частицы оседали преимущественно в верхних дыхательных путях, например на слизистой оболочке носа. Для эффективной доставки ингалируемых частиц вглубь легкого 10 важно соответственно отрегулировать аэродинамические характеристики частиц. Аэрозолизованные частицы слишком большого или слишком малого размера будут склонны оседать на стенках дыхательных путей слишком рано, препятствуя достижению значительной долей таких частиц глубоких отделов легкого из-за их преждевременного оседания в верхних дыхательных путях. 15 Поскольку конкретная форма частицы, ее полный размер и ее плотность сильно влияют на склонность этой частицы оседать на поверхности или ударяться об нее, была введено понятие аэродинамического диаметра (АД). Аэродинамический диаметр частицы определяется как диаметр гипотетического шара единичной плотности, имеющего ту же конечную скорость оседания, что и 20 указанная реальная частица, вне зависимости от геометрического размера,
формы и плотности, которые частица имеет в действительности. Для описания аэрозолей было дано определение среднего массового (масс-медианного) аэродинамического диаметра (СМАД), являющегося массовой медианой распределения массы по размерам частиц, определяемым их аэродинамическим 25 диаметром. СМАД определяется по стандарту DIN EN 13544-1:2007, приложение С.З. На практике оказалось, что для частиц, которые при ингаляции должны попадать вглубь легкого, подходят значения СМАД от 0,05 до 10 мкм и оптимальны значения СМАД от 1 до 5 мкм, особенно 2-3 мкм. Частицы, предназначенные для оседания на слизистой оболочке носа, должны иметь 30 средний массовый аэродинамический диаметр 10 мкм или более.
Соответственно, по существу сухие ингалируемые частицы, подготавливаемые на стадии (а), являются частицами, которые в аэрозолизованном состоянии характеризуются значениями СМАД в интервале 0,05-10 мкм, значениями СМАД в интервале 1-5 мкм или даже значениями СМАД, составляющими
примерно 2-3 мкм, когда требуется их осаждение в легком, и характеризуются значениями СМАД, составляющими 10 мкм или более (например, значениями СМАД в интервале 10-100 мкм), когда требуется их осаждение на слизистой оболочке носа. Несмотря на то, что при увлажнении частиц на стадии (г), т.е. при выпадении конденсирующейся влаги на аэрозолизованных частицах, СМАД частиц незначительно изменяется, это изменение не превратит ранее ингалируемую (сухую) частицу в неингалируемую (увлажненную) частицу с сильно изменившимся СМАД, который будет препятствовать осаждению частицы в заданных отделах дыхательных путей, хотя, безусловно, увлажнение частицы может повлиять на вероятность ее осаждения и изменить эту вероятность в сторону более высоких или более низких значений. Вместе с тем, очевидно, что если на частицах предусматривается оседание влаги в больших количествах, размер по существу сухих ингалируемых частиц, подготавливаемых на стадии (а), может понадобиться скорректировать таким образом, чтобы компенсировать изменение СМАД, вызываемое осаждением влаги на частицах. Допустим, например, что второй аэрозоль к концу стадии (в) должен находиться при температуре 50°С и должен быть насыщен водяным паром, тогда аэрозоль будет содержать 83,1 г водяного пара на кубический метр. Если этот аэрозоль охладить на стадии (г) до 37°С, концентрация насыщения водяного пара понизится до 44,0 г/м3, что позволит конденсироваться 39,1 г воды. Если концентрация твердых частиц в аэрозоле составляет 20 г/м , и при допущении того, что конденсация, во-первых, является полной и, во-вторых, происходит исключительно на поверхности частиц, геометрический диаметр частиц, имеющих единичную плотность, увеличится примерно на 25%.
Стадия (а) предлагаемого в изобретении способа может выполняться в соответствии с методами, известными из уровня техники. Получение подходящих по существу сухих частиц требуемого размера возможно путем сублимационной сушки либо очень тонкого измельчения, или микронизации, (например, путем перемалывания, растирания или более современными методами, такими как любые из следующих: SAS [сверхкритический антирастворитель], PGSS [частицы из растворов, насыщенных газом] или RESS [быстрое расширение сверхкритических растворов]). Предпочтительным же является получение по существу сухих частиц, подготавливаемых на стадии (а), путем распылительной сушки (сушки распылением), поскольку распылительная
сушка является процессом, весьма щадящим по отношению к термочувствительным материалам, таким как некоторые терапевтически активные вещества (в том числе пептиды и белки), дает узкое распределение размеров частиц и позволяет регулировать размер частиц в требующемся для ингаляции диапазоне значений. Распылительная сушка может проводиться по известной технологии. Этот метод подробно рассматривается, в том числе, в следующих источниках: К. Masters, Spray Drying Handbook, 5th ed. 1991, и J. Broadhead, C.K. Edmond Ronan, C.T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992). Принцип распылительной сушки основан на распылении раствора или суспензии получаемого сушкой продукта мелкими каплями, высыхающими в потоке горячего газа. Твердые частицы, остающиеся после испарения растворителя, отделяются от газового потока посредством циклона и/или фильтровальной установки и собираются. Например, в публикации ЕР 0877602, содержание которой включено в данное описание путем ссылки, описывается распылительная сушка препарата легочного сурфактанта, содержащего дипальмитоилфосфатидилхолин (ДПФХ), аммониевую соль пальмитоилолеоилглицерофосфоглицерина (ПОФГ), хлорид кальция, пальмитиновую кислоту и рекомбинантное производное белка С человеческого легочного сурфактанта (производное "rSP-C"), с получением сухого порошка легочного сурфактанта, средний размер частиц которого составляет от 1 до 5 мкм, находясь в диапазоне, оптимальном для ингаляции частиц, рассчитанных на оседание в легком.
Терапевтически активным веществом может быть любое вещество, которое при его ингаляции обладает требуемым терапевтическим эффектом, включая липиды, такие как фосфолипиды, низкомолекулярные (синтетические) лекарства, пептиды, белки, такие как ферменты или антитела, нуклеиновые кислоты, такие как миРНК, и т.д. Терапевтически активным веществом также может быть любая смесь веществ, которая при ее ингаляции обладает требуемым терапевтическим эффектом, например натуральный или искусственный легочный сурфактант. Например, терапевтическое действие терапевтически активного вещества может проявляться путем физического взаимодействия с легочной тканью (как в случае с легочным сурфактантом), путем связывания молекулы с рецептором, путем ингибирования или активации фермента, путем собственно ферментативного действия, путем связывания антитела с
определенным эпитопом, путем РНК-интерференции, путем взаимодействия с присутствующим в дыхательных путях патогеном (включая взаимодействие с репликацией патогена, образованием и/или секрецией токсинов) и т.д., вне зависимости от того, достигается ли требуемое терапевтическое действие уже в легком (или в других участках дыхательных путей) или в других местах организма, куда терапевтически активное вещество после его ингаляции и всасывания в кровь попадает через сосудистую систему. Неограничивающими примерами терапевтически активных веществ, которые могут успешно использоваться при осуществлении изобретения, являются как быстродействующие, так и длительно действующие агонисты бета-адренорецепторов, глюкокортикоиды и другие стероиды (например, Циклесонид), ингибиторы фосфодиэстеразы, такие, например, как ингибиторы ФДЭ-4 (в частности Рофлумиласт) или ингибиторы ФДЭ-5 (например, Силденафил), натуральный или искусственный легочный сурфактант, ДНКаза (например, Пульмозим), инсулин, антибиотики, цитостатические соединения, противовоспалительные соединения, муколитические соединения и любое другое терапевтически активное вещество, которое может эффективно вводиться в легкие пациента. В предпочтительном варианте осуществления изобретения терапевтическим активным веществом является легочный сурфактант, проявляющий свое терапевтическое действие, по меньшей мере частично, путем физического взаимодействия с легочной тканью, а именно за счет уменьшения поверхностного натяжения в альвеолах. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемая частица содержит более одного терапевтически активного вещества. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемая частица содержит более одного терапевтически активного вещества, т.е. несколько терапевтически активных веществ, одним из которых является легочный сурфактант.
"Легочный сурфактант" (или "поверхностно-активное вещество легких") означает любое фармацевтически приемлемое вещество или композицию, способное выполнять по меньшей мере часть обычных функций натурального легочного сурфактанта млекопитающего (в частности человека). Препараты легочных сурфактантов можно получать путем вытяжки (экстракции) из тканей природного происхождения (например, из легких крупного рогатого скота, овец или свиней) или можно производить из отдельных ингредиентов, таких как
фосфолипиды, сурфактантные белки или их производные (включая белки искусственных легочных сурфактантов, таких как полипептид KL4), жирные кислоты, соли и другие компоненты. К предлагаемым на рынке легочным сурфактантам относятся препараты Альвеофакт, Куросурф, Экзосурф, Инфасурф, Пумактант (ALEC), Сурфаксин и Сурванта. По меньшей мере еще один легочный сурфактант, Вентикут, находится в стадии клинических исследований. Некоторые композиции искусственных легочных сурфактантов имитируют натуральный легочный сурфактант тем, что содержат фосфолипиды и по меньшей мере одно рекомбинантное производное сурфактантного белка SP-С, такого как мутант FF/I, называемый "rSP-C" (INN Lusupultide, известный из публикации ЕР 0764172), являющийся процессированным производным человеческого SP-C, несущим три точечных мутации. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтически активным веществом (или одним из терапевтически активных веществ, если частицы содержат более одного терапевтически активного вещества) является легочный сурфактант, полученный путем распылительной сушки и содержащий ДПФХ, ПОФГ, rSP-C, пальмитиновую кислоту и хлорид кальция. В еще одном особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения терапевтически активным веществом является легочный сурфактант, изготовленный по методике, описанной в публикации ЕР 0877602.
Важная задача легочного сурфактанта заключается в том, чтобы по меньшей мере частично играть роль натурального, эндогенного легочного сурфактанта. Это может иметь особую важность в случаях, когда пациент страдает недостаточностью эндогенного легочного сурфактанта. В этих случаях легочный сурфактант можно вводить в легкие пациента для возмещения недостающего или замещения поврежденного (например, вследствие протеолитической активности в случае аспирации содержимого желудка) эндогенного сурфактанта ("сурфактант-замещающая терапия"). Примерами случаев, когда функция выработки эндогенного легочного сурфактанта нарушена, являются острый (приобретенный) респираторный дистресс-синдром, или респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), респираторный дистресс-синдром детей (РДСД), идиопатический фиброз легких, кистозный фиброз, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) (в частности, обострения ХОЗЛ) и хронический бронхит. Еще одним примером является
недостаточность легочного сурфактанта у недоношенных новорожденных (в частности, у новорожденных, рожденных при сроке беременности менее 32 недель и особенно при сроке беременности менее 29 недель).
Вместе с тем, необходимо иметь в виду, что любые содержащиеся в данном описании сведения о терапевтически активном(-ых) веществе(-ах) приведены только в качестве примера и не должны рассматриваться как ограничение объема патентных притязаний.
На стадии (б) предлагаемого в изобретении способа частицы, подготовленные на стадии (а), отделяются друг от друга и взвешиваются в газе-носителе с получением аэрозоля. Газом-носителем может быть любой газ или газовая смесь, приемлемый(-ая) для ингаляции пациентом. Предпочтительно, чтобы газом-носителем был воздух, например медицинский воздух согласно Европейской фармакопее 6.3 (см. ниже). В одном варианте осуществления изобретения используемый воздух обогащают кислородом. В другом варианте осуществления изобретения в воздух добавляют один или несколько газов, выбранных из числа оксида азота и газов, обладающих наркотическим и/или анестезирующим действием. Взвешивание частиц в газе-носителе может выполняться с помощью разнообразных методов и аэрозолизующих устройств (распылителей), известных из уровня техники. Например, в публикации WO 2006/108558 раскрывается аэрозолизующее устройство, которое особенно подходит для этой цели. Взвешиваемые частицы хранятся в виде порошка в резервуаре и всасываются разрежением, создаваемым импульсами давления, подаваемыми в камеру аэрозолизации, где частицы увлекаются пульсирующим газовым потоком. Это устройство является особенно эффективным и обеспечивает возможность аэрозолизации больших количеств порошкообразных веществ, что делает его отличным вариантом для осуществления настоящего изобретения. Во избежание комкообразования в процессе аэрозолизации относительная влажность газа-носителя, используемого для генерации первого аэрозоля, не должна быть слишком высокой. Предпочтительно, чтобы относительная влажность газа-носителя была 20% или ниже. Еще более предпочтительна относительная влажность, не превышающая 10%. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения газ или газовая смесь, используемый(-ая) для генерации первого аэрозоля, является стандартизованным медицинским воздухом, имеющимся в распоряжении практически любого
крупного лечебного учреждения. Обычно используемый воздух должен соответствовать требованиям к медицинскому воздуху, определенными, например, в Европейской фармакопее 6.3, 1238, которая требует, чтобы объемное содержание влаги в медицинском воздухе составляло не более 67 част./млн при его измерении электрическим гигрометром (см. также стандарт DIN EN ISO 7396-1). Хотя расширение сжатого газа-носителя внутри аэрозолизующего устройства по публикации WO 2006/108558, происходящее собственно в процессе аэрозолизации и непосредственно после него, может временно увеличить относительную влажность газа-носителя (содержащего теперь аэрозолизованные частицы), на этой стадии относительная влажность аэрозоля по-прежнему будет значительно ниже 100%, так что конденсации влаги при этом не будет. При использовании медицинского воздуха для генерации аэрозоля на стадии (б) получаемый первый аэрозоль будет довольно сухим (т.е. будет иметь низкую относительную влажность), и для перехода через точку росы при выполнении стадии (г) температуру и/или давление аэрозоля не придется изменять значительно. Для достижения цели, заключающейся в переходе через точку росы, посредством как можно более незначительных изменений условий на стадии (в) добавляют водяной пар. Таким образом, относительную влажность можно повысить, например, от менее 20% до чуть менее 100% (или, вообще говоря, до значения, настолько близкого к точке росы, насколько это требуется). Теперь, после того, как содержание влаги в первом аэрозоле отрегулировано путем доведения относительной влажности первого аэрозоля до более высокого значения (с получением "второго аэрозоля", соответствующего первому аэрозолю после добавления в него водяного пара), для перехода через точку росы, а значит, и для обеспечения начала требуемой конденсации влаги на поверхностях частиц требуются лишь относительно небольшие изменения температуры и/или давления аэрозоля.
Одна возможность добавления в первый аэрозоль водяного пара с получением второго аэрозоля на стадии (в) заключается в смешивании первого аэрозоля с газом или газовой смесью, содержащим(-ей) водяной пар. Хотя получение такой смеси аэрозоля с газом, содержащим водяной пар, является относительно простым, у этого метода есть недостаток, заключающийся в эффекте разбавления аэрозоля. Соответственно, желательно не только добавлять в первый аэрозоль водяной пар, но и делать это, не используя дополнительного
газа-носителя или иного аналогичного средства. Поэтому в предпочтительном варианте осуществления изобретения первый аэрозоль вводят в контакт с источником водяного пара. "Источник водяного пара" означает границу раздела фаз, на которой водяной пар проходит из первой фазы во вторую фазу, причем второй фазой является газовая фаза аэрозоля. В простейшем случае первой фазой может быть жидкая вода (предпочтительно находящаяся при повышенной температуре для повышения давления водяного пара), а аэрозоль может двигаться, обтекая некоторое количество воды, при этом поверхность воды и будет образовывать указанную границу раздела фаз. В предпочтительном варианте осуществления изобретения жидкая вода отделена от аэрозоля полупроницаемой перегородкой, обладающей проницаемостью для водяного пара, но при используемых условиях по существу непроницаемой для жидкой воды. В качестве полупроницаемой перегородки предпочтительно использовать мембрану, которая обычно изготавливается из синтетического материала, такого, например, как Nation, Goretex или Sympatex. В одном варианте осуществления изобретения полупроницаемая перегородка выполнена из мелкоперфорированного материала. В другом варианте осуществления изобретения полупроницаемая перегородка выполнена из гидрофобного водопроницаемого материала, такого, например, как силикон. В еще одном варианте осуществления изобретения полупроницаемая перегородка выполнена из спеченного материала, из керамики или из любого другого материала, имеющего желаемые свойства, обеспечивающие поступление водяного пара в поток аэрозоля при удержании воды в жидкой форме.
Соответственно, в особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения источником водяного пара при выполнении операции (i) является полупроницаемая перегородка, а добавление водяного пара в первый аэрозоль выполняют путем пропускания потока первого аэрозоля через камеру увлажнения в увлажнителе, характеризующемся наличием указанной полупроницаемой перегородки, отделяющей первый аэрозоль, находящийся в камере увлажнения, от воды, находящейся во второй камере при температуре от 37°С до 100°С, предпочтительно при температуре от 45°С до 75°С, в частности от 50°С до 60°С, и позволяющей водяному пару проходить из второй камеры в камеру увлажнения. Также предпочтительно, чтобы указанная полупроницаемая перегородка обеспечивала возможность прохождения тепла из второй камеры в
камеру увлажнения. Увлажнители, содержащие полупроницаемую перегородку и применимые для добавления водяного пара в поток ингалируемого газа, известны, например, из публикаций DE 3819988, ЕР 0794809, ЕР 1522326, ЕР 1790371, ЕР 1820530, US 4773410, US 2009/0000620, WO 01/41854 или WO 2005/097307.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения камера увлажнения и вторая камера, содержащая воду при повышенной температуре, расположены концентрически друг другу таким образом, что вторая камера окружает трубчатую камеру увлажнения (фиг. 3). Увлажнитель может иметь прямолинейную, вращательно-симметричную конфигурацию. Вместе с тем, например, при ограниченности пространства увлажнитель также может быть выполнен в изогнутой (например, U-образной) либо в винтовой, змеевиковой или спиральной конфигурации. Типичная длина камеры увлажнения составляет от 10 до 30 см, от 15 до 25 см или примерно 20 см. Вместе с тем, также могут выбираться и другие значения длины, если при этом в конкретных выбранных условиях в аэрозоль, проходящий через увлажнитель, будет добавляться требуемое количество водяного пара.
Количество водяного пара, проходящего через границу раздела фаз и поступающего в поток аэрозоля в единицу времени и через единицу площади, зависит от способности полупроницаемой перегородки пропускать водяной пар (т.е. от легкости, с которой водяной пар может проходить через указанную перегородку), от давления пара жидкой воды (которое повышается с увеличением температуры) и от парциального давления водяного пара, уже присутствующего в газовой фазе. Для обеспечения возможности поступления в поток газовой фазы требуемого количества водяного пара температура воды обычно должна быть не ниже 37°С. Предпочтительно, чтобы температура воды находилась в диапазоне от 45°С до 75°С, в частности в диапазоне от 50°С до 60°С.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения одновременно с добавлением водяного пара на стадии (в) или перед этим первый аэрозоль приводят к первой температуре, составляющей от 20°С до 100°С. Обычно газ-носитель, используемый для взвешивания частиц на стадии (б), имеет температуру, близкую к комнатной, а увлажненный аэрозоль в конечном итоге вводится в организм пациента при температуре, значительно не превышающей
37°С, но также может иметь примерно комнатную или даже меньшую температуру. Включение в способ операции подогрева первого аэрозоля, выполняемой одновременно с добавлением водяного пара или перед этим, позволяет временно значительно увеличить емкость аэрозоля в отношении водяного пара. Соответственно, в первый аэрозоль на стадии (в) может добавляться значительное количество водяного пара. После поглощения требуемого количества водяного пара (с получением второго аэрозоля), когда содержание влаги в газовой фазе обычно близко к насыщению, уже небольших изменений температуры и/или давления аэрозоля будет достаточно для осуществления перехода через точку росы, а значит, для инициирования конденсации влаги на поверхности частиц. В предпочтительном варианте осуществления изобретения это осуществляют (с достижением начала конденсации влаги на частицах) путем уменьшения температуры второго аэрозоля с первой температуры до второй температуры. На практике нагрев первого аэрозоля до температуры в диапазоне от 45°С до 75°С, в частности от 50°С до 60°С, оказался весьма выгодным в отношении располагаемого количества воды, которое может конденсироваться на частицах перед их введением пациенту. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения конденсации влаги на частицах на стадии (г) достигают, нагревая первый аэрозоль до или во время добавления водяного пара на стадии (в) до первой температуры, находящейся в диапазоне от 45°С до 75°С, в частности от 50°С до 60°С, а после добавления водяного пара снова охлаждая полученный в результате (второй) аэрозоль до второй температуры, находящейся в диапазоне от 15°С до 45°С, в частности от 18°С до 40°С, или, что еще более предпочтительно, до второй температуры, составляющей примерно 20°С или примерно 37°С.
Хотя нагрев первого аэрозоля до первой температуры может осуществляться любым известным из уровня техники методом нагрева, предпочтительно, чтобы указанный нагрев происходил одновременно с добавлением водяного пара и выполнялся, по меньшей мере частично, путем добавления водяного пара. Тогда необходимое тепло может транспортироваться из находящейся в увлажнителе водной фазы в газовую фазу аэрозоля частично в форме тепла водяного пара (т.е. кинетической энергии молекул воды в газовой фазе) и частично путем теплопередачи через границу раздела фаз (и через
полупроницаемую перегородку при наличии таковой). В подобной установке увлажнитель, помимо добавления в аэрозоль водяного пара, выполняет вторую функцию, действуя как теплообменник, а аэрозоль при выходе из увлажнителя будет иметь более высокое содержание водяного пара и будет находиться при более высокой температуре, чем до того.
На стадии (г) предлагаемого в изобретении способа температуру и/или давление второго аэрозоля регулируют для перехода через точку росы второго аэрозоля. Это может достигаться различными мероприятиями, которые рассматриваются ниже. При переходе через точку росы вода начинает конденсироваться, а находящуюся в устройстве зону, где произошел переход через точку росы второго аэрозоля, можно назвать "зоной конденсации". Вообще, конденсация происходит повсюду, где имеются ядра конденсации или где достигнуто очень высокое перенасыщение. Благодаря своей большой поверхности, аэрозолизованные частицы, размеры которых исчисляются микрометрами, представляют собой отличные ядра конденсации. Соответственно, конденсация влаги из газовой фазы на поверхности аэрозолизованных частиц является очень эффективным средством снабжения частиц влагой, а соответственно, увлажнения частиц. Этот принцип сам по себе широко известен из уровня техники. Для того чтобы на аэрозолизованных частицах выпадало в процессе конденсации требуемое количество воды, абсолютное количество водяного пара, присутствующего в газовой фазе и способного конденсироваться в выбранных условиях на стадии (г), должно быть достаточно высоким. Потребное количество конденсирующейся воды зависит, среди прочих факторов, от площади поверхности аэрозолизованных частиц, присутствующих в зоне конденсации, и от требуемого относительного содержания влаги для каждой отдельной частицы. Кроме того, необходимо учитывать то, что некоторое количество воды может также конденсироваться на стенках ограждающей зону конденсации конструкции (которой в предпочтительном варианте осуществления изобретения является трубка или канал, по которой(-ому) движется второй аэрозоль - см. ниже "второй канал").
Одна возможность осуществления перехода через точку росы и инициирования конденсации влаги на частицах заключается в уменьшении температуры второго аэрозоля с первой температуры до второй температуры, в результате чего понижается максимально возможное количество газообразной
воды, способное содержаться в газовой фазе. Первой температурой второго аэрозоля обычно является температура, при которой второй аэрозоль выходит из увлажнителя, а соответственно, первая температура второго аэрозоля обычно находится в диапазоне от 20°С до 100°С. Предпочтительно, чтобы первая температура находилась в диапазоне от 45°С до 75°С, в частности в диапазоне от 50°С до 60°С. В предпочтительном варианте осуществления изобретения аэрозолизацию частиц на стадии (б) осуществляют при температуре окружающей среды (комнатной температуре), а полученный первый аэрозоль нагревают до указанной первой температуры во время прохождения этого аэрозоля через увлажнитель, как это описано выше. Вторая температура должна быть достаточно низкой, причем не только для обеспечения требуемой степени конденсации, но и для того, чтобы вводить пациенту второй аэрозоль охлажденным, не создавая пациенту дискомфорта и тем более риска здоровью. Соответственно, вторая температура обычно находится в диапазоне от 15°С до 45°С. Чаще вторая температура находится в диапазоне от 18°С до 40°С, а предпочтительно вторая температура составляет примерно 20°С или примерно 37°С, в частности от 36°С до 37°С.
Предпочтительно, чтобы уменьшение температуры второго аэрозоля с первой температуры до второй температуры достигалось за счет движения второго аэрозоля по заданному пути, проходящему в устройстве из области с более высокой температурой в область с более низкой температурой, что обеспечивает поток тепла в направлении температурного градиента между аэрозолем и окружающей его средой, температура которой поддерживается более низкой. В предпочтительном варианте осуществления изобретения заданный путь определяется каналом в виде трубки, через которую движется второй аэрозоль, уменьшение температуры аэрозоля достигается за счет чистого потока тепла из полости трубки в окружающую трубку среду, находящуюся при температуре, более низкой, чем температура, при которой второй аэрозоль входит в трубку. Соответственно, указанная трубка имеет две функции: во-первых, она служит для охлаждения второго аэрозоля до температуры, находящейся ниже его точки росы, обеспечивая конденсацию влаги на аэрозолизованных частицах, а во-вторых, она направляет второй аэрозоль от увлажнителя к интерфейсу пациента, откуда второй аэрозоль поступает в дыхательные пути пациента. "Интерфейс пациента" в данном контексте означает
любое подходящее средство сопряжения устройства, используемого для получения предлагаемых в изобретении частиц, с дыхательными путями пациента. Например, в контексте настоящего изобретения в качестве интерфейса пациента могут использоваться такие приспособления для доставки лекарственных средств, как дыхательные маски, носовые канюли, носовые трубки или эндотрахеальные трубки, известные из уровня техники.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения находящаяся снаружи трубки среда в основном образована окружающим воздухом комнатной температуры. Во втором предпочтительном варианте осуществления изобретения находящаяся снаружи трубки среда в основном образована газообразной или жидкой охлаждающей средой, температура которой устанавливается на заданное значение или в заданном диапазоне значений, причем указанная охлаждающая среда дополнительно (факультативно) может двигаться противотоком по отношению к потоку аэрозоля. Одним примером указанного второго варианта осуществления изобретения является применение теплообменника с двумя концентрически расположенными отделениями, одним из которых является полость трубки, по которой движется аэрозоль, а вторым - отсек, через который движется газообразная или жидкая охлаждающая среда и который окружает трубку по меньшей мере на части ее длины.
Хотя на конкретную форму трубки не накладывается особых ограничений, трубка обычно является цилиндрической или конической. Было установлено, что предпочтительной является длина трубки, составляющая от 40 до 140 см, причем длина от 70 до 100 см является еще более предпочтительной. Также было установлено, что предпочтителен внутренний диаметр трубки, составляющий от 1 до 5 мм, причем внутренний диаметр от 3,5 до 4,5 мм является еще более предпочтительным. Особенно предпочтительная трубка является по существу цилиндрической, имеет длину около 80 см и внутренний диаметр около 4 мм.
Предпочтительно, чтобы расход второго аэрозоля через трубку составлял от 0,2 до 6 лмин"1, причем расход от 0,5 до 2 л мин"1 является еще более предпочтительным.
Для перемещения второго аэрозоля по указанному заданному пути из области с более высокой температурой в область с более низкой температурой (т.е. для направления потока аэрозоля через указанную трубку в рассмотренном
выше предпочтительном варианте осуществления изобретения), может использоваться поток газа-носителя (который предпочтительно представляет собой воздух или обогащенный кислородом воздух). В предпочтительном варианте осуществления изобретения устройство, используемое для получения предлагаемых в изобретении частиц, содержит следующие сообщающиеся друг с другом компоненты: вход, соединенный с источником газа-носителя, аэрозолизующее устройство, упомянутое выше ("аэрозолизующий узел", в котором по существу сухие частицы увлекаются газом-носителем с образованием первого аэрозоля), первый канал (например, трубка), увлажнитель, второй канал (например, трубка) и интерфейс пациента (либо проход (порт), обеспечивающий возможность присоединения интерфейса пациента таким образом, чтобы он сообщался со вторым каналом). В этом варианте осуществления изобретения поток газа-носителя поступает в устройство через вход, и в аэрозолизующем узле этот поток газа-носителя увлекает по существу сухие частицы с образованием первого аэрозоля. Затем первый аэрозоль направляется первым каналом к увлажнителю, где в него добавляется водяной пар с одновременным нагревом аэрозоля до первой температуры (например, до температуры 50-60°С). При выходе из увлажнителя аэрозоль имеет первую температуру, а парциальное давление водяного пара в нем близко к насыщению ("второй аэрозоль"). Второй аэрозоль выходит из увлажнителя через второй канал, в котором ему дают охладиться. При охлаждении аэрозоля на его частицах происходит конденсация влаги, и по существу сухие частицы превращаются, каждая в отдельности, в увлажненные частицы, соответствующие изобретению. Пройдя через вторую трубку, второй аэрозоль достигает интерфейса пациента, откуда он может попасть в организм пациента (может быть "ингалирован") при совершении пациентом вдоха.
Как правило, указанный поток газа-носителя создается разностью давлений между входом и компонентами рассматриваемого устройства, расположенными ниже по потоку, например, интерфейсом пациента. В предпочтительном варианте осуществления изобретения газ-носитель поступает под давлением, превышающим атмосферное, и отбирается либо непосредственно от компрессорной системы (например, используемой для обеспечения лечебных учреждений сжатым воздухом), либо от баллона сжатого воздуха.
Еще одна возможность перехода через точку росы на стадии (г) заключается в уменьшении давления второго аэрозоля с первого давления до второго давления, так что переход через точку росы аэрозоля будет обусловлен адиабатическим охлаждением (т.е. охлаждением, вызванным адиабатическим расширением), в результате чего понижается максимально возможное количество газообразной воды, способное содержаться во втором аэрозоле. Предпочтительно, чтобы второе давление примерно соответствовало атмосферному давлению, поскольку это исключает необходимость дополнительного изменения давления перед достижением аэрозолем дыхательных путей пациента. В одном варианте осуществления изобретения аэрозолизацию частиц и добавление водяного пара в первый аэрозоль (и, факультативно, нагрев этого аэрозоля) осуществляют при повышенном давлении, например при избыточном давлении 1-2 ¦ 105Па. Затем полученный второй аэрозоль расширяется, например при его истечении через сопло в расширительную камеру, обеспечивающую расширение с понижением давления до атмосферного. В одном варианте осуществления изобретения расширительная камера совпадает со вторым каналом, соединяющим увлажнитель с интерфейсом пациента. При условии того, что относительная влажность аэрозоля, находящегося под давлением при данной температуре, достаточно высока, при расширении второго аэрозоля он перейдет через точку росы, результатом чего станет требуемая конденсация влаги на частицах. Затем второй аэрозоль, содержащий частицы, увлажненные в соответствии с изобретением, направляется из расширительной камеры в интерфейс пациента и поступает в дыхательные пути пациента.
Обычно регулировка температуры и/или давления второго аэрозоля, необходимая для перехода через точку росы аэрозоля, осуществляется в течение отрезка времени от 0,1 до 2 секунд, предпочтительно в пределах примерно одной секунды. Соответственно, процесс конденсации на стадии (г) обычно занимает время, составляющее от 0,1 до 2 секунд, предпочтительно примерно 1 секунду.
Поразительным образом, принятие аэрозолизованными частицами конденсирующейся на них влаги существенно изменяет их склонность к образованию твердых отложений на поверхностях дыхательных путей, в которые аэрозоль вводится. В экспериментальном исследовании, проведенном для оценки эффекта, лежащего в основе настоящего изобретения, в дыхательные
пути свиней путем ингаляции вводили препарат легочного сурфактанта в форме как соответствующего уровню техники аэрозоля сухих частиц ("неувлажненный аэрозоль"), так и аэрозоля из предлагаемых в изобретении увлажненных частиц ("увлажненный аэрозоль"). Если введение неувлажненного аэрозоля, что известно из уровня техники, приводило к образованию в трахее крупных отложений, которые могли бы представлять для пациента серьезную угрозу удушья (фиг. 4а), то после введения аэрозоля из совершенно такого же материала, который, однако, перед введением увлажнялся в соответствии с изобретением, не наблюдалось вообще никаких отложений (фиг. 46).
Соответственно, настоящее изобретение дает ряд неожиданных преимуществ перед уровнем техники, а именно:
- значительное повышение безопасности ввиду уменьшения или даже полного исключения образования отложений и комков в дыхательных путях пациента,
- повышение эффективности, поскольку практически весь аэрозолизованный материал доступен для поступления в мелкодисперсной форме в нижние дыхательные пути и глубокие отделы легких без значительных потерь в виде отложений и комков, и
- экономическое преимущество, обусловленное возможностью минимизации трудозатрат на удаление отложений из трубок, элементов интерфейса пациента и т.п. после ингаляции.
Предлагаемые в изобретении частицы представляют собой высокоэффективное средство ингаляционного введения терапевтически активных веществ (или, точнее, фармацевтических препаратов, содержащих одно или несколько терапевтически активных веществ) в легкие пациента, что делает их полезными в терапии. В одном варианте осуществления изобретения они используются при лечении заболевания дыхательной системы, например, респираторного дистресс-синдрома детей (РДСД), в том числе РДСД у недоношенных детей, приобретенного респираторного дистресс-синдрома (РДС), также называемого острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) или респираторным дистресс-синдромом взрослых (РДСВ), хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) или кистозного фиброза (КФ). Особенно предпочтительным применением предлагаемых в изобретении частиц (в этом случае частицы содержат легочный сурфактант) является их применение
для сурфактантной терапии недоношенных новорожденных, у которых эндогенный легочный сурфактант отсутствует или вырабатывается еще в недостаточных количествах. Недоношенными новорожденными, в отношении которых сурфактантная терапия дает особые преимущества, являются рожденные при сроке беременности менее 32 недель или даже при сроке беременности менее 29 недель. Соответственно, еще одним объектом изобретения является способ лечения, включающий введение описанных выше частиц в дыхательные пути нуждающегося в них пациента.
Еще одним объектом настоящего изобретения является устройство для получения описанных выше частиц. Такое устройство включает следующие элементы:
(1) аэрозолизующий узел, выполненный с возможностью аэрозолизации по существу сухих ингалируемых частиц и имеющий вход, присоединяемый к источнику газа-носителя, и выход,
(2) увлажнитель, имеющий вход, камеру увлажнения и выход, причем вход и выход сообщаются друг с другом через камеру увлажнения, содержащую источник водяного пара,
(3) либо
(За) интерфейс пациента, имеющий вход и по меньшей мере один выход и обеспечивающий возможность ингаляционного введения аэрозоля увлажненных частиц в дыхательные пути пациента через указанный по меньшей мере один выход,
либо
(36) проход, соединяемый с интерфейсом пациента и позволяющий направлять аэрозоль увлажненных частиц в указанный интерфейс пациента для ингаляционного введения аэрозоля пациенту,
(4) первый канал, соединяющий выход аэрозолизующего узла с входом увлажнителя,
(5) второй канал, соединяющий выход увлажнителя с входом интерфейса пациента или с проходом, соединяемым с интерфейсом пациента, и позволяющий регулировать температуру и/или давление аэрозоля.
Как упоминалось выше, в предпочтительном варианте осуществления изобретения аэрозолизующий узел представляет собой устройство, подобное раскрытому в публикации WO 2006/108558. Особенно предпочтительно, чтобы
это устройство дополнительно имело модификации, такие как раскрыты в европейской заявке на изобретение ЕР 09158625.5 и в публикации WO 2010/122103 соответствующей международной заявки.
Увлажнитель уже был описан выше. В предпочтительном варианте осуществления изобретения стенка камеры увлажнения содержит полупроницаемую перегородку, отделяющую камеру увлажнения от нагреваемой жидкой воды, находящейся во второй камере, и обеспечивающую возможность прохождения из второй камеры в камеру увлажнения водяного пара, но препятствующую прохождению из второй камеры в камеру увлажнения жидкой воды.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение описанного выше устройства для приготовления описанных выше частиц.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение способа получения по меньшей мере одного терапевтически активного вещества методом распылительной сушки для приготовления описанных выше увлажненных частиц.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение композиции, включающей по существу сухие ингалируемые частицы, содержащие по меньшей мере одно терапевтически активное вещество, для приготовления описанных выше увлажненных частиц.
Еще одним объектом настоящего изобретения является композиция, включающая по существу сухие ингалируемые частицы, содержащие по меньшей мере одно терапевтически активное вещество, для приготовления увлажненных частиц, предназначенных для использования в терапии.
Еще одним объектом настоящего изобретения является композиция, включающая по существу сухие ингалируемые частицы, содержащие по меньшей мере одно терапевтически активное вещество, для приготовления увлажненных частиц, предназначенных для использования при лечении заболевания дыхательной системы, например респираторного дистресс-синдрома детей (РДСД), в том числе РДСД у новорожденных и РДСД у недоношенных детей, приобретенного респираторного дистресс-синдрома (РДС), хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) или кистозного фиброза (КФ).
Еще одним объектом настоящего изобретения является коммерческая упаковка или продукт для приготовления увлажненных частиц, включающая(
ий): (i) по существу сухие ингалируемые частицы, содержащие по меньшей мере одно терапевтически активное вещество, (ii) инструкции (например, в виде этикетки или вкладыша в упаковку) по приготовлению увлажненных частиц, и факультативно (Hi) описанное выше устройство для приготовления увлажненных частиц.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения, включающий введение увлажненных частиц в организм нуждающегося в них пациента. В предпочтительном варианте осуществления изобретения указанные увлажненные частицы содержат легочный сурфактант. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения частицы вводят в организм пациента, страдающего заболеванием дыхательной системы, например РДСД (респираторным дистресс-синдромом детей), включая РДСД у новорожденных и РДСД у недоношенных детей, приобретенным РДС (респираторным дистресс-синдромом), ХОЗЛ (хроническим обструктивным заболеванием легких) или КФ (кистозным фиброзом).
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ генерации аэрозоля из частиц, содержащих по меньшей мере одно терапевтически активное вещество, включающий следующие стадии:
а) подготавливают по существу сухие ингалируемые частицы, содержащие
по меньшей мере одно терапевтически активное вещество,
б) частицы со стадии (а) взвешивают в газе-носителе с получением первого
аэрозоля,
в) добавляют в первый аэрозоль водяной пар с получением второго
аэрозоля, содержание влаги в котором выше, чем в первом аэрозоле, и
г) регулируют температуру и/или давление второго аэрозоля таким
образом, чтобы обеспечить переход через точку росы второго аэрозоля и вызвать
конденсацию влаги на частицах.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, раскрытом выше, по меньшей мере одно терапевтически активное вещество включает легочный сурфактант.
Примеры
Пример 1: Получение частиц легочного сурфактанта методом распылительной сушки
7,0 г 1,2-дипальмитоил-3-зп-фосфатидилхолина (ДПФХ), 2,5 г 1 -пальмитоил-2-олеоил-3-5п-фосфатидилглицерина натрия (ПОФГ-Na), 205 мг дигидрата хлорида кальция и 250 мг пальмитиновой кислоты, растворенных в 300 мл смеси 2-пропанола и воды (смешанных в пропорции 85:15), нагрели до 60°С. После охлаждения раствор до 20°С, раствор смешали с 350 мл раствора rSP-C FF/I (INN: Lusupultide) в смеси хлороформа и метанола, смешанных в пропорции 9:1 (концентрация = 429 мг/л). Полученный раствор подвергли распылительной сушке с помощью аппарата распылительной сушки Biichi В 191. В качестве сушильного газа использовали воздух, имевший температуру 90°С при входе в сушильную камеру и температуру от 52°С до 54°С при выходе из сушильной камеры. Получили беловатый сыпучий порошок.
Пример 2: Приготовление аэрозолизованных увлажненных частиц С помощью представленной на фиг. 2 установки получали увлажненные частицы легочного сурфактанта. С этой целью в резервуар аэрозолизующего узла, аналогичного устройству, известному из публикации WO 2006/108558, но имеющему модификации, раскрытые в европейской заявке на изобретение ЕР 09158625.5, загрузили 3 грамма легочного сурфактанта, полученного методом распылительной сушки по Примеру 1 и имевшего средний геометрический диаметр частиц приблизительно 2,5 мкм. Для достижения аэрозолизации порошка сурфактанта описанный в публикации WO 2006/108558 источник потока газа-носителя (воздуха), подаваемого импульсами посредством электромагнитного клапана, соединили с дистальной присоединительной частью (входом) аэрозолизующего узла через небольшой стерилизующий фильтр. Проксимальную присоединительную часть аэрозолизующего узла присоединили к небольшому расширителю (служащему буферным объемом для сглаживания импульсов давления) объемом 50 мл, непрерывно омываемому изнутри дополнительным количеством вспомогательного воздуха, расход которого обычно составляет 0,7 л/мин. Указанный поток вспомогательного воздуха образовывал защитный поток вдоль стенок цилиндрической части расширителя, таким образом заключая входящий в расширитель поток аэрозоля в воздушную оболочку и эффективно помогая избегать осаждения аэрозолизованных частиц на стенках расширителя.
Воздух, используемый в качестве газа-носителя, имел типичную влажность менее 1,8 г/м3 (при 22°С, 1013 мбар). Источник пульсирующего потока газа
носителя отрегулировали на выдачу 10 импульсов в секунду, причем длительность каждого импульса давления составляла 10 мс, и импульс входил в аэрозолизующее устройство при давлении 3 бар, в результате за один импульс поступало приблизительно 0,014 л при измерении в стандартных условиях. В соответствии с принципом действия струйного насоса материал, хранящийся в резервуаре, подсасывается разрежением в канал аэрозолизации, через который проходит сжатый газ-носитель, и аэрозолизуется, т.е. распыляется. Аэрозоль, переносимый газовым потоком, затем продолжает движение, поступая в расширитель, где он еще разбавляется дополнительным газом-носителем, подаваемым в расширитель. Первый аэрозоль, который генерировался таким образом, имел массовую концентрацию в диапазоне от 5 до 25 г/м3 при типичном расходе в диапазоне от 0,8 до 0,9 л/мин. После выхода из расширителя импульсы давления еще более сглаживались при помощи трубки из термопластичного материала, имевшей внутренний диаметр 2 мм и длину 300 мм ("первый канал"). С помощью этой трубки первый аэрозоль направляли в увлажнитель, где в него добавляли водяной пар, и одновременно аэрозоль нагревали. При этом увлажнитель был рассмотренного выше типа, содержащий трубчатую камеру увлажнения, концентрически окружаемую второй камерой, содержащей горячую воду при 60°С, причем стенка между этими двумя камерами была образована полупроницаемой мембраной. Увлажненный и нагретый аэрозоль ("второй аэрозоль") выходил из увлажнителя, имея температуру примерно 50°С и относительную влажность 100%. После выхода из увлажнителя аэрозоль направлялся по гибкой трубке из термопластичного материала ("второй канал"), имевшей внутренний диаметр 4 мм, толщину стенки 1 мм и длину 80 см, в интерфейс пациента в виде набора носовых трубок (канюль). Трубку свободно подвесили в окружающем воздухе, таким образом позволив аэрозолю охлаждаться в процессе его движения по трубке. Охлаждение аэрозоля приводило к его перенасыщению и последующей конденсации влаги на отдельных частицах аэрозоля. При данных расходе аэрозоля и размерах трубки среднее время прохождения аэрозоля от увлажнителя до интерфейса пациента составляло примерно 1,4 секунды. За это время температура аэрозоля падала примерно до 24°С, что в результате обеспечивало достаточную конденсацию водяного пара на частицах, а соответственно, и "поточное" (т.е. происходившее во время прохождения через зону конденсации, образованную полостью второго
канала) превращение по существу сухих частиц, присутствовавших в первом аэрозоле, в предлагаемые в изобретении увлажненные частицы. Пример 3: Анализ увлажненных частиц
Для дальнейшего исследования увлажненных частиц легочного сурфактанта, полученных в соответствии с Примером 2, в отношении этих частиц были проведены экспериментальные исследования методами динамической сорбции паров и лазерной дифракционной спектроскопии.
(а) Динамическая сорбция паров (ДСП)
При проведении экспериментов по изотермической динамической сорбции паров измеряется изменение массы образца, подвергаемого воздействию среды с различной степенью относительной влажности при постоянной температуре. Для анализа характера поглощения воды частицами легочного сурфактанта использовался прибор CISorp (производства компании CI Electronics, Marpire, Франция). Эксперименты проводились в отношении двух образцов (в двух повторностях). В две стеклянные чашечки, А и В, отмерили приблизительно по 10 мг сухого порошка сурфактанта, полученного в соответствии с Примером 1. Стеклянные чашечки поместили в испытательную камеру, и в испытательной камере сначала ступенчато довели относительную влажность с 5% до 95%, а затем обратно снизили до 20%. Температуру в течение всего эксперимента поддерживали равной 37°С. Изменения веса чашечек, обусловленные поглощением воды образцами, регистрировали и откладывали в зависимости от времени (а соответственно, и в зависимости от изменений относительной влажности). Эксперименты показали, что исследованные частицы гигроскопичны, причем при относительной влажности 80% увеличение веса составило примерно 15% (фиг. 5а). Также видно, что в пределах 80% относительной влажности поглощение воды является по существу обратимым (фиг. 56).
(б) Лазерная дифракционная спектроскопия
Исследование частиц проводили с помощью дифракционного анализатора HELOS (производства компании Sympatec, Clausthal-Zellerfeld, Германия). Этот широко известный дифракционный метод позволяет измерять распределения размер частиц in situ. Измерения проводили либо непосредственно на выходе подающей трубки ("второй канал") при 100%-ной относительной влажности в газовой фазе, либо на выходе трубки из акрилового стекла длиной 52 см
(служившей "сушильной трубкой") при относительной влажности, гораздо меньшей 100%. Для сушки аэрозоля увлажненных частиц аэрозоль, выходивший из подающей трубки, направляли в сушильную трубку и смешивали с сухим воздухом. Во время движения смеси по сушильной трубке происходило испарение воды с поверхности частиц, в результате чего частицы уменьшались в размере. Это уменьшение выявлялось по меньшему медианному диаметру (значение х50) распределения размеров (см. ниже).
Сравнив объемное распределение размеров частиц аэрозолизованного сухого сурфактанта после нагрева и увлажнения (фиг. 6а) с аналогичным распределением для того же материала после дополнительной стадии сушки (фиг. 66), можно увидеть, что, как и ожидалось, после сушки частицы становятся меньше. Увлажненные частицы имели медианный диаметр (х50), равный 2,28 мкм, тогда как медианный диаметр подсушенных частиц был 2,04 мкм. Положив, что частицы имеют сферическую форму, из наблюдавшегося уменьшения размеров, с учетом ширины распределения размеров и при допущении логарифмического нормального распределения, можно сделать оценочный вывод, что при выбранных в Примере 2 условиях эксперимента по существу сухие частицы со стадии (а) настоящего изобретения после аэрозолизации на стадии (б) принимают влагу при конденсации на стадии (г) в количестве, соответствующем приблизительно 40% их сухого веса. С учетом того наблюдения, что частицы способны впитывать влагу в количестве, приблизительно соответствующем 15% их сухого веса (см. Пример За), можно сделать вывод, что увлажненные частицы, приготовленные в соответствии с Примером 2, после достижения равновесия (т.е. после поглощения частицей влаги в количестве, максимально возможном при данных условиях) характеризуются наличием покрывающей поверхности частиц водяной пленки, вес которой соответствует примерно 25% (40% - 15% = 25%) сухого веса частиц. Поскольку не известно, сколько времени занимает достижение равновесия, можно с уверенностью сказать, что при выбранных условиях увлажненные частицы при выходе из второго канала (а соответственно, при потенциальном поступлении в дыхательные пути пациента) покрыты водяной пленкой, вес которой соответствует примерно от 25% до 40% сухого веса частиц. Чертежи
фиг. 1: Функциональная схема устройства, используемого для
приготовления частиц в соответствии с настоящим изобретением.
фиг. 2: Схема предпочтительного варианта выполнения устройства, используемого для приготовления частиц в соответствии с настоящим изобретением.
фиг. 3: Увлажнитель, подходящий для применения в устройстве, предназначенном для приготовления частиц в соответствии с настоящим изобретением.
фиг. 4: Вскрытые трахеи свиней, которым вводился аэрозоль сухого легочного сурфактанта (фиг. 4а) и аэрозоль увлажненного легочного сурфактанта, соответствующего изобретению (фиг. 46). В трахее свиньи, которой вводился сухой аэрозоль, отчетливо видно крупное отложение частиц аэрозоля (обозначено стрелкой) и несколько мелких отложений, тогда как в трахее животного, которому вводился увлажненный аэрозоль в соответствии с изобретением, отложений частиц аэрозоля не видно.
фиг. 5: Анализ частиц легочного сурфактанта методом динамической сорбции паров (ДСП). На фиг. 5а показаны изменения массы при 37°С по времени при ступенчатых изменениях относительной влажности. Две кривые представляют дублирующие друг друга эксперименты. На фиг. 56 полученные таким образом изменения массы показаны во взаимосвязи с изменениями относительной влажности. Заштрихованными фигурами обозначены изменения массы при увеличении относительной влажности, а незаштрихованными фигурами обозначены изменения массы при последующем уменьшении относительной влажности.
фиг. 6: Результаты анализа объемного распределения размеров, проведенного путем лазерной дифракционной спектрометрии увлажненных частиц легочного сурфактанта до (фиг. 6а) и после (фиг. 66) сушки, описанной в Примере 36.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Частицы, содержащие по меньшей мере одно терапевтически активное
вещество и получаемые посредством следующих стадий:
а) подготавливают по существу сухие ингалируемые частицы, содержащие
по меньшей мере одно терапевтически активное вещество,
б) частицы со стадии (а) взвешивают в газе-носителе с получением первого
аэрозоля,
в) добавляют в первый аэрозоль водяной пар с получением второго
аэрозоля, содержание влаги в котором выше, чем в первом аэрозоле, и
г) регулируют температуру и/или давление второго аэрозоля таким
образом, чтобы обеспечить переход через точку росы второго аэрозоля и вызвать
конденсацию влаги на частицах.
2. Частицы по п. 1, причем добавление водяного пара в первый аэрозоль на стадии (в) для получения второго аэрозоля выполняют, либо (i) вводя первый аэрозоль в контакт с источником водяного пара, либо (ii) смешивая первый аэрозоль с газом или газовой смесью, содержащим(-ей) водяной пар, причем перед или во время выполнения операции (i) или (ii) аэрозоль, факультативно, нагревают.
3. Частицы по п. 2, причем источником водяного пара при выполнении операции (i) является полупроницаемая перегородка, а добавление водяного пара в первый аэрозоль выполняют путем пропускания потока первого аэрозоля через камеру увлажнения в увлажнителе, характеризующемся наличием указанной полупроницаемой перегородки, отделяющей первый аэрозоль, находящийся в камере увлажнения, от воды, находящейся во второй камере при температуре от 37°С до 100°С, предпочтительно при температуре от 45°С до 75°С, в частности от 50°С до 60°С, и обеспечивающей возможность прохождения из второй камеры в камеру увлажнения водяного пара и, факультативно, тепла, но препятствующей прохождению из второй камеры в камеру увлажнения жидкой воды.
2.
4. Частицы по любому из предыдущих пунктов, причем на стадии (г) переход через точку росы второго аэрозоля выполняют путем уменьшения температуры второго аэрозоля с первой температуры до второй температуры.
5. Частицы по п. 4, причем первая температура второго аэрозоля составляет от 20°С до 100°С, предпочтительно от 45°С до 75°С, еще предпочтительнее от 50°С до 60°С.
6. Частицы по п. 4 или 5, причем вторая температура второго аэрозоля составляет от 15°С до 45°С, предпочтительно от 18°С до 40°С, еще предпочтительнее примерно 20°С или примерно 37°С, например от 36°С до 37°С.
7. Частицы по любому из п.п. 4-6, причем стадия (г) характеризуется движением второго аэрозоля с определенным расходом по заданному пути, проходящему в устройстве из области с более высокой температурой в область с более низкой температурой.
8. Частицы по п. 7, причем заданный путь определяется трубкой, через которую движется второй аэрозоль, уменьшение температуры второго аэрозоля достигается за счет чистого потока тепла из полости трубки в окружающую трубку среду, находящуюся при температуре, более низкой, чем температура, при которой аэрозоль входит в трубку, трубка является цилиндрической или конической, длина трубки составляет от 40 до 140 см, в частности от 70 до 100 см, предпочтительно примерно 80 см, а внутренний диаметр трубки составляет от 1 до 5 мм, в частности от 3,5 до 4,5 мм, предпочтительно примерно 4 мм.
9. Частицы по п. 7 или 8, причем расход второго аэрозоля составляет от 0,2 до 6 л мин"1, в частности от 0,5 до 2 л мин"1.
10. Частицы по любому из п.п. 1-9, причем регулировка температуры и/или
давления второго аэрозоля, выполняемая на стадии (г) для перехода через точку
росы аэрозоля, происходит в течение отрезка времени от 0,1 до 2 секунд,
предпочтительно в течение примерно 1 секунды.
11. Частицы по любому из п.п. 1-10, причем по меньшей мере одно терапевтически активное вещество содержит легочный сурфактант.
12. Частицы по любому из п.п. 1-11 для применения в терапии.
13. Частицы по любому из п.п. 1-11 для применения при лечении заболевания дыхательной системы, например респираторного дистресс-синдром детей (РДСД), в том числе РДСД у новорожденных и РДСД у недоношенных детей, приобретенного респираторного дистресс-синдрома (РДС), хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) или кистозного фиброза (КФ).
14. Применение композиции, включающей по существу сухие ингалируемые частицы, содержащие по меньшей мере одно терапевтически активное вещество, для приготовления частиц по любому из п.п. 1-13.
15. Композиция, включающая по существу сухие ингалируемые частицы, содержащие по меньшей мере одно терапевтически активное вещество, для приготовления частиц по п. 12 или 13.
16. Устройство для получения частиц по любому из п.п. 1-11, содержащее: (1) аэрозолизующий узел, выполненный с возможностью аэрозолизации по существу сухих ингалируемых частиц, имеющий выход и сообщающийся, при необходимости через вход, с источником газа-носителя, (2) увлажнитель, имеющий вход, камеру увлажнения и выход, причем вход и выход сообщаются друг с другом через камеру увлажнения, содержащую источник водяного пара, (3) интерфейс пациента, имеющий вход и по меньшей мере один выход и обеспечивающий возможность ингаляционного введения аэрозоля увлажненных частиц в дыхательные пути пациента через указанный по меньшей мере один выход, (4) первый канал, соединяющий выход аэрозолизующего узла с входом увлажнителя, (5) второй канал, соединяющий выход увлажнителя с входом интерфейса пациента и позволяющий регулировать температуру и/или давление второго аэрозоля.
11.
17. Способ генерации аэрозоля из частиц, содержащих по меньшей мере одно терапевтически активное вещество, включающий следующие стадии:
а) подготавливают по существу сухие ингалируемые частицы, содержащие
по меньшей мере одно терапевтически активное вещество,
б) частицы со стадии (а) взвешивают в газе-носителе с получением первого
аэрозоля,
в) добавляют в первый аэрозоль водяной пар с получением второго
аэрозоля, содержание влаги в котором выше, чем в первом аэрозоле, и
г) регулируют температуру и/или давление второго аэрозоля таким
образом, чтобы обеспечить переход через точку росы второго аэрозоля и вызвать
конденсацию влаги на частицах.
18. Коммерческая упаковка или продукт, включающая(-ий): (i) по существу сухие ингалируемые частицы, содержащие по меньшей мере одно терапевтически активное вещество, (ii) инструкции по приготовлению частиц по любому из п.п. 1-13, и факультативно (iii) устройство по п. 16.
18.
18.
18.
18.
18.
18.
PKEY
х (10%)
х(16%)
х (50%)
х (84%)
х (90%)
медианный диаметр
0.83 мкм
1.02 мкм
2.28 мкм
4.40 мкм
5.15 мкм
опт. концентрация:
5.05%
диапазон измерений
R3:
0.5/0.9...175 мкм
ФИГ. 6а
PKEY
х(10%)
х (16%)
х (50%)
х (84%)
х (90%)
-°- медианный диаметр
0.76 мкм
0.92 мкм
2.04 мкм
3.91 мкм
4.56 мкм
опт. концентрация:
2.65%
диапазон измерений
R3:
0.5/0.9... 175 мкм
ФИГ. 66
(19)
(19)
(19)
- 9 -
- 9 -
- 10 -
- 13 -
- 13 -
- 15 -
-16 -
- 18 -
- 18 -
- 32 -
1/7
1/7
3/7
4/7
4/7
ФИГ. 46
ФИГ. 46
5/7
5/7
ФИГ. 56
ФИГ. 56
6/7
6/7
