EA201291302A1 20130930 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2013/PDF/201291302 Полный текст описания [**] EA201291302 20110715 Регистрационный номер и дата заявки US61/399,861 20100719 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2011/001235 Номер международной заявки (PCT) WO2012/011939 20120126 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [pdf] eaa21309 Номер бюллетеня [**] СИНТЕЗ ЦИКЛОПЕНТАХИНАЗОЛИНОВ Название документа [8] C07D239/70 Индексы МПК [US] Кершен Джеймс Алан, [US] Бриджес Александр Джеймс, [US] Далзил Шон Марк, [US] Дапремон Оливье, [US] Ким Хьюнцзюн, [US] Томпсон Эндрю С., [US] Зеллер Джеймс Роберт Сведения об авторах [US] ОНИКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201291302a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[**]

Предложен способ получения 6-аминоциклопента[g]хиназолинов в энантиомерно обогащенной форме. В частности, указанный способ может быть применим для синтеза N-{N-{4-[N-((6S)-2-гидроксиметил-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-6Н-циклопента[g]хиназолин-6-ил)-N-(проп-2-инил)амино]бензоил}-L- γ-глутамил}-D-глутаминовой кислоты (ONX-0801).


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Предложен способ получения 6-аминоциклопента[g]хиназолинов в энантиомерно обогащенной форме. В частности, указанный способ может быть применим для синтеза N-{N-{4-[N-((6S)-2-гидроксиметил-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-6Н-циклопента[g]хиназолин-6-ил)-N-(проп-2-инил)амино]бензоил}-L- γ-глутамил}-D-глутаминовой кислоты (ONX-0801).


Евразийское (21) 201291302 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. C07D 239/70 (2006.01)
2013.09.30
(22) Дата подачи заявки 2011.07.15
(54) СИНТЕЗ ЦИКЛОПЕНТАХИНАЗОЛИНОВ
(31) 61/399,861
(32) 2010.07.19
(33) US
(86) PCT/US2011/001235
(87) WO 2012/011939 2012.01.26
(71) Заявитель:
ОНИКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК.
(US)
(72) Изобретатель:
Кершен Джеймс Алан, Бриджес Александр Джеймс, Далзил Шон Марк, Дапремон Оливье, Ким Хьюнцзюн, Томпсон Эндрю С., Зеллер Джеймс Роберт (US)
(57) Предложен способ получения 6-аминоциклопента^]хиназолинов в энантиомер-но обогащенной форме. В частности, указанный способ может быть применим для синтеза М-{М-{4-[]Ч-((6§)-2-гидроксиметил-4-ок-со-3,4,7,8-тетрагидро-6Н-циклопента^]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино]бензоил}-Ь-у-глутамил}-Э-глутаминовой кислоты (ONX-0801).
(74)
Представитель: Нилова М.И. (RU)
СИНТЕЗ ЦИКЛОПЕНТАХИНАЗОЛИНОВ
Область техники
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза циклопентахиназолинов. В частности, настоящее изобретение относится к способу получения 6-амино-циклопента[д]хиназолинов в энантиомерно обогащенной форме.
Уровень техники
В настоящей заявке приведены ссылки на ряд патентов и публикаций с целью более полного описания и изложения настоящего изобретения и существующего уровня техники в той области техники, к которой относится настоящее изобретение. Каждый из указанных ссылочных материалов полностью включен в состав настоящего описания посредством ссылки с той же полнотой, как если бы каждый отдельный ссылочный материал был специально и отдельно указан как включенный посредством ссылки.
На всем протяжении настоящего описания, включая приведенную далее формулу изобретения, если из контекста не следует иное, слово "содержать" и его варианты, такие как "содержит" и "содержащий", следует понимать как указание на включение указанного целого числа или стадии, или группы целых чисел или стадий, но не на исключение любого другого целого числа или стадии, или группы целых чисел или стадий.
Следует отметить, что применяемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают указание на множественное число, если из контекста не следует явным образом иное. Так, например, указание на "фармацевтический носитель" включает смеси двух или нескольких указанных носителей, и тому подобное.
Диапазоны в настоящем описании часто выражают как "примерно" некоторое конкретное значение, и/или до "примерно" другого конкретного значения. Когда диапазон выражен указанным образом, другой вариант реализации включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Аналогично, если значения выражены приблизительно путем употребления предшествующего слова "примерно", следует понимать, что конкретное значение образует другой вариант реализации.
Циклопентахиназолиновые соединения и способы синтеза
В WO 94/11354 описаны трициклические соединения с ядром циклопента[д]хиназолина,
имеющие общую формулу (I)
где R1 представляет собой водород, амино, С-^алкил, С^алкокси, гидрокси-С-малкил или фтор-С-малкил;
R2 представляет собой водород, С^алкил, С3.4алкенил, С3^алкинил, гидрокси-Сг-далкил, галогено-С2^алкил или циано-С-малкил;
Аг представляет собой фенилен, тиофендиил, тиазолдиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, которые могут содержать один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, трифторметила, С1_4алкила и С-малкокси; и
R3 представляет собой группу формулы -NHCH(C02H)-A1-Y1, где А1 представляет собой С-|_6алкилен, a Y1 представляет собой карбокси, тетразол-5-ил, N-[С-малкилсульфонил]карбамоил, Ы-(фенилсульфонил)карбамоил, тетразол-5-илтио, тетразол-5-илсульфинил или тетразол-5-илсульфонил, причем указанная Ы-(фенилсульфонил)карбамоильная группа может содержать в фенильном кольце один или два заместителя, выбранных из галогено, нитро, С-^алкила и С-малкокси, или Y1 представляет собой группу формулы -CONH-CH(C02H)-A2-Y2 , где атом углерода в а-аминокислоте имеет D-конфигурацию, А2 представляет собой С-^алкилен, и Y2 представляет собой карбокси или тетразол-5-ил, или R3 представляет собой N-связанную природную аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из L-аланина, L-лейцина, L-изолейцина, L-валина и L-фенилаланина, или R3 представляет собой группу формулы -NH-A3-Y3, где А3 представляет собой d-залкилен, и Y3 фенил, который может содержать один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, трифторметила, С-^алкила и С-малкокси.
В WO 94/11354 описан синтез соединений формулы I, который может включать взаимодействие кислоты формулы (II), где R4 представляет собой водород или защитную группу, или реакционноспособного производного указанного соединения, с соответствующим амином R3-H.
Также описано получение самих кислот формулы (II), при помощи стандартных методик, например, путем взаимодействия соединения формулы (III), где Z представляет собой замещаемую группу, с амином формулы HNR2-Ar-C02R5, где R5 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, которую можно удалить после реакци сочетания с образованием соединения (II).
Все примеры замещений в соединении (III), приведенные в WO 94/11354, включают замещение соединениями формулы H2N-Ar-C02R5 с образованием промежуточных соединений формулы (IV), которые впоследствии алкилируют по Сб-атому азота с образованием соединений формулы (II).
Способ разделения соединений общей формулы (II) для получения более активных (6S)-энантиомеров также показан в WO 94/11354. Указанный способ включает использование рацемических кислот формулы (II) и конденсацию их с хиральной аминокислотой, предпочтительно L-глутаминовой кислотой или (5)-2-аминоадипиновой кислотой с образованием амида формулы (V) в виде 1:1 смеси диастереомеров.
Применение соответствующей протеазы, такой как карбоксипептидаза G2, обеспечивает селективный гидролиз бБ-диастереомера, делая возможным эффективное отделение 6S-(N)OT6R-(V).
Указанный способ разделения занимает много времени, поскольку амид приходится получать из сложного эфира аминокислоты, который последовательно гидролизуют с образованием кислоты формулы (V). Кроме того, ферментативный гидролиз требует больших количеств указанного фермента, и может быть неоправданно технически или экономически увеличивать масштаб для получения промышленных количеств соединений формулы (I).
Другие соединения общей формулы (VI) описаны в WO 95/30673
где R1 представляет собой водород, амино, С-^алкил, С-малкокси, С-мГидроксиалкил или С2-4фторалкил;
где R2 представляет собой водород, амино, С^алкил, Сз-4алкенил, С2^гидроксиалкил, С2.4галогеноалкил или С-|_4цианоалкил;
Аг1 представляет собой фенилен, тиофендиил, тиазолдиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, которые могут, возможно, содержать один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, трифторметила, С-^алкила и С-малкокси; и
где R3 представляет собой группу формулы:-
-AW-A^Y1
в которой А1 представляет собой связь между а-атомом углерода группы -CONHCH(C02H)- и Аг2, или представляет собой С-|.2алкенильную группу;
Аг2 представляет собой фенилен, тетразолдиил, тиофендиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, который, в случае фенилена, может содержать один или два
заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, нитро, С-^алкила и С-малкокси;
А2 представляет собой d-залкиленовую или С2-залкениленовую группу; и
Y1 представляет собой карбокси, тетразол-5-ил, М-(С-|.4алкилсульфонил)карбамоил, Ы-(фенилсульфонил)карбамоил, которые могут, возможно, содержать в фенильном кольце один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, нитро, С-|_4алкила и С-|_4алкокси, тетразол-5-илтио, тетразол-5-илсульфинила или тетразол-5-илсульфонила; или
Y1 представляет собой группу формулы:-
-CON(R)CH(Y2)Y3
в которой R представляет собой водород, С^алкил, Сз^алкенил или С3^алкинил;
Y2 представляет собой карбокси, тетразол-5-ил, Ы-(С1.4алкилсульфонил)карбамоил, Ы-(фенилсульфонил)карбамоил, которые могут, возможно, содержать в фенильном кольце один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, нитро, С-|_4алкила и С-|_4алкокси, тетразол-5-илтио, тетразол-5-илсульфинила или тетразол-5-илсульфонила; и
Y3 представляет собой остаток природной аминокислоты NH2CH(C02H)Y3; или Y3 представляет собой группу формулы:-
-А4-С02Н
в которой А4 представляет собой С2.6алкиленовую группу, кроме этилена;
где R3 представляет собой группу формулы:-
A5-CON(R)CH(Y4)Y5
в которой А5 представляет собой С-|_6алкиленовую группу, a R такой, как определено выше.
Y4 представляет собой карбокси, тетразол-5-ил, М-(С-|.4алкилсульфонил)карбамоил, Ы-(фенилсульфонил)карбамоил, которые могут, возможно, содержать в фенильном кольце один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, нитро, С-|.4алкила и С-|.4алкокси, тетразол-5-илтио, тетразол-5-илсульфинила или тетразол-5-илсульфонила; и
Y5 представляет собой остаток природной аминокислоты NH2CH(C02H)Y5, с условием, что если R представляет собой водород и Y4 представляет собой карбокси, указанный остаток не является остатком глутаминовой кислоты; или Y5 представляет собой группу формулы:-
-А4-С02Н
в которой А4 такой, как определено выше; или
Y5 представляет собой группу формулы:-
-A6-Ar3-A7-Y6
в которой А6 представляет собой связь между а-атомом углерода группы -A5-CON(R)CH(Y4) и Аг3 или представляет собой С-|.2алкиленовую группу;
Аг3 представляет собой фенилен, тетразолдиил, тиофендиил, тиазолдиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, который, в случае фенилена, может содержать в кольце один или два заместителя, выбранных из галогена, нитро, С-|_4алкила и С-|_4алкокси;
А7 представляет собой d-залкиленовую или С2-залкениленовую группу; и
Y6 представляет собой карбокси, тетразол-5-ил, Ы-(С1.4алкилсульфонил)карбамоил, Ы-(фенилсульфонил)карбамоил, которые могут, возможно, содержать в фенильном кольце один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, нитро, С-|.4алкила и С-|.4алкокси, тетразол-5-илтио, тетразол-5-илсульфинила или тетразол-5-илсульфонила; или
где R3 представляет собой группу формулы:-
-А8-Х-Аг4
в которой А8 представляет собой С-|_4алкиленовую группу; X представляет собой сульфинил, сульфонил или метилен;
и Аг4 представляет собой 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-4-ил или, кроме тех случаев, когда X представляет собой метилен, тетразол-5-ил;
соединение (VI), возможно, находится в виде фармцевтически приемлемой соли или сложного эфира.
Соединения формулы (I) и (VI) применяют в качестве противораковых агентов. Особенно подходящими являются такие соединения, как соединения, описанные в WO 03/020748, общей формулы (VII)
о со2н
где А представляет собой OR0 или NR°R1, и каждый из R0 и R1 независимо представляет собой водород, С-|.4алкил, С3.4алкенил, С3.4алкинил, гидрокси-С2.4алкил, галогено-С2.4алкил или циано-С-|.4алкил, или R0 и R1 вместе с лежащим между ними N образуют
пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо; р представляет собой целое число от 1 до 4;
Аг и R2 такие, как определено выше;
и где R3 может, например, представлять собой группу формулы: -A5-CON(R)CH(Y4)Y5, в которой А5 представляет собой С"|.6алкиленовую группу; R представляет собой водород, С1_4алкил, С3-4алкенил или Сз-4алкинил; Y4 представляет собой карбокси, тетразол-5-ил, М-(С1-4алкилсульфонил)карбамоил, Ы-(фенилсульфонил)карбамоил, которые могут, возможно, содержать в фенильном кольце один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, нитро, С-^алкила и С-малкокси, тетразол-5-илтио, тетразол-5-илсульфинила или тетразол-5-илсульфонила; a Y5 представляет собой боковую цепь природной аминокислоты или группу формулы: -А4-С02Н , в которой А4 такой, как определено выше.
В WO 03/020748 описан синтез соединений формулы (II) , начиная с 5-аминоиндана. Например, соединение 1_ (М-{М-{4-[М-((6/?8)-2-гидроксиметил-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-6Н-цикло-пента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино]бензоил}-1-у-глутамил}-0-глутаминовая кислота, 'BGC945') получали, как показано на Схеме 1, ниже.
Схема 1:
i. Ac20, АсОН, NaOAc; ii. Br2; iii. CuCN, NMP;
iv. a) AcOH, HCI b) NaOH(BOfl".); v. NaOMe, CICH2CN; vi. a) CsOAc b) NaOH(BOfl".);
vii. а) напр. Piv20, Et3N, DMAP b) (Ph3SiO)2Cr02 t-BuOOH; viii. a) трет-бутил-4-аминобензоат, декаборан; ix. (пропаргил)Со2(СО)6ВР4; x. a) H+ b) три-трет-бутил-1_-у-глутамил-0-глутамат с) H+
Усовершенствованный способ синтеза ключевого трициклического промежуточного соединения, соединения 2, описан в Патенте США № 7250511 и показан на Схеме 2.
В целом, существующие способы синтеза указанных соединений являются длительными и обычно обладают низким суммарным выходом. Они также включают стадии, которые могут не подходить для производства промышленных масштабов.
Это особенно верно для стадии пропаргилирования (стадия ix на Схеме 1 и стадия xiii на Схеме 2), в которой участвует катионный комплекс пропаргила и карбонила кобальта, который одновременно дорог в получении, и требует как получения, так и применения в строго безводных и бескислородных условиях. Кроме того, требуется удаление комплекса кобальта на дополнительной стадии. Последовательность реакции становится очень трудно масштабировать даже до десятков граммов. Следовательно, указанная реакция не применима в промышленном масштабе. Кроме того, хотя в указанных выше описаниях, и в описаниях в Патентах США №№ 7297701 и 7528141, обсуждают тот факт, что соединение 2 получают в виде рацемата, что дает соединение 1_ в виде 1:1 смеси диастереомеров, и то, что бБ-изомер представляет собой желательный, самый мощный изомер, ни в одном из указанных описаний не раскрыто, как получить соединение 2 в энантиомерно чистой форме, не применяя дополнительных стадий получения амида и ферментативного гидролиза.
Как обсуждалось ранее, количества и стоимость необходимых ферментов, в дополнение к тому факту, что разделение добавляет как минимум три стадии к последовательности (с дополнительными затратами и потерями материала, причиной которых является такая неэффективность), означает, что такие применения не описывают способ, который можно было бы применять в производственном масштабе.
Авторы настоящего изобретения разработали новый способ синтеза указанных соединений. Указанные новые способы синтеза сделают общий путь производства значительно короче, и с более высоким выходом, лучше приспособленным к крупномасштабной работе, и значительно менее дорогостоящим, чем современные способы.
Кроме того, авторы настоящего изобретения показали весьма целесообразную и полностью масштабируемую стратегию получения соединения 2 и любых желаемых аналогов, высокой энантиомерной чистоты, обеспечивая возможность эффективного получения соединения I в желаемой бБ-диастереомерной форме в коммерчески подходящих количествах.
Краткое описание изобретения
В одном из аспектов настоящего изобретения предложен способ получения циклопентахиназолина из 5-амино-6-галоинданона, включающий стадии:
(a) ацилирование 5-аминогруппы;
(b) замещение цианидом 6-галогруппы;
(c) гидролиз нитрильной группы, полученной на стадии (Ь); и
(d) циклизацию 5-амино-6-амидоинданона с образованием циклопентахиназолиновой кольцевой системы.
где R1, R2, Аг и R' такие, как определено в настоящем описании, из 5-амино-6-галоинданона общей формулы:
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения циклопентахиназолина общей формулы (VIII):
где X представляет собой галогенид.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены способы получения циклопентахиназолиновых соединений общих формул (I), (VI) и (VIII)
где R1, R2-i R', Аг, R3 и R3 такие, как определено в настоящем описании.
Также предложены промежуточные соединения, применимые в синтезе циклопентахиназолиновых соединений, например, циклопентахиназолиновых соединений общих формул (I), (VI) и (VIII), применение указанных промежуточных соединений в способах согласно настоящему изобретению, и способы синтеза указанных соединений.
6S- 6R-(vl,la) также предложен способ,
включающий хроматографическое разделение соединения общей формулы (Villa) на его энантиомеры:
где R1', R2, R' и Аг такие, как определено в настоящем описании.
Также предложен усовершенствованный способ синтеза аминов общей формулы:
(XV)
где R , Аг и R' такие, как определено в настоящем описании.
Подробное описание изобретения Способы
Согласно настоящему изобретению предложены новые способы получения циклопентахиназолинового соединения из 5-амино-6-галоинданона.
Указанные способы обычно включают стадии:
(a) ацилирование 5-аминогруппы;
(b) замещение цианидом 6-галогруппы;
(c) гидролиз нитрильной группы, полученной на стадии (Ь); и
(d) циклизацию 5-амино-6-амидоинданона с образованием циклопентахиназолиновой кольцевой системы.
Указанные стадии можно осуществлять в любом подходящем порядке.
Согласно некоторым вариантам реализации указанные стадии осуществляют в следующем порядке: а), Ь), с), затем d).
Согласно другим вариантам реализации указанные стадии осуществляют в следующем порядке: Ь), а), с) затем d).
Согласно другим вариантам реализации указанные стадии осуществляют в следующем порядке: Ь), с), а) затем d).
Другие стадии, которые могут, возможно, быть включены в способы согласно настоящему изобретению, включают:
(e) восстановление 1-кетогруппы с образованием индан-1-ола
(f) сочетание аминного нуклеофила с индан-1-олом, полученным на стадии (е); и (д) хроматографическое разделение.
Другие возможные стадии указанного способа могут включать стадии введения защитной группы, удаления защитной группы и обмена защитной группы, а также
любые другие необходимые стадии образования производных и операций с функциональными группами.
Исходные вещества 5-амино-6-галоинданона
В способах согласно настоящему изобретению циклопентахиназолиновое соединение получают из 5-амино-6-галоинданона.
Согласно некоторым вариантам реализации 5-амино-6-галоинданон представляет собой соединение формулы (IX):
где X представляет собой галогенид.
Согласно некоторым вариантам реализации, X выбран из -F, -CI, -Вг и -I. Согласно некоторым вариантам реализации, X выбран из -CI и -Вг. Согласно некоторым вариантам реализации, X представляет собой -Вг.
(а) Стадия ацилирования
Ацилирование 5-аминогруппы включает взаимодействие соединения 5-аминоинданона с ацилирующим агентом. Продукт стадии ацилирования можно также называть 5-ациламиноинданон.
Согласно некоторым вариантам реализации ацилирование проводят с использованием
5- амино-6-галоинданона в качестве исходного вещества, с образованием 5-ациламино-
6- галоинданона.
Согласно некоторым вариантам реализации ацилирование проводят с использованием соединения формулы (IX), определенного выше, с образованием соединения формулы
где X такой, как определено выше, a R1 представляет собой -R1, или производное указанной группы, или защищенную форму указанной группы.
Согласно некоторым вариантам реализации стадия ацилирования включает взаимодействие 5-амино-6-галоинданона с ацилирующим агентом.
Ацилирование можно осуществлять при помощи ацилхлорида, ангидрида или другого активированного производного карбоновой кислоты, такого как ацилазид или пентафторфениловый или 1-гидроксибензотриазолиловый сложный эфир, которые известны в данной области техники. Альтернативно, ацилирование можно осуществлять путем обработки амина соответствующей карбоновой кислотой в присутствие агента реакции сочетания, такого как карбодиимид, например, ДЦК, ЭДК, соль 2-галопиридиния или активированные соединения аминофосфония, такие как ВОР или РуВОР, которые известны в данной области техники. В некоторых предпочтительных вариантах реализации азот аминогруппы ацилируют путем взаимодействия со смешанным ангидридом, полученным, предпочтительно in situ, путем взаимодействия карбоновой кислоты с хлорфосфатным сложным эфиром, наиболее предпочтительно д иэтилхл орфосфатом.
Согласно некоторым вариантам реализации ацилирующий агент содержит карбоновую кислоту формулы R1 С02Н и агент реакции сочетания.
Согласно некоторым вариантам реализации ацилирующий агент представляет собой смешанный фосфорный ангидрид, полученный in situ путем взаимодействия карбоновой кислоты формулы R1 С02Н с агентом реакции сочетания.
Согласно некоторым вариантам реализации агент реакции сочетания представляет собой хлорфосфатный сложный эфир.
Согласно некоторым вариантам реализации агент реакции сочетания представляет собой диэтилхлорфосфат.
Согласно некоторым вариантам реализации агент реакции сочетания применяют в присутствие основания.
Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой триэтиламин.
Согласно некоторым вариантам реализации карбоновая кислота представляет собой соединение формулы:
где R1 выбран из -R1, или производного или защищенной формы указанной группы, где R1 такой, как определено ранее.
Согласно некоторым вариантам реализации, -R1 выбран из -R1, где R1 такой, как определено ранее.
Согласно некоторым вариантам реализации, R1 представляет собой -R1, где R1 представляет собой защищенный гидрокси-С-|.4алкил.
Согласно некоторым вариантам реализации карбоновая кислота представляет собой соединение формулы: О
где PG1 представляет собой защитную группу.
Подходящие защитные группы для гидроксильных групп известны в данной области техники и включают, но не ограничиваются ими, простые эфирные или сложноэфирные защитные группы, например: С-|_4алкиловый (например, трет-бутиловый) простой эфир; бензил, бензгидрил (дифенилметил) или тритил (трифенилметил); триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил; или ацетил. Другие защитные группы, которые могут подходить для применения в настоящем изобретении, можно найти, например, в "Protective Groups in Organic Synthesis* (Т. Green and P. Wuts; 4-е издание; John Wiley and Sons, 2006).
Согласно некоторым вариантам реализации, PG1 выбрана из бензила (-CH2Ph) и C^i. 4алкила.
Согласно некоторым вариантам реализации, PG1 представляет собой С^алкил.
Согласно некоторым вариантам реализации, PG1 представляет собой трет-бутил.
Согласно некоторым вариантам реализации карбоновая кислота представляет собой бензилоксиуксусную кислоту.
Согласно некоторым вариантам реализации карбоновая кислота представляет собой трет-бутоксиуксусную кислоту.
(Ь) Стадия цианирования
Цианирование включает превращение 6-галогруппы в 6-нитрил. Продукт указанной реакции также можно называть 6-цианоинданон.
Согласно некоторым вариантам реализации ацилирование проводят с использованием 5-амино-6-галоинданона в качестве исходного вещества, с образованием 5-амино-6-цианоинданона.
Согласно некоторым вариантам реализации ацилирование проводят с использованием 5-ациламино-6-галоинданона в качестве исходного вещества, с образованием 5-ациламино-6-цианоинданона.
Согласно некоторым вариантам реализации цианирование проводят с использованием соединения формулы (X), определенного выше, с образованием соединения общей формулы (XI):
где R1 такой, как определено ранее.
Согласно некоторым вариантам реализации цианирование включает замещение 6-галогруппы цианидным нуклеофилом.
Согласно некоторым вариантам реализации цианидный нуклеофил выбран из цианида цинка, цианида калия, цианида натрия, цианида одновалентной меди или цианида никеля, возможно, в присутствие катализатора.
Согласно некоторым вариантам реализации цианидный нуклеофил содержит цианид натрия или калия в присутствие катализатора.
Согласно некоторым вариантам реализации цианидный нуклеофил содержит цианид одновалентной меди в присутствие катализатора.
Согласно некоторым вариантам реализации цианидный нуклеофил содержит цианид цинка в присутствие катализатора.
Согласно некоторым вариантам реализации цианидный нуклеофил содержит цианид никеля в присутствие катализатора.
Согласно некоторым вариантам реализации катализатор представляет собой переходно-металлический катализатор.
Согласно некоторым вариантам реализации переходный металл образует комплекс с триарилфосфином или с арилированным бисфосфином.
Согласно некоторым вариантам реализации катализатор представляет собой палладиевый катализатор.
Согласно некоторым вариантам реализации катализатор представляет собой никелевый катализатор.
Согласно некоторым вариантам реализации катализатор представляет собой краун-эфир.
Согласно некоторым вариантам реализации катализатор представляет собой четвертичную аммониевую соль.
Согласно некоторым вариантам реализации катализатор выбран из
тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3)4), бис-(бис-
[дифенилфосфино]ферроцен)палладия, трис(дибензилиденацетон)дипалладия (Pd2(dba)3), трис(трифенилфосфин)никеля и бис(трифенилфосфин)фенилникеля хлорида.
Согласно некоторым вариантам реализации катализатор выбран из
тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3)4) и бис-(бис-
[дифенилфосфино]ферроцен)палладия.
Согласно некоторым вариантам реализации катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий.
(с) Стадия гидролиза
Гидролиз включает превращение 6-нитрила, полученного на стадии цианирования, в амидную группу (карбоксамид). Продукт указанной реакции можно называть 6-амидоинданон.
Согласно некоторым вариантам реализации гидролиз проводят с использованием 5-амино-6-цианоинданона в качестве исходного вещества, с образованием 5-амино-6-амидоинданона.
Согласно некоторым вариантам реализации гидролиз проводят с использованием 5-ациламино-6-галоинданона в качестве исходного вещества, с образованием 5-ациламино-6-амидоинданона.
Согласно некоторым вариантам реализации гидролиз проводят с использованием
где R1 такой, как определено ранее.
Гидролиз можно осуществлять любым способом гидролиза нитрила, известным в данной области техники
Согласно некоторым вариантам реализации гидролиз включает обработку кислотой. Согласно некоторым вариантам реализации гидролиз включает обработку муравьиной кислотой.
Согласно некоторым вариантам реализации гидролиз проводят в присутствие сульфата магния.
Согласно некоторым вариантам реализации после обработки кислотой добавляют воду.
Согласно некоторым вариантам реализации гидролиз включает обработку пероксидом водорода.
Согласно некоторым вариантам реализации гидролиз включает обработку пероксидом водорода в водном растворе этанола.
Согласно некоторым вариантам реализации гидролиз включает обработку пероксидом водорода и карбонатом калия в водном растворе этанола.
Согласно некоторым вариантам реализации за обработкой пероксидом водорода следует обработка водным раствором основания.
Согласно некоторым вариантам реализации водный раствор основания представляет собой раствор гидроксида натрия.
(d) Стадия циклизации
Циклизация включает превращение 5-ациламино-6-амидоинданона в циклопентахиназолин. Продукт реакции можно называть 2-замещенный циклопента[д]хиназолин-4,6-дион.
Промежуточное соединение 5-ациламино-6-амидоинданон можно циклизировать с образованием желаемого трициклического циклопента[д]хиназолин-4,6-диона, например, путем обработки основанием.
Согласно некоторым вариантам реализации циклизация включает обработку соединения
где R1 такой, как определено ранее.
Согласно некоторым вариантам реализации основание содержит алкоксид щелочного металла.
Согласно некоторым вариантам реализации основание содержит трет-бутоксид калия. Согласно некоторым вариантам реализации основание содержит метоксид натрия. Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой раствор алкоксида щелочного металла в соответствующем спирте.
Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой раствор метоксида натрия в метаноле.
Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой раствор трет-бутоксида калия в трет-бутаноле.
Согласно некоторым вариантам реализации основание содержит гидроксид натрия или калия.
Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой раствор гидроксида натрия или калия в воде или в спирте, или в смешанной водно-спиртовой системе растворителей.
Согласно некоторым вариантам реализации спирт выбран из метанола или этанола.
В зависимости от конкретных химических реакций, применяемых для получения 5-(2-
оксиацетамидо)-индан-1-он-5-карбоксамида, указанная циклизация может протекать
самопроизвольно in situ во время или сразу после образования карбоксамида, или
карбоксамид можно выделить и подвергнуть циклизации на следующей стадии.
Согласно некоторым вариантам реализации циклизация происходит самопроизвольно
после образования 5-ациламино-6-амидоинданона на предыдущей стадии.
Согласно некоторым вариантам реализации циклизация происходит самопроизвольно
после образования 5-ациламино-6-амидоинданона на стадии гидролиза.
Согласно некоторым вариантам реализации циклизация происходит самопроизвольно
после гидролиза 5-ациламино-6-амидоинданона путем обработки пероксидом водорода,
с последующей обработкой водным раствором основания.
Согласно некоторым вариантам реализации стадии (с) и (d) осуществляют
последовательно.
Согласно некоторым вариантам реализации стадии (с) и (d) осуществляют последовательно путем последовательного добавления пероксида водорода, за которым следует добавление к 5-ациламино-6-цианоиндан-1-ону концентрированного водного раствора основания.
Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой гидроксид натрия или калия.
Согласно некоторым вариантам реализации основание находится в концентрации около 6 М.
Согласно некоторым вариантам реализации пероксид водорода находится в концентрации 30 % масс/об. (водн.)
Согласно некоторым вариантам реализации 5-ациламино-6-цианоиндан-1-он находится в виде смеси вводном растворе спирта.
Согласно некоторым вариантам реализации водный раствор спирта содержит 20 % воды в этаноле.
Согласно некоторым вариантам реализации добавление проводят при 0-5 °С. Согласно некоторым вариантам реализации после добавления смесь оставляют нагреться до 25 °С, и самопроизвольно протекает экзотермическая реакция с образованием циклопентахиназолиновой кольцевой системы.
Согласно некоторым вариантам реализации неочищенный циклопентахиназолиндион, полученный описанными выше способами, очищают путем перекристаллизации, предпочтительно из смесей изопропанол/гексан.
Дополнительные стадии
Согласно некоторым вариантам реализации способ согласно настоящему изобретению дополнительно включает превращение 2-замещенного циклопента[д]хиназолин-4,6-дионового продукта со стадий (а) - (d) в соединения общей формулы (I) - (VIII).
Превращение 2-замещенного циклопента[д]хиназолин-4,6-диона в соединения общей формулы (I) - (VIII) можно осуществить при помощи способов, известных в данной области техники, например, способов, описанных в WO 03/020748 (см. Схему 1).
Однако, согласно некоторым предпочтительным вариантам реализации 2-замещенный циклопента[д]хиназолин-4,6-дион подвергают дополнительным стадиям, включающим:
(e) восстановление кетогруппы инданона с образованием инданола
(f) сочетание аминного нуклеофила с инданолом, полученным на стадии (е).
Согласно некоторым вариантам реализации также осуществляют дополнительную
стадию, включающую:
(д) хроматографическое разделение.
Возможно, также включают одну или несколько дополнительных стадий, включающих: (п) удаление защитной группы или замену защитной группы.
(е) Стадия восстановления
Стадия восстановления включает восстановление кетогруппы инданона (6-кетогруппы) в циклопента[д]хиназолин-4,6-дионе. Продукт указанной реакции можно называть инданол.
Согласно некоторым вариантам реализации восстановление осуществляют с циклопента[д]хиназолин-4,6-дионом в качестве исходного вещества, с образованием 6-гидрокси-циклопента[д]хиназолин-4-она. Согласно некоторым вариантам реализации циклопента[д]хиназолин-4,6-дион представляет собой продукт стадий (a)-(d).
Согласно некоторым вариантам реализации восстановление осуществляют с соединением формулы (XIII), таким как определено выше, в качестве исходного вещества, с образованием соединения формулы (XIV):
где R1' такой, как определено выше.
Согласно некоторым вариантам реализации восстановление включает обработку циклопента[д]хиназолин-4,6-диона восстанавливающим агентом.
Предпочтительно, применяемый восстанавливающий агент достаточно активен для восстановления 6-кетогруппы, но недостаточно активен, чтобы вызвать восстановление пиримидонового кольца в хиназолине.
Согласно некоторым вариантам реализации восстанавливающий агент представляет собой восстанавливающий агент на основе гидрида.
Согласно некоторым вариантам реализации восстанавливающий агент выбран из борогидрида натрия и формиатных солей в присутствие катализаторов диаминдифосфина рутения для гидрирования с переносом водорода.
Согласно некоторым вариантам реализации восстанавливающий агент представляет собой борогидрид натрия.
Согласно некоторым вариантам реализации восстанавливающий агент представляет собой борогидрид натрия в этаноле.
(f) Стадия сочетания
Сочетание включает превращение гидроксигруппы инданола в уходящую группу, за которым следует взаимодействие с аминным нуклеофилом.
Согласно некоторым вариантам реализации сочетание осуществляют, начиная с 6-
гидрокси-циклопента[д]хиназолин-4-она, с получением 6-амино-
циклопента[д]хиназолин-4-она.
Согласно некоторым вариантам реализации сочетание включает сочетание с соединением формулы (XIV), как определено выше, амина общей формулы (XV):
(XV)
(Villa)
где R1, R2, Аг и R' такие, как определено в настоящем описании.
Превращение спирта в уходящую группу можно осуществлять при помощи любой реакции, превращающей гидроксигруппу (-ОН) в уходящую группу, т.е. в группу, которую легче заместить нуклеофилом. Примеры уходящих групп хорошо известны в данной области техники и включают мезилат, тозилат, нозилат, трифлат, алкоксид, феноксид, галогенид, фосфонат, фосфат, пара-нитробензоат. Способы превращения гидроксильных групп в уходящие группы широко известны в органическом синтезе (см. March's Advanced Organic Chemistry, 5-е изд. стр. 446 и ссылки, приведенные в указанной работе. Smith, М. В.; March, J.) Wiley Interscience 2001)
Согласно некоторым вариантам реализации превращение включает реакцию мезилирования.
Согласно некоторым вариантам реализации превращение включает взаимодействие
спирта с мезилирующим агентом, выбранным из метансульфонового ангидрида (Ms20; (MeS02)20) или метансульфонилхлорида (MsCI; MeS02CI), с образованием мезилатной группы (-OMs; -OS02Me).
Согласно некоторым вариантам реализации превращение включает взаимодействие спирта с метансульфоновым ангидридом (Ms20; (MeS02)20).
Согласно некоторым вариантам реализации мезилирующий агент вводят порциями. Согласно некоторым вариантам реализации превращение включает превращение в трифлат (-OTf; -OS02CF3).
Согласно некоторым вариантам реализации превращение включает взаимодействие спирта с трифторметансульфоновым ангидридом (Tf20; (F3CS02)20) или трифторметансульфонилхлоридом (TfCI; F3CS02CI).
Согласно некоторым вариантам реализации реакцию превращения проводят при низкой температуре, например, при температуре О °С или ниже, предпочтительно от -78 °С до О °С, и более предпочтительно от -40 °С до -20 °С.
Согласно некоторым вариантам реализации превращение проводят в присутствие основания.
Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой аминное основание.
Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой третичное аминное основание.
Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой третичное аминное основание, выбранное из триэтиламина и основания Хюнига (Et2N'Pr). Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой триэтиламин.
Согласно некоторым вариантам реализации основание применяют в избытке.
Взаимодействие с аминным нуклеофилом включает воздействие на продукт реакции превращения аминным нуклеофилом.
Согласно некоторым вариантам реализации превращение осуществляют in situ, т.е. продукт превращения не выделяют, а непосредственно осуществляют взаимодействие аминным нуклеофилом.
Согласно некоторым вариантам реализации амин, инданол и основание смешивают между собой в растворителе и к указанной смеси добавляют метансульфоновый
ангидрид.
Согласно некоторым вариантам реализации метансульфоновый ангидрид добавляют порциями.
Согласно некоторым вариантам реализации метансульфоновый ангидрид добавляют примерно 4-8 равными порциями.
Согласно некоторым вариантам реализации время между добавлением каждой из порций составляет примерно от 10 примерно до 30 минут.
Согласно некоторым вариантам реализации растворитель представляет собой растворитель низкой ионной силы.
Согласно некоторым вариантам реализации растворитель выбран из ТГФ, дихлорметана, этилацетата или изопропилацетата.
Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой третичное аминное основание.
Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой третичное аминное основание, выбранное из триэтиламина и основания Хюнига (Et2N'Pr). Согласно некоторым вариантам реализации амин, основание и метансульфоновый ангидрид, каждый независимо, находятся в 2 - 4-кратном мольном избытке по отношению к инданолу.
Согласно некоторым вариантам реализации аминный нуклеофил применяют в количестве примерно 2,5 - 3,5 мольных эквивалентов по отношению к инданолу. Согласно некоторым вариантам реализации третичное аминное основание применяют в количестве примерно 4-6 мольных эквивалентов по отношению к инданолу.
Согласно некоторым вариантам реализации метансульфоновый ангидрид применяют в количестве примерно 2-3 мольных эквивалента по отношению к инданолу.
Согласно некоторым вариантам реализации реакцию превращения проводят при температуре от 10 - 30 °С.
Вышеописанные альтернативные/предпочтительные варианты реализации можно комбинировать в любом совместимом сочетании, как будет понятно специалисту в данной области техники. Например, Согласно некоторым вариантам реализации, инданол и примерно 2,5 - 3,5 эквивалентов аминного нуклеофила, и 4 - 6 эквивалентов третичного аминного основания, такого как триэтиламин или N-этилдиизопропиламин, смешивают между собой с образованием раствора в растворителе с низкой ионной силой, таком как ТГФ, дихлорметан, этилацетат или диизопропилацетат, и диапазоне температур 10 - 30 °С, и добавляют 2-3 эквивалента метансульфонового ангидрида 4
- 8 равными порциями, с интервалом между добавлениями 10-30 минут.
Согласно некоторым вариантам реализации амин представляет собой О-трет-бутил-4-(Ы-пропаргиламино)бензоат.
Согласно некоторым вариантам реализации инданол представляет собой 2-(оксиметил)циклопента[д]хиназолин-4-он-6-ол.
Согласно некоторым вариантам реализации инданол представляет собой 2-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)циклопента[д]хиназолин-4-он-6-ол.
Согласно некоторым вариантам реализации инданол представляет собой 2-(трет-бутоксиметил)циклопента[д]хиназолин-4-он-6-ол.
Согласно некоторым вариантам реализации продукт стадии сочетания очищают путем перекристаллизации из подходящего растворителя.
Растворители для перекристаллизации включают, но не ограничиваются ими, метанол, смеси изопропанол/гексан и этилацетат.
Например, Согласно некоторым вариантам реализации, циклопентахиназолин формулы (Villa) очищают путем перекристаллизации из такого растворителя, как метанол, смеси изопропанол/гексан и этилацетат.
(q) Хроматографическое разделение
Разделение включает разделение энантиомеров продукта, полученного на стадии (f), при помощи хиральной хроматографии.
Согласно некоторым вариантам реализации разделение включает разделение соединения формулы (Villa) на энантиомеры:
Продукт предыдущих стадий в указанном способе является рацемическим. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что указанный продукт имеет свойства, очень подходящие для разделения при помощи хиральной хроматографии с хиральной неподвижной фазой. Различные неподвижные фазы (также называемые в настоящем документе смолами, независимо от того, состоят ли они в действительности из полимерной основы, диоксида кремния, полисахарида или других веществ), растворители и способы для хиральной хроматографии известны в данной области техники.
Кроме того, при разделении можно получить энантиомеры в виде аморфных твердых веществ, в высоком энантиомерном избытке, например, > 99,8 %, и с высокой химической чистотой, например, 98 - 99 %. Добавление стадии перекристаллизации, следующей за разделением, может обеспечить кристаллическое веществос хорошими технологическими характеристиками и высокой химической чистотой, например, > 99,8 % по данным ВЭЖХ.
Согласно некоторым вариантам реализации хроматографическое разделение включает обычную одноколоночную хроматографию с использованием низкого давления (например, в устройстве со стеклянной колонкой), среднего давления (флэш-хроматография) или высокого давления (высокоэффективная жидкостная хроматография, ВЭЖХ).
Согласно некоторым вариантам реализации хроматографическое разделение включает сверхкритическую флюидную хроматографию с использованием системы растворителей, содержащей элюент в сверхкритическом состоянии, такой как диоксид углерода, модификатор, такой как метанол, этанол или изопропиловый спирт, в количестве от 0 до 60 % по объему, и хиральную смолу.
Согласно некоторым вариантам реализации в хроматографическом разделении применяют методику непрерывной многоколоночной хроматографии, такую как хроматография с псевдодвижущимся слоем (ПДС) или Varicol, или другие разновидности, известные в данной области техники, и хиральную смолу.
Согласно некоторым вариантам реализации хиральная смола выбрана из смол, включающих, но не ограничиваются ими, смолы типа Пиркла, включая, но не ограничиваются ими, смолы (S,S) или (R,R) Whelk-01 (Regis Technologies, USA), или смолы на основе целлюлозы или амилозы, такие как ChiralCel OD, ChiralPak AD или Chiralpak IA (Daicel, Japan).
Согласно некоторым вариантам реализации хроматографическое разделение включает
применение смолы (S,S)-Whelk-01, предпочтительно заполняющей несколько колонок для применения в усторйстве для хроматографии с псевдодвижущимся слоем.
Согласно некоторым вариантам реализации растворитель для элюирования содержит растворитель или смесь растворителей, выбранных из линейных или циклических С6-С8 углеводородов, таких как гексан или н-гептан, и низший спирт (метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол); смеси ацетонитрила/низшего спирта (метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол); и смеси дихлорметана/метил-трет-бутилового эфира.
Согласно некоторым вариантам реализации хроматографическое разделение включает элюирование 40 % дихлорметана/60 % МТБЭ.
Согласно некоторым вариантам реализации хроматографическое разделение включает элюирование 40 % метанола/60 % ацетонитрила.
Согласно некоторым вариантам реализации хроматографическое разделение включает хроматографию с псевдодвижущимся слоем с элюированием смесью 40 % метанола/60 % ацетонитрила на смоле Chiralpak AD(r).
Согласно некоторым вариантам реализации хроматографическое разделение включает хроматографию с псевдодвижущимся слоем с элюированием смесью 40 % дихлорметана/60 % метил-трет-бутилового эфира на смоле (S,S)-Whelk-01. Согласно некоторым вариантам реализации хроматографическое разделение включает хроматографию с псевдодвижущимся слоем, отличающуюся тем, что смолой (S,S)-Whelk-01 наполнены несколько колонок, порции рацемата загружают в колонки в системе растворителей и элюируют той же системой растворителей.
Согласно некоторым вариантам реализации примерно 1 кг смолы (S,S)-Whelk-01 наполнены восемь колонок длиной 10 см, причем указанные колонки имеют внутренний диаметр примерно 50 мм.
Согласно некоторым вариантам реализации рацемат загружают в устройство порциями по 0,5 - 1,0 кг, растворенными в смеси 40 % дихлорметана, 60 % метил-трет-бутилового эфира в концентрации примерно 16 г/л.
Согласно некоторым вариантам реализации загрузку осуществляют со скоростью примерно 35 - 45 мл/минуту, при рабочем давлении примерно 25 - 35 бар. Согласно некоторым вариантам реализации элюирование осуществляют смесью растворителей 40 % дихлорметана, 60 % метил-трет-бутилового эфира со скоростью примерно 100 - 250 мл/мин.
Согласно некоторым вариантам реализации желаемый аморфный энантиомер (6S-Vllla),
полученный при помощи хиральной хроматографии, дополнительно очищают и превращают в кристаллическое твердое вещество путем перекристаллизации из подходящей системы растворителей.
Согласно некоторым вариантам реализации система растворителей для перекристаллизации выбрана из смесей изопропанол/гексан и изопропанол/гептан.
Согласно некоторым вариантам реализации способы согласно настоящему изобретению приводят к получению М-(циклопентахиназол-4-он-6-ил)-Ы-(пропаргил)аминоарилкарбоновой кислоты (6S-Vllla, R' = Н, R1 = СН2ОН, R2 = пропаргил, Аг = 1,4-фенилен), содержащей менее 0,4% депропаргилированного вещества Ы-(циклопентахиназол-4-он-6-ил)-аминоарилкарбоновой кислоты (6S-Vllla, R' = Н, R1 = СН2ОН, R2 = Н, Аг = 1,4-фенилен).
Химия групп R1/R1' и операции с защитными группами
Дополнительные химические реакции для воздействия на группу в положении 2 циклопентахиназолинового продукта (т.е. группу R1'), например, для снятия защиты или для превращения указанной группы в группу R1, желательную в конечном продукте, можно осуществлять, при необходимости, в любой подходящий момент в ходе синтеза, как будет очевидно специалисту в данной области техники.
Например, Согласно некоторым вариантам реализации, защитную группу, образующую часть группы R1 или R1', можно заменить альтернативной защитной группой, которая более совместима с условиями реакций на последующих стадиях синтеза.
Согласно некоторым вариантам реализации замена защитной группы может включать снятие защиты с группы R1', за которым следует повторная защита при помощи альтернативной защитной группы.
Например, согласно некоторым вариантам реализации, R1' может представлять собой группу формулы -CH2-0-PG1, где PG1 представляет собой защитную группу, как определено ранее. В указанных вариантах реализации замену защитной группы можно осуществлять в любой удобный момент синтеза для замещения первоначальной защитной группы PG1 альтернативной защитной группой.
Согласно некоторым вариантам реализации бензильную защитную группу заменяют трет-бутилдиметилсилильной защитной группой, при помощи известных в данной области техники способов.
Согласно некоторым вариантам реализации бензилэфирную защитную группу на R1
заменяют трет-бутилдиметилсилилэфирной защитной группой после стадии циклизации (d) и до стадии восстановления (е).
Согласно некоторым вариантам реализации замена защитной группы включает
удаление бензильной группы из R1' под действием трихлорида алюминия.
Согласно некоторым вариантам реализации замена защитной группы включает
силилирование при помощи обработки трет-бутилдиметилсилилхлоридом и
имидазолом.
Согласно некоторым вариантам реализации замена защитной группы включает удаление бензильной группы из R1' под действием трихлорида алюминия, за которым следует силилирование трет-бутилдиметилсилилхлоридом и имидазолом.
Удаление защитной группы
Возможно, после разделения осуществляют одну или несколько стадий снятия защиты, для удаления любых оставшихся защитных групп и выделения конечного продукта.
Условия снятия защиты будут зависеть от природы защитных групп. Способы удаления обычных защитных групп известны в данной области техники, см., например, "Protective Groups in Organic Synthesis* (Т. Green and P. Wuts; 4-е издание; John Wiley and Sons, 2006).
Согласно некоторым вариантам реализации снятие защиты включает снятие защиты с соединения формулы (VIII) или (Villa), как определено выше, с образованием конечного продукта формулы (VIII), где R1 выбран из водорода, амина, С^алкила, С-малкокси, фторС-малкила или гидроксиС^алкила; R' представляет собой водород; a R2 и Аг такие, как определено ранее.
Согласно некоторым вариантам реализации удаление нескольких защитных групп осуществляют в одну стадию.
Согласно некоторым вариантам реализации удаление защитных групп из группы R1/R1' и из группы R' в соединении формулы (VIII) или (Villa) осуществляют в одну стадию.
Согласно некоторым вариантам реализации снятие защиты включает обработку кислотой.
Согласно некоторым вариантам реализации кислота выбрана из минеральных кислот и сульфоновых кислот.
Согласно некоторым вариантам реализации кислота выбрана из сильных кислот, противоионы которых имеют низкую нуклеофильность.
Согласно некоторым вариантам реализации кислота выбрана из серной кислоты, сульфоновых кислот, хлорной кислоты и тетрафторборной кислоты. Согласно некоторым вариантам реализации кислота представляет собой метансульфоновую кислоту.
Согласно некоторым вариантам реализации кислота представляет собой метансульфоновую кислоту с низким содержанием воды, в виде раствора в ацетонитриле.
Согласно некоторым вариантам реализации кислота представляет собой коммерчески доступный 70 % водный раствор метансульфоновой кислоты.
Если применяют метансульфоновую кислоту, она может служить растворителем в реакции. Коммерчески доступный 70 % водный раствор метансульфоновой кислоты значительно дешевле многих других кислот, а присутствие воды уменьшает нежелательный экзотермический эффект.
Согласно некоторым вариантам реализации снятие защиты осуществляют при температуре около 5 °С.
Согласно некоторым вариантам реализации защитную группу в группе R1 и защитную группу в группе R' удаляют в одну стадию из сложного эфира N-(2-(защищенного)циклопентахиназолин-4-он-6-ил)аминоарилкарбоксилата 6S-(Vllla), после разделения.
Согласно некоторым вариантам реализации указанные защитные группы в группах R1 и R' удаляют путем обработки соединения 6S-(Vllla) сильной ненуклеофильной кислотой, такой как сульфоновая или серная кислота, в подходящем органическом растворителе. Согласно некоторым вариантам реализации реакцию проводят при температуре 25 °С или ниже.
Согласно некоторым вариантам реализации применяемая сильная ненуклеофильная кислота представляет собой метансульфоновую кислоту. В этом случае, как отмечено выше, указанная кислота может также играть в реакции роль растворителя. Согласно некоторым вариантам реализации метансульфоновая кислота растворена в воде в концентрации 70 % масс. Начальная температура предпочтительно составляет 20 -25 °С.
Согласно некоторым вариантам реализации указанную реакцию гасят путем выливания
в колотый лед, а полученную суспензию превращают в раствор путем подщелачивания (например, гидроксидом натрия) до рН 8 - 10, после чего следует уменьшение рН до 5 (например, при помощи метансульфоновой кислоты), а затем собирают твердое вещество, например, при помощи фильтрования с отсасыванием, после завершения медленного осаждения, и высушивают конечный продукт, например, до содержания воды 1 - 3 % по массе.
Согласно некоторым вариантам реализации, после полного снятия защиты Ы-(циклопентахиназол-4-он-6-ил)аминоарилкарбоновую кислоту (например, 6S-Vllla, R' = Н) подвергают процедуре выделения.
Согласно некоторым вариантам реализации процедура выделения включает выливание реакционной смеси, полученной на стадии снятия защиты, в избыток разбавленного раствора гидроксида калия или натрия.
Согласно некоторым вариантам реализации разбавленный раствор гидроксида калия или натрия холодный, например, при температуре 0 - 5 °С.
Согласно некоторым вариантам реализации разбавленный раствор гидроксида калия или натрия обеспечивают внешней охлаждающей баней, так чтобы температура во время добавления не поднималась выше примерно 20 °С.
Согласно некоторым вариантам реализации разбавленный раствор гидроксида калия или натрия предпочтительно имеет концентрацию около 2 М.
Согласно некоторым вариантам реализации конечная величина рН полученной смеси равняется 10 или выше.
Согласно некоторым вариантам реализации процедура выделения последовательно включает добавление разбавленной кислоты для осаждения продукта. Согласно некоторым вариантам реализации разбавленную кислоту добавляют до тех пор, пока величина рН суспензии не установится около рН 5.
Согласно некоторым вариантам реализации кислота представляет собой разбавленную метансульфоновую кислоту.
Согласно некоторым вариантам реализации кислота представляет собой разбавленный водный раствор метансульфоновой кислоты с концентрацией примерно 1 М. Согласно некоторым вариантам реализации за добавлением кислоты следует перемешивание, предпочтительно до тех пор, пока осадок не станет зернистым. Согласно некоторым вариантам реализации во время добавления кислоты поддерживают температуру в диапазоне 0 - 5 °С.
Согласно некоторым вариантам реализации процедура выделения дополнительно включает сбор вещества посредством фильтрования или центрифугирования, промывку водой и высушивание.
Согласно некоторым вариантам реализации разделенные 2-защищенные (6S)-4,N-((2-(оксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-М-(проп-2-инил)амино)бензоатные сложные эфиры подвергают снятию защитных фрагментов бензойной кислоты и гидроксиметила с образованием (65)-4,Ы-((2-(гидроксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензойной кислоты с хорошим выходом и чистотой.
Усовершенствованный синтез аминобензоатных сложных эфиров
Также предложен усовершенствованный способ синтеза аминов общей формулы:
(XV)
где R2, Аг и R' такие, как определено в настоящем описании.
В частности, предложен усовершенствованный синтез 0-трет-бутил-4-(Ы-пропаргиламино)бензоатов, т.е., соединений формулы (XV), где R2 представляет собой пропаргил, a R' представляет собой трет-бутил.
Амины общей формулы (XV) можно получить из 4-аминобензоатных сложных эфиров общей формулы H2N-Ar-C02R', где Аг и R' такие, как определено ранее.
Способ синтеза аминов формулы (XV) предпочтительно включает:
(i) трифторацетилирование 4-аминобензоата общей формулы H2N-Ar-C02R', с образованием трифторацетамидобензоатного сложного эфира общей формулы:
где R2 представляет собой пропаргил, а Аг и R' такие, как определено ранее; и
F3C-C(=0)-NH-Ar-C02R', где Аг и R' такие, как определено ранее;
(ii) пропаргилирование указанного трифторацетамидобензоата с образованием (пропаргил-трифторацетамидо)бензоата формулы:
(ii)
(iii) гидролиз продукта стадии (iii) in situ с образованием желаемого амина формулы:
(XV)
где R2 представляет собой пропаргил, а Аг и R' такие, как определено ранее.
Согласно некоторым вариантам реализации стадия (i) включает обработку 4-аминобензоата ангидридом трифторуксусной кислоты в пиридине.
Согласно некоторым вариантам реализации стадия (ii) включает растворение указанного трифторацетамидобензоата в биполярном апротонном растворителе, и обработку пропаргиловым электрофилом и подходящим неорганическим основанием. Согласно некоторым вариантам реализации биполярный апротонный растворитель выбран, например, из ДМФА, ДМАА и НМП.
Согласно некоторым вариантам реализации пропаргиловый электрофил выбран из пропаргилхлорида, пропаргилбромида и пропаргилмезилата.
Согласно некоторым вариантам реализации неорганическое основание выбрано из карбоната натрия, карбоната калия и карбоната цезия.
Согласно некоторым вариантам реализации стадия (ii) включает растворение указанного трифторацетамидобензоата в ДМФА, и обработку пропаргилбромидом и карбонатом калия.
Согласно некоторым вариантам реализации на стадии (ii) реакцию проводят при комнатной температуре.
Согласно некоторым вариантам реализации на стадии (ii) реакцию проводят при температуре примерно 35 - 45 °С.
Согласно некоторым вариантам реализации на стадии (ii) реакцию проводят течение примерно 24 часов.
Согласно некоторым вариантам реализации на стадии (ii) применяют 2 эквивалента пропаргилбромида.
Согласно некоторым вариантам реализации на стадии (ii) реакцию проводят с использованием по меньшей мере двух эквивалентов карбоната калия. Согласно некоторым вариантам реализации на стадии (ii) за ходом пропаргилирования наблюдают при помощи технологического контроля.
Согласно некоторым вариантам реализации, если применяют избыток карбоната калия, в реакционную смесь добавляют воду после того, как технологический контроль показал, что пропаргилирование завершилось, по меньшей мере, на 98 %.
Согласно некоторым вариантам реализации, после добавления воды перемешивание продолжают в течение нескольких часов при комнатной температуре, до тех пор, пока технологический контроль не показывает, что трифторацетамид полностью гидролизовался.
Соединения
Согласно настоящему изобретению предложены способы и промежуточные соединения для синтеза циклопентахиназолиновых соединений. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения предложены способы и промежуточные соединения для синтеза 6-амино-циклопента[д]хиназолинового соединения.
Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения предложены способы синтеза циклопентахиназолинового соединения общей формулы (VIII):
где R1, R2, Аг и R' такие, как определено в настоящем описании.
Согласно некоторым вариантам реализации амино-циклопентахиназолин, который можно получить при помощи способа согласно настоящему изобретению, представляет собой противораковое соединение общей формулы (I):
где R1, R2, Аг и R3 такие, как определено в настоящем описании.
Согласно другим вариантам реализации амино-циклопентахиназолин, который можно получить при помощи способа согласно настоящему изобретению, представляет собой соединение формулы (VI):
где R1, R2, Аг и R3' такие, как определено в настоящем описании.
Группы R1, R2, Аг, R' и R3
В соединениях формулы (I), (II), (VI), (VII) и (VIII) группы R1, R2, Аг, R' и R3 такие, как определено в настоящем описании.
Группы R1, R2, Аг, R', R3, R3', A1, A2, A3, A4, A5, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 и R определены в настоящем описании как независимые переменные. Специалисту в данной области техники будет понятно, что любую совместимую комбинацию указанных групп и заместителей можно применять в соединениях, способах и композициях согласно настоящему изобретению.
Все совместимые комбинации этих и других определенных переменных определенно входят в настоящее изобретение, и описаны в настоящем документе, как если бы каждая и любая комбинация была отдельно и явно упомянута.
R1 независимо выбран из водорода, амино, С-|_4алкила, С^алкокси, фторС^алкила, гидроксиС-малкила или защищенного гидроксиС^алкила.
Согласно некоторым вариантам реализации, R1 независимо выбран из С-^алкила, С-малкокси, фторС-малкила, гидроксиС^алкила или защищенного гидроксиС^алкила.
Согласно некоторым вариантам реализации R1 выбран из, возможно, защищенного гидроксиС-малкила.
Согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой гидроксиметил или защищенный гидроксиметил.
R2 независимо выбран из водорода, С^алкила, Сз-4алкенила, Сз-4алкинила, гидроксиС2-4алкила, галогенСг^алкила или цианоС-малкила.
Согласно некоторым вариантам реализации, R2 независимо выбран из С-^алкила, С3-4алкенила, Сз^алкинила, гидроксиС2.4алкила, галогенС2^алкила или цианоС-малкила.
Согласно некоторым вариантам реализации, R2 независимо представляет собой С3-4алкенил, С3-4элкинил или цианоС-малкил.
Согласно некоторым вариантам реализации, R2 независимо представляет собой С3.4алкинил.
Согласно некоторым вариантам реализации, R2 независимо представляет собой пропаргил.
Аг независимо выбран из С5-2оарилена, возможно, замещенного в кольце одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, трифторметила, С^алкила и С-малкокси.
Согласно некоторым вариантам реализации, Аг независимо выбран из фенилена, тиофендиила, тиазолдиила, пиридиндиила или пиримидиндиила, которые могут, возможно, содержать один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, трифторметила, С-|_4алкила и С-|_4алкокси.
Согласно некоторым вариантам реализации, Аг представляет собой фенилен, возможно, замещенный в кольце одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, нитро, С-^алкила и С-малкокси.
Согласно некоторым вариантам реализации, Аг представляет собой незамещенный фенилен.
R3 и R3'
R3 представляет собой группу формулы -NHCH(C02R")-A1-Y1, где А1 представляет собой С-|_6алкилен, R" представляет собой водород или защитную группу, a Y1 представляет собой карбоксигруппу или защищенную форму указанной группы (т.е. -C02R"), тетразол-5-ил, М-[С1-4алкилсульфонил]карбамоил, Ы-(фенилсульфонил)карбамоил, тетразол-5-илтио, тетразол-5-илсульфинил или тетразол-5-илсульфонил, причем указанная N-(фенилсульфонил)карбамоильная группа может содержать в фенильном кольце один или два заместителя, выбранных из галогена, нитро, С^алкила и С^алкокси, или Y1 представляет собой группу формулы -CONH-CH(C02R")-A2-Y2, где а-атом углерода аминокислоты имеет D-конфигурацию, А2 представляет собой С-^алкилен, a Y2 представляет собой карбоксигруппу или защищенную форму указанной группы (т.е. -C02R"), или тетразол-5-ил, где R" представляет собой водород или защитную группу, или R3 представляет собой N-связанную природную аминокислоту, выбранную из
группы, состоящей из L-аланина, L-лейцина, L-изолейцина, L-валина и L-фенилаланина, или подходящую форму указанной кислоты с защищенной карбоксигруппой, или R3 представляет собой группу формулы -NH-A3-Y3, где А3 представляет собой C-i-залкилен, a Y3 представляет собой фенил, который может содержать один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, трифторметила, С-|.4алкила и С^алкокси.
Согласно некоторым вариантам реализации, R3 представляет собой группу формулы -NHCH(C02R")-A1-Y1, где А1 представляет собой С-^алкилен, R" представляет собой водород или защитную группу, a Y1 представляет собой карбоксигруппу или защищенную форму указанной группы (т.е. -C02R"), тетразол-5-ил, N-[С-малкилсульфонил]карбамоил, Ы-(фенилсульфонил)карбамоил, тетразол-5-илтио, тетразол-5-илсульфинил или тетразол-5-илсульфонил, причем указанная N-(фенилсульфонил)карбамоильная группа может содержать в фенильном кольце один или два заместителя, выбранных из галогена, нитро, С^алкила и С^алкокси, или Y1 представляет собой группу формулы -CONH-CH(C02R")-A2-Y2, где а-атом углерода аминокислоты имеет D-конфигурацию, А2 представляет собой С-^алкилен, a Y2 представляет собой карбоксигруппу или защищенную форму указанной группы (т.е. -C02R"), или тетразол-5-ил, где R" представляет собой водород или защитную группу.
А1 независимо представляет собой С-^алкилен.
Согласно некоторым вариантам реализации, А1 независимо выбран из:
-СН2-;
-CH2CH2-j
-CH2CH2CH2-j
-CH2CH2CH2CH2-j
-CH2CH2CH2CH2CH2-j
-CH2CH2CH2CH2-CH2CH2.
Согласно некоторым вариантам реализации, А1 независимо представляет собой пропилен (-СН2СН2СН2-).
Y1 представляет собой карбоксигруппу или защищенную форму указанной группы (т.е.
-C02R"), тетразол-5-ил, М-[С-|.4алкилсульфонил]карбамоил, N-
(фенилсульфонил)карбамоил, тетразол-5-илтио, тетразол-5-илсульфинил или тетразол-5-илсульфонил, причем указанная Ы-(фенилсульфонил)карбамоильная группа может содержать в фенильном кольце один или два заместителя, выбранных из галогена, нитро, С-^алкила и С-|_4алкокси, или Y1 представляет собой группу формулы -CONH-
CH(C02R")-A2-Y2, где а-атом углерода аминокислоты имеет D-конфигурацию, А2 представляет собой Ci-бЭлкилен, a Y2 представляет собой карбоксигруппу или защищенную форму указанной группы (т.е. -C02R"), или тетразол-5-ил, где R" представляет собой водород или защитную группу.
Согласно некоторым вариантам реализации, Y1 независимо представляет собой карбоксигруппу или защищенную форму указанной группы (т.е. Y1 представляет собой -C02R", где R" представляет собой водород или защитную группу).
Согласно некоторым вариантам реализации, Y1 независимо представляет собой карбоксигруппу (-С02Н).
Согласно некоторым вариантам реализации, Y1 представляет собой группу формулы -CONH-CH(C02R")-A2-Y2, где а-атом углерода аминокислоты имеет D-конфигурацию, А2 представляет собой С1_6алкилен, и Y2 представляет собой карбоксигруппу или защищенную форму указанной группы (т.е. -C02R"), или тетразол-5-ил, где R" представляет собой водород или защитную группу.
А2 независимо представляет собой С-^алкилен.
Согласно некоторым вариантам реализации, А2 независимо выбран из:
-СН2-;
-CH2CH2-j
-CH2CH2CH2-j
-CH2CH2CH2CH2-j
-CH2CH2CH2CH2CH2-j
-CH2CH2CH2CH2-CH2CH2.
Согласно некоторым вариантам реализации, А2 независимо представляет собой пропилен (-СН2СН2СН2-).
Y2 независимо представляет собой карбоксигруппу или защищенную форму указанной группы (т.е. -C02R"), или тетразол-5-ил.
Согласно некоторым вариантам реализации, Y2 независимо представляет собой карбоксигруппу или защищенную форму указанной группы (т.е. Y2 представляет собой -C02R", где R" представляет собой водород или защитную группу).
Согласно некоторым вариантам реализации, Y2 независимо представляет собой карбоксигруппу (-С02Н).
Согласно некоторым вариантам реализации, R3 независимо представляет собой группу формулы -NHCH(C02R")R3'.
R" представляет собой водород или защитную группу, как определено выше.
R3' представляет собой группу формулы: -A5-CON(R)CH(Y4)Y5, где А5 представляет собой С"|.6алкиленовую группу; R представляет собой водород, С-^алкил, Сз^алкенил или С3-4элкинил; Y4 представляет собой карбоксигруппу или защищенную форму указанной группы (т.е. -C02R"), тетразол-5-ил, Ы-(С"малкилсульфонил)карбамоил, N-(фенилсульфонил)карбамоил, который может содержать в фенильном кольце один или два заместителя, выбранных из галогена, нитро, С^алкила и С-|_4алкокси, тетразол-5-илтио, тетразол-5-илсульфинила или тетразол-5-илсульфонила; a Y5 представляет собой боковую цепь природной аминокислоты или группу формулы: -A4-C02R", где А4 представляет собой С-|_6алкилен, a R" представляет собой водород или защитную группу.
А5 независимо представляет собой С-|_6алкилен.
Согласно некоторым вариантам реализации, А5 независимо выбран из:
-СН2-;
-СН2СН2-;
-СН2СН2СН2-;
-СН2СН2СН2СН2-;
-СН2СН2СН2СН2СН2-;
-СН2СН2СН2СН2-СН2СН2.
Согласно некоторым вариантам реализации, А5 независимо представляет собой пропилен (-СН2СН2СН2-).
R представляет собой водород, С-^алкила, Сз-4алкенил или Сз^алкинил.
Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород или С1_4алкил.
Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород.
Y4 представляет собой карбоксигруппу или защищенную форму указанной группы (т.е.
-C02R"), тетразол-5-ил, М-(С1.4алкилсульфонил)карбамоил, N-
(фенилсульфонил)карбамоил, который может содержать в фенильном кольце один или
два заместителя, выбранных из галогена, нитро, С-^алкила и С-малкокси, тетразол-5-илтио, тетразол-5-илсульфинила или тетразол-5-илсульфонила.
Согласно некоторым вариантам реализации, Y4 представляет собой карбоксигруппу или защищенную форму указанной группы (т.е. Y4 представляет собой -C02R", где R" представляет собой водород или защитную группу).
Согласно некоторым вариантам реализации, Y4 представляет собой карбоксигруппу (-С02Н).
Y5 представляет собой боковую цепь природной аминокислоты или группу формулы: -А4-C02R", где А4 представляет собой С-^алкилен, a R" представляет собой водород или защитную группу.
Согласно некоторым вариантам реализации, Y5 представляет собой боковую цепь природной аминокислоты.
Согласно некоторым вариантам реализации, Y5 представляет собой группу формулы: -A4-C02R", где А4 представляет собой С-^алкилен, и R" представляет собой водород или защитную группу.
А4 независимо представляет собой С-^алкилен.
Согласно некоторым вариантам реализации, А4 независимо выбран из:
-СН2-;
-CH2CH2-j
-CH2CH2CH2-j
-CH2CH2CH2CH2-j
-CH2CH2CH2CH2CH2-j
-CH2CH2CH2CH2-CH2CH2.
Согласно некоторым вариантам реализации, А4 независимо представляет собой этилен (-СН2СН2-).
Согласно некоторым вариантам реализации, R3' представляет собой группу формулы: -CH2CH2C(=0)NHCH(C02H)CH2CH2CH2C02H.
R' представляет собой водород или защитную группу.
Согласно некоторым вариантам реализации, R' представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам реализации, R' представляет собой защитную группу. Согласно некоторым вариантам реализации, R' представляет собой защитную группу, независимо выбранную из С^алкила, бензила или аллила.
Согласно некоторым вариантам реализации, R' представляет собой С-^алкильную защитную группу.
Каждый R" независимо представляет собой водород или защитную группу.
Согласно некоторым вариантам реализации, R" представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам реализации, R" представляет собой защитную группу. Согласно некоторым вариантам реализации, R" представляет собой защитную группу, независимо выбранную из С^алкила, бензила, аллила или силильной защитной группы.
Согласно некоторым вариантам реализации, R" представляет собой силильную защитную группу.
Различные силильные защитные группы известны в данной области техники (см., например, "Protective Groups in Organic Synthesis*, 3-е изд. TW. Greene and PGM Wuts Wiley New York, 1999).
Согласно некоторым вариантам реализации, R" представляет собой силильную защитную группу, независимо выбранную из триметилсилила (-SiMe3), триэтилсилила (-SiEt3), трет-бутилдиметилсилила (-Si'BuMe2), фенилдлиметилсилила (-SiPhMe2), трет-бутилдифенилсилила (-Si'BuPh2) или триизопропилсилила (-Si'Pr3).
Согласно некоторым вариантам реализации, R" представляет собой С-^алкильную защитную группу.
Согласно некоторым вариантам реализации, R" выбран из метила, этила, изопропила, н-пропила, трет-бутила, изобутила, втор-бутила и н-бутила.
Согласно некоторым вариантам реализации, R" представляет собой трет-бутил. Некоторые предпочтительные соединения
Согласно некоторым вариантам реализации соединение, которое можно получить при помощи способов согласно настоящему изобретению, представляет собой амино-циклопента[д]хиназолин, описанный в WO 94/11354, WO 95/30673 или WO 03/020748.
Согласно некоторым вариантам реализации указанное соединение представляет собой циклопентахиназолиновое соединение общей формулы (VIII), как определено выше, где R1 представляет собой водород, амино, С^алкил, С^алкокси, фторС-|.4алкил, гидроксиС-|_4алкил или защищенный гидроксиС-|_4алкил; R2 представляет собой С3.4алкенил, С3.4алкинил или цианоС-|_4алкил; Аг представляет собой фенилен, возможно, замещенный в кольце одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, нитро, С^алкила и С^алкокси; и R' представляет собой водород или защитную группу, выбранную из С-|.4алкила, бензила или аллила.
Согласно некоторым вариантам реализации указанное соединение представляет собой циклопентахиназолиновое соединение общей формулы (VIII), как определено выше, где R1 представляет собой С-|.4алкил, фторС^алкил, гидроксиС-|.4алкил или защищенный гидроксиС-|_4алкил; R2 представляет собой С3.4алкенил, С3.4алкинил или цианоС-|_4алкил; Аг представляет собой фенилен, возможно, замещенный в кольце одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, нитро, С-|.4алкила и С-|.4алкокси; и R' представляет собой водород или С-|.4алкильную защитную группу.
Согласно некоторым вариантам реализации указанное соединение представляет собой циклопентахиназолиновое соединение общей формулы (VIII), как определено выше, где R1 представляет собой гидроксиметил или защищенный гидроксиметил; R2 представляет собой С3алкинил; Аг представляет собой незамещенный фенилен; и R' представляет собой водород или трет-бутильную защитную группу.
Согласно некоторым вариантам реализации соединение, которое можно получить при помощи способов согласно настоящему изобретению, представляет собой 4-(N-(2-(гидроксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино]бензойную кислоту.
Согласно некоторым вариантам реализации соединение, которое можно получить при помощи способов согласно настоящему изобретению, представляет собой N-{N-{4-[М-((65)-2-гидроксиметил-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-6Н-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино]бензоил}-1_-у-глутамил}-0-глутаминовую кислоту (ONX-0801).
Согласно настоящему изобретению также предложены некоторые соединения, подходящие в качестве промежуточных соединений при синтезе циклопентахиназолинов посредством способов согласно настоящему изобретению, и способы получения указанных соединений.
Указанные соединения могут включать следующие:
5-(трет-бутоксиацетамидо)-6-броминдан-1-он; 5-(бензилоксиацетамидо)-6-цианоиндан-1-он;
5- (трет-бутоксиацетамидо)-6-цианоиндан-1-он;
6- аминокарбонил-5-(бензилоксиацетамидо)индан-1-он; 6-аминокарбонил-5-(трет-бутоксиацетамидо)индан-1-он;
2-(бензилоксиметил)-4,6-диоксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин;
2-(гидроксиметил)-4,6-диоксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин;
2-(трет-бутоксиметил)-4,6-диоксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин;
2-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-4,6-диоксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-
циклопента[д]хиназолин;
(К,5)-2-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-6-гидрокси-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин;
(К)-2-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-6-гидрокси-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин;
(5)-2-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-6-гидрокси-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин;
(К,5)-2-(трет-бутоксиметил)-6-гидрокси-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин;
(К)-2-(трет-бутоксиметил)-6-гидрокси-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин;
(5)-2-(трет-бутоксиметил)-6-гидрокси-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин;
трет-бутил-(6К5)-4,М-((2-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензоат;
трет-бутил-(65)-4,М-((2-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензоат;
трет-бутил-(6К)-4,М-((2-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-
циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензоат;
трет-бутил-(6К5)-4,М-((2-(трет-бутоксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-
циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензоат;
трет-бутил-(65)-4,М-((2-(трет-бутоксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-
циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензоат;
трет-бутил-(6К)-4,М-((2-(трет-бутоксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-
циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензоат.
Настоящее изобретение также относится к следующим соединениям, применению указанных соединений в качестве промежуточных соединений при синтезе циклопентахиназолинов посредством способов согласно настоящему изобретению, и усовершенствованным способам синтеза указанных соединений:
5-(бензилоксиацетамидо)-6-броминдан-1-он;
(65)-4,М-((2-(гидроксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензойная кислота;
(6К)-4,М-((2-(гидроксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензойная кислота;
(6К5)-4,М-(2-(гидроксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензойная кислота.
Примеры и обсуждение
Следующие примеры представлены только для иллюстрации и дальнейшего объяснения настоящего изобретения, и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Обсуждение в настоящем разделе сосредоточено на конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, однако специалисту в данной области техники будет ясно, что описанные принципы будут также применимы к другим соединениям, подпадающим под общие определения, приведенные выше.
Согласно некоторым вариантам реализации были разработаны два способа, отличающиеся применением 2-гидроксиметильной защитной группы, для получения (65)-4,М-((2-(гидроксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензойной кислоты 4.
В первом пути, показанном на Схеме 3, 2-гидроксиметильную группу первоначально защищали в виде бензилового простого эфира. Это оказалось надежным и позволило осуществлять путь через трициклический дион 6 с хорошими выходами. Однако условия, необходимые для удаления бензильной группы, могут быть несовместимыми с полным сохранением пропаргильной группы в Ыб-амине, поэтому на указанной стадии осуществляли замену защитной группы.
Удаление бензильной группы в малом масштабе наилучшим образом происходило при помощи ВС13, который в большем масштабе заменяли А1С13 из-за стоимости. Неочищенный спиртовой продукт, полученный в указанной реакции отщепления бензила, обрабатывали избытком трет-бутилдиметилсилилхлорида, который полностью превращал указанный спирт после хроматографии в соответствующий О-трет-бутилдиметилсилиловый простой эфир, 7, с суммарным выходом двух стадий -51 %.
Во втором предпочтительном пути, показанном на Схеме 4, 2-гидроксиметильную группу защищали в виде трет-бутилового простого эфира в начале пути синтеза, и указанная защитная группа совместима со всеми условиями реакций, применяемыми последовательно, и полностью удаляется при общем снятии защиты на конечной стадии. Некоторые реакции в ходе исходной последовательности пути были изменены, но в целом, из пути были удалены 2 стадии, и можно было получить лучшие выходы и более низкую стоимость.
Br-H2N
PhCHzOCHaCOOH 0Br
Применение бензилоксиацетилхлорида описано в Патенте США № 7250511 для превращения 5-амино-6-броминдан-1-она 8 в соответствующий амид 9. Однако было обнаружено, что указанный способ трудно проводить в большом масштабе, и выходы были неудовлетворительными, составляя только 60 - 65 % (неисправленные), а чистота составляла только около 80 %.
Активация бензилоксиуксусной кислоты диэтилхлорфосфатом и триэтиламином давала смешанный ангидрид, который очень эффективно ацилировал 5-амино-6-броминдан-1-он 8 с образованием соответствующего амида 9. Пробовали применять некоторые стандартные реагенты реакций сочетания, такие как карбонилдиимидазол и изобутилхлорформиат, для получения приемлемых количеств амида 9, но потерпели неудачу. Неожиданным было открытие, что способ со смешанным ангидридом фосфорной-карбоновой кислот работает с хорошим выходом и высокой чистотой. Неочищенный амид 9 цианировали при помощи CuCN/НМП, как описано в WO 03/020748 для 5-ацетамидо-6-броминдана. Однако было обнаружено, что указанная реакция не полностью реализуема в большом масштабе, и вместо нее попробовали цианирование с палладиевым катализатором и цианидом цинка. Было обнаружено, что указанная реакция удовлетворительно работает как с тетракис-трифенилфосфин-палладием, так и с бис-(бис-[дифенилфосфино]ферроцен)палладием, причем несколько лучшие выходы были получены с последним катализатором. Нитрил 10, полученный указанным путем,
получали из амина 8_с суммарным выходом 68 %.
Гидролиз нитрила 10 в диамид ЛЛ_ протекал очень полно в муравьиной кислоте, содержащей сульфат магния, при 40 - 50 °С, с последующей обработкой водой, давая соединение 1_1 с выходом 90 %. В свою очередь, диамид 1_1 циклизовали путем обработки трет-бутоксидом калия в трет-бутаноле или метаноле при 50 °С, с образованием трициклического циклопентахиназолиндиона 6 с выходом 85 %.
Было обнаружено, что бензильную группу бензилового простого эфира 6 можно полностью удалить трихлоридом бора в дихлорметане, с образованием свободного спирта 12, но в более крупном масштабе было проще и дешевле применять трихлорид алюминия в дихлорметане. Для того чтобы реакция проходила до конца, требовалось три мольных эквивалента А1С13, и хотя по данным хроматографии реакция казалась законченной, выход 12 нельзя было определить, поскольку продукт нельзя было удовлетворительно очистить от выпавших в осадок солей алюминия. Неочищенный спирт 12 силилировали при помощи трет-бутилдиметилсилилхлорида и триэтиламина в дихлорметане, и выделяли продукт реакции после обработки водой, очищали активированным углем и магнезолом или фильтролом, и наконец, растиранием с гептаном, получая достаточно чистый силилированный циклопентахиназолиндион 7 с выходом 51 % после двух стадий.
Восстановление кетона 7 борогидридом натрия в этаноле при комнатной температуре, с последующей отгонкой растворителя и распределением между водной и органической средой приводило к получению пиримидоинданола 13 с выходом 90 %.
Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что можно применять способы хирального восстановления, множество которых известно в данной области техники, для получения пиримидоинданола в > 90 % э.и. Например, восстановление формиатом натрия и тетрабутиламмония бромидом в присутствие хирального рутениевого катализатора обеспечивало защищенный ТБДМС инданол в 98 % э.и.
?\ Р [(R,R)-TsDPEN Ru
HN^V^VA (cymene)CI] ¦
TBDMSO^k АХ/ N3CH02,H20 TBDMSO.
N DCM, TBAB
7 13R
98% e.e.
Однако указанная энантиомерная чистота в целом не сохранялась на следующей стадии сочетания, поэтому предпочтительным был путь, включающий более позднее разделение.
Основная реакция сочетания между спиртом 13 и 0-трет-бутил-4-(7\/-пропаргиламино)бензоатом 5 имела несколько возможных проблем, поскольку любой электрофил, полученный из 13, будет нестабильным по своей природе, с несколькими возможными механизмами непродуктивного разложения, а амин 5 представляет собой легко деактивируемый нуклеофил. Следовательно, указанные два компонента плохо подходят друг другу, но благодаря применению заметного избытка амина 5, и благодаря получению мезилата в присутствие нуклеофила, в не очень сильно ионизирующем растворителе, был найден протокол, делающий возможным соединение 13 и 5 между собой с образованием промежуточного соединения 14, содержащего полный молекулярный каркас, с выходом около 50 % в масштабе менее килограмма, и с выходом около 37 % в многокилограммовом масштабе, исходя из соединения 13.
Для проведения указанной реакции раствор спирта 13 и 3,2 эквивалента амина 5 растворяли в изопропилацетате, содержащем 4,2 эквивалента триэтиламина, охлажденном до 10 °С, а затем добавляли 2,2 эквивалента метансульфонового ангидрида, несколькими порциями в течение по меньшей мере одного часа. После каждого добавления отмечали заметный экзотермический эффект. Реакционную смесь обрабатывали водой и очищали при помощи колоночной хроматографии.
В целом, было обнаружено, что полученные in situ 6-мезилаты 2-(оксиметил)циклопента[д]хиназолин-4-он-6-ола реагируют с простыми 0-алкил-4-(Л/-пропаргиламино)бензоатными сложными эфирами с образованием производных О-алкил-(6К5)-4,М-((2-(оксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензоата с выходами от умеренных до хороших по отношению к исходному 2-(оксиметил)циклопента[д]хиназолин-4-он-6-олу. Было обнаружено, что преимущественно применять метансульфоновый ангидрид в качестве сульфонирующего агента, триэтиламин или основание Хюнига в качестве основания и ТГФ, дихлорметан, этилацетат или изопропилацетат в качестве растворителя, О-трет-бутил-4-(Ы-пропаргиламино)бензоат в качестве амина и 10 - 30 °С в качестве диапазона температур.
Рацемическое соединение 14 разделяли при помощи небольшого устройства для хроматографии с псевдодвижущимся слоем, с неподвижной фазой Chiralpak(r) AD(r), элюируя 40 % 40% МеОН в ацетонитриле. Весьма эффективно получали указанную дважды защищенную форму желаемой кислоты 4, с выделением 97 % желаемого энантиомера, 14S, в > 99,9 % э.и. Обработка 14S метансульфоновой кислотой в ацетонитриле при 25 °С, за которой следовала обработка водой и применение гидроксида натрия для повышения рН до 5, приводила к получению желаемой основную кислоты 4 в виде светло-коричневого твердого вещества с выходом около 90 %.
Другой путь описан выше. Он основан на том факте, что путем изменения условий реакций образования цикла для введения пиримидонового кольца в индановую часть трициклического ядра, можно применять трет-бутильную защитную группу для кислорода, которая впоследствии превращается в гидроксил 2-гидроксиэтильного заместителя циклопента[д]хиназолоновых соединений, на протяжении всей последовательности, до ее очень эффективного удаления на последней стадии, как это было сделано для соединения 14. Это позволяет применять единственную защитную группу на протяжении всей последовательности, уменьшает общий синтез на две стадии, и увеличивает суммарную эффективность синтеза, поскольку выход на двухстадийной последовательности замены защитной группы в исходном синтезе достигает только 50 %.
Как и в предыдущем пути, активация трет-бутоксиуксусной кислоты диэтилхлорфосфатом и триэтиламином приводила к получению смешаннго ангидрида, который очень эффективно ацилировал 5-амино-6-броминдан-1-он 8 с образованием соответствующего амида 15 с выходом 90 - 95 %. Затем 6-бром в соединении 15 замещали с использованием цианида цинка и тетракис-(трифенилфосфин)палладия в диметилацетамиде при 85 - 90 °С с образованием нитрила 16 с выходом 67 - 72 % после перекристаллизации. Применение DPPF в качестве фосфинового лиганда улучшало указанный выход, по меньшей мере в малом масштабе, но оказалось несовместимым со следующей стадией.
Из-за чувствительности к кислоте трет-бутильной защитной группы гидролиз нитрила 16
муравьиной кислотой не применяли, а вместо него применяли однореакторный гидролиз и циклизацию с использованием пероксида водорода в водном этаноле, за которым следовала обработка 6 N раствором гидроксида натрия при комнатной температуре. Указанная реакция требовала осторожного обращения, но после оптимизации получали трициклический циклопентахиназолиндион 17 с выходом 71 -83 % в многокилограммовом масштабе. Остаточные следы катализатора DPPF с предыдущей стадии могут вызвать быстрое разложение пероксида водорода и несовместимы с указанной последовательностью реакций.
Восстановление кетона 17 борогидридом натрия в этаноле протекало хорошо, давая соответствующий пиримидоинданол 18 с выходом 90 %. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что способы хирального восстановления, множество которых известно в данной области техники, можно применять для получения указанного пиримидоинданола в > 90 % э.и. (например, как описано выше для соединений, защищенных ТБДМС). Поскольку указанная энантиомерная чистота в целом не сохраняется на следующей стадии сочетания, в настоящее время предпочтительным является путь, включающий более позднее хиральное разделение.
Сочетание инданола 18 с 0-трет-бутил-4-(Ы-пропаргиламино)бензоатом 5 проводили в условиях, очень похожих на условия, описанные выше, с образованием ключевой полностью защищенной основной молекулы 19 с выходом 60 - 65 % в среднем масштабе, и с выходом 50 % в многокилограммовом масштабе.
Неочищенный продукт 19, полученный в указанной реакции, имел несколько отличающиеся характеристики растворимости по сравнению с его силилированным аналогом 14, и было обнаружено, что преимущественно после отгонки органического экстрагирующего растворителя перекристаллизовать большую часть неочищенного масла из метанола, при этом получали примерно 58 % неочищенного соединения 19 в масштабе около моля, а затем хроматографировали оставшееся масло, получая еще 17,7 % неочищенного соединения 19. Оба указанных материала имели несколько меньший массовый % примесей, которые могут вызвать значительные проблемы на следующей стадии, поскольку предпочтительная методика разделения, хроматография с псевдодвижущимся слоем, с использованием хирального наполнителя, лучше всего работает, когда разделяемое вещество состоит из бинарной (энантиомерной) смеси, другие присутствующие вещества склонны затруднять ход разделения. Следовательно, было обнаружено, что преимущественно в этом месте добавить дополнительную стадию перекристаллизации, особенно преимущественно применение смеси изопропанол/гексан (или гептан), при этом чистота повышается от <90 % масс, чистоты до 98,2 % масс, чистоты, с суммарным выходом 66 %.
Несколько отличающиеся хроматографические свойства и свойства растворимости соединения 19 по сравнению с соединением 14 приводят к различиям в условиях разделения, необходимых для получения желаемого соединения 19S. Указанное разделение проводили на устройтсве с псевдодвижущимся слоем с использованием хиральной неподвижной фазы (S,S)-Whelk-01, элюируя смесью 40:60 дихлорметан:МТБЭ. Это давало 19S в 99,8 % энантиомерном избытке, с эффективностью выделения 98,7 % и чистотой > 98 %А. Перекристаллизацию для окончательной доочистки 19S проводили с использованием изопропанола/гептана, получая конечный выход 83,9 %, с 99,8 % э.и. и чистотой 99,93 %А по данным ВЭЖХ.
Первоначально для превращения 19S в 4 применяли те же условия полного снятия защиты, что и для превращения 14S в 4. Однако было обнаружено, что в крупном масштабе применение ацетонитрила в качестве растворителя для метансульфоновой кислоты при снятии защиты с 19S для получения желаемой гидроксибензойной кислоты 4 является несколько проблематичным, и впоследствии был разработан более простой способ, при котором твердый 19S добавляли непосредственно в коммерчески доступный 70 % водный раствор метансульфоновой кислоты, первоначально охлажденный до 0 °С.
Было обнаружено, что в сильно кислой среде 6-аминогруппа протон и руется, и поэтому такие соединения чувствительны к нуклеофильной атаке по 1-пропаргильному положению, что приводит к N-депропаргилированию. Следовательно, более предпочтительные условия указанного снятия защиты включают применение сильных кислот с низко нуклеофильными противоионами, таких как серная кислота, сульфоновые кислоты, хлорная кислота и тетрафторборная кислота. Было обнаружено, что особенно предпочтительной является метансульфоновая кислота, поскольку она может также служить растворителем для этой реакции. Было обнаружено, что наиболее предпочтительным растворителем для указанной реакции является коммерчески доступный 70 % водный раствор метансульфоновой кислоты.
Применение указанного раствора экономически преимущественно, поскольку он значительно дешевле, чем безводная метансульфоновая кислота, и было обнаружено, что присутствие воды предотвращает вызывающий некоторые проблемы экзотермический эффект, что позволяет легче контролировать реакцию в крупном масштабе. Последующую обработку указанной реакции также изменили. Было обнаружено, что выливание реакционного раствора в колотый лед, а затем подщелачивание полученного сильнокислого раствора концентрированным раствором гидроксида натрия сразу до рН 8, давало другой раствор, из которого получали осадок значительно лучшего качества, когда впоследствии рН понижали до 5, при помощи добавления метансульфоновой кислоты, чем когда применяли меньшее количество
гидроксида натрия просто для понижения рН реакционной смеси непосредственно до 5. Альтернативно, когда реакция завершалась по данным ВЭЖХ, смесь с метансульфоновой кислотой можно было медленно переносить в холодный (5 °С) раствор 2 N NaOH, снабженный внешней охлаждающей баней, чтобы температура не поднималась выше 20 °С. Во время указанного процесса образуется твердое вещество, которое затем вновь растворяется в щелочном растворе. К тому времени, как весь раствор для снятия защиты был добавлен к основанию, твердое вещество отсутствовало. Затем твердое вещество можно вновь осадить путем добавления небольшого количества 1 М водного раствора метансульфоновой кислоты. Кислоту 4, полученную при помощи указанного способа, можно высушить до содержания воды 0,7 - 3,0 % масс, и применять непосредственно в окончательном синтезе соединения 1_.
H20
81-90% н
Схема 5. Эффективный синтез 0-трет-бутил-4-(Ы-пропаргиламино)бензоата 5
Другим компонентом настоящего изобретения является простой трехстадийный двухреакторный синтез ключевого аминного промежуточного соединения О-трет-бутил-4-(Ы-пропаргиламино)бензоата 5, показанный на Схеме 5 выше. Поскольку амин 5 необходимо применять в ходе реакции сочетания в трехкратном мольном избытке, а затем половину продукта сочетания выбрасывают, поскольку он представляет собой неправильный энантиомер, стоимость амина 5 несоразмерно отражается на конечной стоимости товара, поэтому необходим самый дешевый из возможных синтезов соединения 5. В настоящей заявке описана очень эффективная и короткая последовательность получения амина 5 из О-трет-бутил-4-аминобензоата 20. Обработка амина 20 ангидридом трифторуксусной кислоты в пиридине приводила к количественному трифторацетилированию 4-амина с образованием О-трет-бутил-4-(трифторацетамидо)бензоата 21_, который можно выделить с выходом 94 - 97 % и чистотой более 99 % во многокилограммовом масштабе. Растворение амида 21_ в ДМФА, обработка 2 эквивалентами пропаргилбромида и тремя эквивалентами карбоната калия в течение 24 часов при комнатной температуре приводит почти к количественному образованию 0-трет-бутил-4-(Ы-пропаргилтрифторацетамидо)бензоата 22, который не выделяли, а просто проводили гидролиз путем добавления воды, которая с избытком
карбоната калия, уже присутствующего в растворе, образует раствор с рН около 10. Желаемый продукт, амин 5, выпадает в осадок с выходом 81 - 90 % и чистотой 97 - 98 %, причем единственной наблюдаемой был непрореагировавший исходное вещество 20. Поскольку соединение 20 может, теоретически, привести к затруднениям при удалении депропаргилированной примеси в реакции сочетания, первоначально для повышения чистоты 5 применяли перекристаллизацию, но это приводило к потере примерно 50 % от суммарного выхода. После ряда экспериментов было неожиданно показано, что соединение 20 не вступает в реакцию сочетания с соединениями 13 и 18 в описанных выше стандартных условиях сочетания, поэтому в настоящем способе перешли на использование неперекристаллизованного амина 5, что сделало указанный способ получения амина 5 подходящим для применения в синтезе соединения 4 при помощи способа согласно настоящему описанию, в двух реакторах и с суммарным выходом 77 -87 %.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 5-(бензилоксиацетамидо)-6-броминдан-1 -он 9.
Одногорлую колбу объемом 15 мл снабжали магнитной мешалкой, обратным холодильником и вводом N2. В указанную колбу помещали бензилоксиуксусную кислоту (166 мг, 0,001 моль) и сухой дихлорметан (4 мл). К полученному раствору добавляли диэтилхлорфосфат (0,36 мл, 0,0025 моль), вслед за этим по каплям добавляли триэтиламин (0,35 мл, 0,0025 моль).
Реакционную смесь оставляли при перемешивании и комнатной температуре в течение одного часа, а затем добавляли 5-амино-6-бром-1-инданон (226 мг, 0,001 моль) (масса не исправленная, чистота примерно 90 %) и триэтиламин (0,35 мл, 0,0025 моль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов, отбирали аликвоту и анализировали при помощи ВЭЖХ. Реакция проходила примерно на 80 %. Растворитель удаляли на ротационном испарителе с получением коричневого вязкого остатка. К полученному остатку добавляли 4 мл смеси 20 % метанол/вода. Образовывалось сыпучее твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали 4 мл холодного (0 °С) метанола и высушивали без нагревания в вакуумном шкафу. После высушивания получали 220 мг (59 %) желаемого бензилоксиацетамида 9 в виде светло-коричневого порошка. Анализ ТСХ: Rf = 0,68 (50 % ЕЮАс/гексан). ВЭЖХ от 10:90 до 90:10 CH3CN:H20 в течение 15 мин. Выдержка при 90:10 в течение 2 мин, 0,025 % ТФУК буферный раствор, 1,5 мл/мин, УФ на 220 нм, колонка Phenomenex Jupiter С18 4,6 мм х 250 мм при 29 °С: (11,17 мин, 94,3 А%) 1Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц): 2,65-2,75 (м, 2Н), 3,05 - 3,15 (м, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 7,30 - 7,50 (м, 5Н), 7,95 (с, 1Н), 8,65 (с,
1Н), 9,39 (уш, 1Н).
5- (бензилоксиацетамидо)-6-цианоиндан-1-он 10.
Четырехгорлую колбу объемом 12 л снабжали верхнеприводной мешалкой, вводом N2, термопарой типа J с покрытием Teflon(r), воронкой для ввода твердых веществ и обратным холодильником. В колбу помещали 2-бензилокси-Ы-(6-бром-1-оксоиндан-5-ил)ацетамид (2000 г, 5,35 моль) (масса не исправленная, чистота примерно 85 - 90 %) и ДМАА (3320 мл). Через полученный темный вязкий раствор пропускали азот в течение 40 минут. К полученному раствору при перемешивании добавляли Pd2(dba)3 (52,4 г, 57,0 ммоль), а после него DPPF (58,4 г, Юбммоль). Затем полученную суспензию нагревали до 85 °С, а затем обрабатывали твердым Zn(CN)2 (372 г, 3,18 моль) порциями в течение 2 часов. Перемешивали реакционную смесь при 85 °С в течение 3 часов. В указанное время реакцию считали завершенной (по данным ЖХ и ТСХ), затем оставляли остыть до 20 °С и при указанной температуре перемешивали в течение ночи в атмосфере N2. На следующее утро реакционную смесь делили на две равные части. Каждую половину разбавляли 12 л воды, вызывая образование желтого осадка. Желтое твердое вещество из каждой части собирали путем вакуум-фильтрации, промывали водой (12 л), после этого изопропиловым спиртом (500 мл). Объединенные твердые вещества оставляли высохнуть на воздухе в вытяжном шкафу, получая 1701 г (1225 г, выход 85 % - исправленный для чистоты продукта 72 % по массе и чистоты исходного вещества 85 %) желтого порошка. Полученное вещество использовали непосредственно на следующей стадии без очистки. Анализ ТСХ: Rf = 0,28 (50 % ЕЮАс/гексан). ВЭЖХ от 10:90 до 90:10 CH3CN:H20 в течение 15 мин. Выдержка при 90:10 в течение 2 мин, 0,025 % ТФУК буферный раствор, 1,5 мл/мин, УФ на 220 нм, колонка Phenomenex Jupiter С18 4,6 мм х 250 мм при 29 °С: (11,68 мин, 93 А%) 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц): 2,70 - 2,76 (м, 2Н), 3,16 - 3,23 (м, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 7,32 - 7,45 (м, 5Н), 7,98 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 9,30 (уш, 1Н).
6- аминокарбонил-5-(бензилоксиацетамидо)индан-1-он 11.
В трехгорлую колбу объемом 22 л, снабженную верхнеприводной мешалкой, электрическим колбонагревателем, холодильником, вводом N2 и термопарой типа J с покрытием Teflon(r), помещали нитрил 10 (797 г, 2,49 моль - исправлено для чистоты 75% по массе), муравьиную кислоту (6400 мл) и сульфат магния (510 г). Полученную коричневую вязкую смесь нагревали до 40 °С при перемешивании, и продолжали перемешивать при указанной температуре в течение 4 часов. В указанное время реакцию считали завершенной по данным анализа ЖХ и ТСХ. Реакционную смесь оставляли остыть до 20 °С и перемешивали при указанной температуре в течение ночи. На следующее утро реакционную смесь выливали в 24 л воды. Полученное желтое
твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрации, промывали водой (2 х 1500 мл), после чего следовала промывка вытеснением изопропанолом (1 х 1500 мл). Неочищенный продукт оставляли высохнуть на воздухе до постоянной массы, получая 1030 г (886 г исправлено для чистоты 86% по массе - 103%). Содержание воды составляло 1,02% по данным титрования по Карлу Фишеру. Вещество применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Rf = 0,37 (65 % ЕЮАс/гексан) ВЭЖХ от 10:90 до 90:10 CH3CN:H20 в течение 15 мин. Выдержка при 90:10 в течение 2 мин, 0,025 % ТФУК буферный раствор, 1,5 мл/мин, УФ на 220 нм, колонка Phenomenex Jupiter С18 4,6 мм х 250 мм при 29 °С: (исх. вещество 11,6 мин, амид 9,26 мин, 87 А%) 1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): 2,61 - 2,65 (м, 2Н), 3,09 - 3,13 (м, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 7,29 - 7,49 (м, 5Н), 7,84 (уш, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,49 (уш, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 12,57 (уш, 1Н).
2-(бензилоксиметил)-4,6-диоксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д1хиназолин 6. Трехгорлую колбу объемом 12 л снабжали верхнеприводной механической мешалкой типа Caframo RZR50, соединенной с лопастью мешалки из твердого Teflon(r) толщиной 3/16" в форме банана при помощи стеклянной оси мешалки диаметром 19 мм, капельной воронкой с выравниванием давления, вводом N2 и термопарой типа J с покрытием Teflon(r), помещали в указанную колбу карбоксамид 1_1 (469 г, 1,39 моль, исправлено для чистоты 86 % по массе) и t-BuOH (5450 мл). Полученную суспензию нагревали до 50 °С и обрабатывали 1 М раствором KOt-Bu в t-BuOH (1600 мл, 1,60 моль) в течение 25 минут. Реакционная смесь по мере добавления становилась сильновязкой. После окончания добавления реакционную смесь продолжали перемешивать при 50 °С еще в течение 90 минут. В указанное время реакцию считали завершенной по данным анализа ЖХ и ТСХ. Затем оставляли реакционную смесь остыть до 30 °С, а затем разбавляли водой (4000 мл). Величину рН полученного темного раствора доводили до 7 путем добавления 630 мл 2,5 М соляной кислоты. Затем реакционную смесь переносили в ротационный испаритель Buchi и отгоняли t-BuOH при пониженном давлении (60 мбар) при нагревании (45 °С, водяная баня). Полученную водную смесь возвращали в исходный реакционный сосуд и охлаждали до 10 °С. рН указанной смеси понижали до 4 путем добавления 2,5 М соляной кислоты. Полученное желтое твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрации и промывали водой (2 х 1000 мл). Осадок на фильтре оставляли высохнуть в воронке в течение ночи, а затем переносили на мелкий лоток, выстланный алюминиевой фольгой, и оставляли сушиться на воздухе в вытяжном шкафу в течение двух или трех дней, получая 518 г желтого порошка. Полученный вещество имело чистоту 75 % по массе, что давало исправленный выход 388 г (87 %), и содержал 5 % воды по данным титрования по Карлу Фишеру. Rf = 0,25 (65 % ЕЮАс/гексан). Полученное вещество дополнительно высушивали при 75 °С в течение
24 часов в шкафу в токе азота, пока содержание воды не достигало 0,5 % по данным титрования по КФ. ВЭЖХ от 10:90 до 90:10 CH3CN:H20 в течение 15 мин. Выдержка при 90:10 в течение 2 мин, 0,025% ТФУК буферный раствор, 1,5 мл/мин, УФ на 220 нм, колонка Phenomenex Jupiter С18 4,6 мм х 250 мм при 29 °С: (время удержания 8,83 мин, 98 А%) 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц): 2,74 - 2,81 (м, 2Н), 3,24 - 3,32 (м, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 7,32 - 7,45 (м, 5Н), 7,65 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 9,80 (уш, 1Н).
2-(гидроксиметил)-4,6-диоксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопентаГд1хиназолин 12. Трехгорлую колбу объемом 72 л снабжали магнитной мешалкой, вводом N2, крышкой с уплотнительной диафрагмой и термопарой типа J с покрытием Teflon(r). Колбу продували N2 и помещали в нее бензиловый простой эфир 6 (800 г, 2,50 моль, исправлено для чистоты 80 % масс.) и безводный дихлорметан (25 л). Полученный коричневый раствор охлаждали до -40 °С, что вызывало заметное образование осадка. Полученную суспензию обрабатывали 1 М раствором BCI3 в CH2CI2 (7,5 л, 7,5 моль). Скорость добавления контролировали так, чтобы температура внутри реакционной смеси не поднималась выше -30 °С. Суммарное время добавления составляло приблизительно 45 минут. По окончании добавления реакционную смесь оставляли при перемешивании в течение 2 часов при -40 °С и наблюдали завершение при помощи ВЭЖХ (исх. вещество Rt = 8,8 мин, продукт Rt = 4,0 мин). Реакционную смесь охлаждали до -40 °Си останавливали реакцию добавлением раствора метанол (22 л)/триэтиламин (3,5 л). Во время добавления температура реакционной смеси повышалась до -20 °С. Затем оставляли реакционную смесь нагреться до 20 °С в течение ночи. На следующий день партию концентрировали при пониженном давлении, получая зеленоватое масло. Оставшиеся в реакционной смеси растворители вытесняли метанолом (20 л) и сухим ацетонитрилом чистоты "для ВЭЖХ" (2 х Юл). Полученное сухое зеленое твердое вещество (-3,7 кг) использовали на следующей стадии без очистки.
2-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-4,6-диоксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопентаГсПхиназолин 7.
Трехгорлую колбу объемом 22 л снабжали верхнеприводной мешалкой, вводом N2 и термопарой типа J с покрытием Teflon(r). Колбу продували N2 и помещали в нее неочищенный спирт 12, полученный как описано выше, ацетонитрил (7 л) и триэтиламин (1400 мл, 10,0 моль). Загрузку охлаждали до -10 °С - 15 °С при помощи холодной водяной бани. К полученной желто-зеленой суспензии добавляли твердый ТБДМС-CI (1125 г, 7,50 моль) порциями в течение -20 минут. Добавление имело средний экзотермический эффект, вызывая повышение температуры внутри реакционной смеси до -20 °С. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 20 °С в атмосфере N2. На следующее утро оценили при помощи ТСХ или
ВЭЖХ, что реакция завершилась на > 95 %. Полученную темно-зеленую реакционную смесь отфильтровывали через пластмассовый фильтровальный сосуд (24" х 11"), предварительно заполненный силикагелем типа "gravity grade" (3 кг, суспендированный в ацетонитриле) с верхним и нижним слоем из целита 21 (по 500 г каждый). Фильтровальный сосуд промывали ацетонитрилом (Юл, степень чистоты ACS) перед добавлением в сосуд реакционной смеси. После добавления реакционной смеси, содержащей зеленое твердое вещество, фильтровальный сосуд промывали ацетонитрилом (80л, степень чистоты ACS), собирая фракции по Юл. За ходом промывки наблюдали при помощи ТСХ, до тех пор пока в промывной жидкости не перестал обнаруживаться продукт. Промывные жидкости концентрировали в вакууме, получая 2,2 кг неочищенного продукта, который нуждался в дополнительной очистке при помощи хроматографии на силикагеле. 8 кг силикагеля типа "flash grade" помещали в виде суспензии в CH2CI2 в колонку 8" х 48". Вещество загружали вместе с -1,5 л CH2CI2. Всего собирали 25 фракций, по 4 л на фракцию. Фракции 1-10 представляли собой 100 % CH2CI2, а фракции 11-25 представляли собой 5 % EtOAc/CH2CI2. Фракции 5-9 представляли собой основной объем вещества, в то время как фракции 10 - 15 выпаривали отдельно для повторной хроматографии. Фракции 5-9, содержащие продукт и некоторое количество вещества с большим и меньшим коэффициентами удерживания, объединяли и концентрировали, получая 444 г зеленого твердого вещества, которое имело чистоту -93 % по массе, что давало реальный выход, равный 412 г (выход 48% из двух стадий). Указанное вещество имел растворимость в этилацетате -25 мг/мл и смеси 1:1 гексан:этилацетат 15мг/мл. Анализ ТСХ: Rf = 0,30 (50 % ЕЮАс/гексан). ВЭЖХ от 10:90 до 90:10 CH3CN:H20 в течение 15 мин. Выдержка при 90:10 в течение 2 мин, 0,025 % ТФУК буферный раствор, 1,5 мл/мин, УФ на 220 нм, колонка Phenomenex Jupiter С18 4,6 мм х 250 мм при 29 °С: (12,90 мин, 92 - 93 А%) 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц): 0,20 (с, 6Н), 0,98 (с, 9Н) 2,77 - 2,81 (м, 2Н), 3,27 - 3,31 (м, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 9,53 (уш, 1Н).
^,3)-2-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-6-гидрокси-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопентаГсПхиназолин 13.
Четырехгорлую колбу объемом 22 л снабжали верхнеприводной мешалкой, вводом N2 и термопарой типа J с покрытием Teflon(r). Колбу продували N2 и помещали в нее прошедший хроматографию кетон 7 (500 г, 1,45 моль) и этанол (15 л). К полученной желтой суспензии добавляли твердый борогидрид натрия (71 г, 0,563 моль) тремя порциами в течение приблизительно 25 минут. Немедленного экзотермического эффекта или избыточного выделения газа отмечено не было, но через один час была отмечена слабая экзотерма выше комнатной температуры. Под колбу помещали баню с прохладной водой (15-20 °С), чтобы понизить температуру, и доводили температуру
реакционной смеси до 23 °С. Через 20 минут образовывался однородный раствор. По прошествии трех часов реакцию считали завершенной по данным ТСХ и ВЭЖХ. Растворитель отгоняли в вакууме (температура бани -35 °С), переносили полученный остаток в делительную воронку вместе с 5 л этилацетата и дважды промывали 3 л насыщенного раствора КН2Р04. Объединенные промывные воды повторно экстрагировали 3 л этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали 3 л раствора соли (2х) и высушивали над безводным сульфатом натрия. При помощи фильтрования и удаления растворителя в вакууме, с последующим вымыванием растворителя 2 л гексана, получали светло-зеленое твердое вещество, которое растирали с гексаном (1,5 л) при комнатной температуре в течение 1 - 2 часов и фильтровали. После высушивания на воздухе в течение ночи при 20 °С получали 458 г желаемого спирта в виде светло-зеленого твердого вещества (92 %). Титрование по КФ указанного вещества обычно показывало содержание воды 0,5 % воды по массе. Анализ ТСХ: Rf = 0,20 (75 % ЕЮАс/гексан). ВЭЖХ от 10:90 до 90:10 CH3CN:H20 в течение 15 мин. Выдержка при 90:10 в течение 2 мин, 0,025 % ТФУК буферный раствор, 1,5 мл/мин, УФ на 220 нм, колонка Phenomenex Jupiter С18 4,6 мм х 250 мм при 29 °С: (11,68 мин, 98,0 А%) 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц): 0,19 (с, 6Н), 0,97 (с, 9Н), 1,99 (д, 1Н), 2,0 -2,15 (м, 1Н), 2,5 - 2,61 (м, 1Н), 2,85 - 3,0 (м, 1Н), 3,1 - 3,3 (м, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 5,3 - 5,4 (кв, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 9,43 (уш с, 1Н).
(R)-2-(тpeт-бvтилдимeтилcилoкcимeтил)-6-гидpoкcи-4-oкco-3,4,7,8-тeтpaгидpo-ЗH-циклопентаМхиназолин 13R
К перемешиваемой при помощи магнитной мешалки двухфазной смеси дихлорметана (5 мл) и воды (5 мл) добавляли кетон (690 мг, 0,002 моль), формиат натрия (680 мг, 0,010 моль), тетрабутиламмония бромид (64 мг, 0,0002 моль) и хлор[(1 R,2R)-TSDPEN] (пара-цимен)рутений(И) (25 мг, 0.00004 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. В указанный момент проводили анализ при помощи тонкослойной хроматографии, который показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и добавляли этилацетат (25 мл), реакционную смесь последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 15 мл), раствором соли (20 мл), а затем высушивали над безводным сульфатом натрия (Юг). Путем фильтрования и удаления растворителя получали полутвердое вещество. Указанный полутвердый материал подвергали хроматографии на силикагеле (7 г) с использованием 75 % смеси этилацетат/гексан (100 мл). Получали инданол (500 мг, выход 72 %) в виде белого твердого вещества, желаемую структуру которого подтверждали.
Анализ ТСХ: Rf = 0,20 (75 % ЕЮАс/гексан). ВЭЖХ от 10:90 до 90:10 CH3CN:H20 в
течение 15 мин. Выдержка при 90:10 в течение 2 мин, 0,025 % ТФУК буферный раствор, 1,5 мл/мин, УФ на 220 нм, колонка Phenomenex Jupiter С18 4,6 мм х 250 мм при 29 °С: (11,68 мин, 98,0 А%) 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц): 0,19 (с, 6Н), 0,97 (с, 9Н), 2,0 - 2,15 (м, 1Н), 2,4 (д, 1Н), 2,5 - 2,61 (м, 1Н), 2,85 - 3,0 (м, 1Н), 3,1 - 3,3 (м, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 5,3 - 5,4 (кв, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 9,43 (уш с, 1Н). Энантиомерный избыток = 98 %
Трет-бутил-(6КЗ)-4,М-((-2-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-
тетрагидро-ЗН-циклопентаГа.1хиназолин-6-ил)-М-(проп-2-инил)амино)бензоат
14.
Четырехгорлый реактор с рубашкой, объемом 15 л, снабжали верхнеприводной мешалкой, вводом N2, выводом N2 и термопарой типа К с покрытием Teflon(r). Для поддержания внутренней температуры (во время добавления метансульфонового ангидрида) применяли охлаждающее устройство Huber Chiller, которое устанавливали на 10 °С. Сосуд продували N2 и помещали в него этилацетат (8 л). К растворителю добавляли инданол 7 (415 г, 1,20 моль) и трет-бутил-4-(Л/- пропаргиламино)бензоат (887 г, 3,84 моль). Полученную коричневую суспензию энергично перемешивали и добавляли триэтиламин (711 мл, 5,11 моль). Температуру смеси доводили примерно до 17 °С, непосредственно перед загрузкой метансульфонового ангидрида. К полученной суспензии добавляли твердый метансульфоновый ангидрид (460 г, 2,64 моль) 5 равными порциями. Наблюдалась экзотерма примерно до 22 °С после каждого добавления, которой давали снизиться, и позволяли внутренней температуре вернуться примерно к 17 - 19 °С перед следующим добавлением ангидрида. На каждое добавление ангидрида требовалось примерно 10 - 15 минут. Реакционную смесь оставляли при перемешивании и 20 - 25 °С в течение 30 минут, и данные ВЭЖХ подтверждали, что весь исходное вещество было израсходован. В указанный момент реакционную смесь распределяли между водой (4 л) и этилацетатом (4 л). Слои разделяли, и водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (4 л). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (4 л), раствором соли (4 л) и высушивали (Na2S04). Удаление растворителя в вакууме давало 1,3 килограмма густой коричневой жидкости, затвердевающей при стоянии. Неочищенное вещество наносили суспензионным способом в виде раствора в метиленхлориде (~2 л) на 1,5 килограмма силикагеля сорта "flash grade" и отгоняли растворитель до получения сухого порошка. Полученный порошок носили на 8 килограммов силикагеля сорта "flash grade" и проводили хроматографию с использованием градиентного элюирования от 10 % этилацетат/гексан с повышением до 50 % этилацетат/гексан (10 % - 30 л, 20 % - 40 л, 30 % - 40 л, 40 % - 40 л, 50 % - 50 л). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали, получая 386 граммов желаемого вещества (92 %, 85 % по массе, 328 г исправленный выход,
48 % исправленный выход). Анализ ТСХ: Rf = 0,18 (25 % ЕЮАс/гексан). ВЭЖХ от 10:90 до 90:10 CH3CN:H20 в течение 15 мин. Выдержка при 90:10 в течение 2 мин, 0,025 % ТФУК буферный раствор, 1,5 мл/мин, УФ на 220 нм, колонка Phenomenex Jupiter С18 4 4,6 мм х 250 мм при 29 °С: (18,68 мин, 98,0 %, депропаргилированный Rt = 17,1 мин) 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц): 0,18 (с, 6Н), 0,97 (с, 9Н), 2,2 (т, 1Н, J = 2,4 Гц), 2,3 - 2,42 (м, 1Н), 2,55 - 2,65 (м, 1Н), 2,95 - 3,1 (м, 1Н), 3,15 - 3,3 (м, 1Н), 3,9 (АВ квд, 2Н, J = 2,4 Гц), 4,7 (с, 2Н), 5,6 - 5,7 (т, 1Н), 6,96 (д, 2Н, J = 9 Гц), 7,5 (с, 1Н), 7,92 (д, 2Н, J = 9 Гц), 8,13 (с, 1Н), 9,45 (уш с, 1Н).
Трет-бутил-(63)-4,М-((2-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопентаГд1хиназолин-6-ил)-М-(проп-2-инил)амино)бензоат 14S
Препаративное хиральное разделение проводили на колонке CHIRALPAK AD(r) со смесью 1:1 гексан/изопропанол в качестве элюента. Температура во время разделения составляла 25 °С, УФ-детектирование осуществляли на длине волны 330 нм. В указанных условиях разделяли 1715 граммов рацемического соединения 14. Желаемый энантиомер 14S (781,2 г) представлял собой первый элюируемый пик и был получен в 99,6 % э.и. и с чистотой 95,3 %. [a]D25 (с=1,015; CHCI3) -75,8 °.
(63)-4.М-((-2-(гидроксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д1хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензойная кислота 4.
Трехгорлую колбу объемом 2 л снабжали верхнеприводной мешалкой, капельной воронкой, вводом N2 и термопарой типа К с покрытием Teflon(r). Под реакционным сосудом размещали пустой вторичный защитный сосуд. Колбу продували N2 и помещали в нее ацетонитрил (1000 мл) и защищенный хиназолинон 14S (112 г, 0,2 моль) в виде твердого вещества, одной порцией. К полученной суспензии добавляли по каплям при комнатной температуре метансульфоновую кислоту (43 мл, 0,66 моль) в течение приблизительно 30 минут. После добавления примерно половины метансульфоновой кислоты образовывался желтый раствор. Экзотермический эффект реакции составлял примерно 6 °С во время добавления. Примерно через три часа начинал образовываться осадок. Реакционную смесь оставляли при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. К утру образовывался обильный осадок. Реакционную смесь анализировали при помощи ВЭЖХ и обнаружили, что реакция завершилась. Реакционную смесь выливали в 1:1 смесь льда и воды (4 л) при механическом перемешивании. Величина рН слегка мутной смеси составляла приблизительно 1,3. рН раствора доводили до рН 5 (±0,1, рН-метр) путем добавления 6 N NaOH (-115 мл). В указанный момент выпадал бежевый осадок. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В указанный момент температура смеси составляла примерно 8 °С. Твердое вещество отфильтровывали,
промывали 500 мл воды, а затем 500 мл 1:1 смеси гексан/изопропанол. Влажный осадок помещали на ночь в вакуум-сушильный шкаф при температуре 70 °С. Получали 73,2 грамма желаемой кислоты (94 %), имевшей чистоту 5 % по данным ВЭЖХ. По данным анализа по Карлу Фишеру было определено содержание воды в твердом веществе 0,9 %. ВЭЖХ от 10:90 до 90:10 CH3CN:H20 в течение 15 мин. Выдержка при 90:10 в течение 2 мин, 0,025% ТФУК буферный раствор, 1,5 мл/мин, УФ на 220 нм, колонка Phenomenex Jupiter С18 4,6 мм х 250 мм при 29 °С: (Rt = 8,21 мин). Полученное вещество имело > 99 % э.и.. 1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): 2,16 - 2,24 (м, 1Н), 2,4 - 2,58 (м, 1Н), 2,9 - 3,1 (м, 1Н), 3,13 (т, 1Н, J=2,4 Гц), 3,1 - 3,25 (м, 1Н), 3,83, 4,07 (АВ квд, 1Н, 1Н, Ji = 18,9 Гц, J2=2,4 Гц), 4,36 (с, 2Н), 5,5-5,7 (уш, 1Н), 7,2 (д, 2Н, J- 9 Гц), 7,53 (с, 1Н), 7,79 (д, 2Н, J=9 Гц), 7,80 (с, 1Н,). С, Н, N Теория: %С: 67,86; %Н: 4,92; %N: 10,79, Найдено: %С: 67,88; %Н: 4,84; %N: 10,54.
5-(трет-бутоксиацетамидо)-6-броминдан-1-он 15.
Высушенную над пламенем четырехгорлую круглодонную колбу объемом 10 л снабжали механической мешалкой, обратным холодильником, разъемом термометра и вводом азота. В указанную колбу помещали трет-бутоксиуксусную кислоту (250 г, 1,89 моль, 1 экв.) и сухой дихлорметан (6,25 л). Колбу охлаждали льдосоляной смесью до температуры -5-0 °С. К полученному раствору медленно в течение 15 минут добавляли диэтилхлорфосфат (816 г, 4,72 моль, 2,5 экв.), за которым следовало добавление по каплям триэтиламина (478 г, 4,73 моль, 2,5 экв.) в течение 30 минут, причем температура реакционной смеси во время добавления не превышала 25 °С. Реакционной смеси при перемешивании давали постепенно нагреться до 25 - 30 °С в течение одного часа, а затем добавляли 5-амино-6-бром-1-инданон (282,5 г, 1,25 моль, 0,66 экв.) и триэтиламин (478 г, 4,73 моль, 2,5 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов, отбирали аликвоту и анализировали при помощи ВЭЖХ. Обнаруживали, что реакция завершилась (исходного вещества <0,5 %). Удаляли растворитель на ротационном испарителе в вакууме, получая коричневый вязкий остаток. К полученному остатку добавляли 4,7 л смеси 20 % метанол/вода. Липкую смесь перемешивали механической мешалкой в течение 20 часов. Образовывалось сыпучее твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали 500 мл воды и высушивали при 55 °С в вакууме в течение 8 часов. После высушивания получали 378 г (89 %) желаемого трет-бутоксиацетанилида в виде светло-коричневого порошка.
Полученное вещество анализировали и обнаружили, что оно имеет чистоту 101 % по сравнению с аналитическим стандартом известной чистоты. ВЭЖХ от 10:90 до 90:10 CH3CN:H20 в течение 15 мин. Выдержка при 90:10 в течение 2 мин, 0,025% ТФУК
буферный раствор, 1,5 мл/мин, УФ на 220 нм, колонка Phenomenex Jupiter С18-3 4,6 мм х 250 мм при 29 °С: (12,6 мин, 95 А%). Полученный продукт показал следующие физико-химические свойства: 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц): 1,35 (с, 9Н), 2,65 - 2,75 (м, 2Н), 3,12 -3,16 (м, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 8,7 (с, 1Н), 9,55 (уш, 1Н).
5-(трет-бутоксиацетамидо)-6-цианоиндан-1-он 16.
Четырехгорлую круглодонную колбу объемом 5 л снабжали механической мешалкой, вводом аргона, воронкой для добавления твердых веществ и обратным холодильником. В указанную колбу помещали 2-третбутоксиацетамид 15 (370 г, 1,08 моль, 1 экв.) и N,N-диметилацетамид (2,3 л). Через полученный темный вязкий раствор пропускали аргон течение 30 минут. После дегазирования к раствору добавляли при перемешивании тетракис(трифенилфосфин)палладий (50,3 г, 0,043 моль, 0,04 экв.). Затем полученную суспензию нагревали до 85 °С и обрабатывали твердым Zn(CN)2 (75,3 г, 0,541 моль, 0,59 экв.), добавляемым 5 порциями в течение 50 минут. Реакционную смесь перемешивали при 90 °С в течение 2 часов. В указанное время реакцию считали завершенной (по данным ИПХ-ВЭЖХ), оставляли реакционную смесь остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь медленно выливали в 7,5 л ледяной воды, что приводило к образованию желтого осадка. Полученное желтое твердое вещество перемешивали еще в течение 3 часов, затем собирали фильтрованием на воронке Бюхнера и промывали водой (2,5 л). Полученное твердое вещество перемешивали с 1,8 л смеси 20 % изопропанол/гексан в течение 1 часа, затем собирали фильтрованием на воронке Бюхнера с последующим промыванием 750 мл гексана. Твердое вещество высушивали в вакуумном шкафу при 50 °С до достижения постоянной массы (20 часов). Получали 310 г (выход 99,6%) желтого порошка. Полученное вещество применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Полученное вещество анализировали и обнаружили, что оно имеет чистоту 78,5 % масс, по сравнению с аналитическим стандартом известной чистоты. ВЭЖХ от 10:90 до 90:10 CH3CN:H20 в течение 15 мин. Выдержка при 90:10 в течение 2 мин, 0,025% ТФУК буферный раствор, 1,5 мл/мин, УФ на 220 нм, колонка Phenomenex Jupiter С18-3 4,6 мм х 250 мм, 5 мкм при 29 °С: (10,97 мин, 91,8 А%) 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц): 1,43 (с, 9Н), 2,73 - 2,77 (м, 2Н), 3,21 - 3,25 (м, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 9,60 (уш с, 1Н).
2-(трет-бутоксиметил)-4,6-диоксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопентаГд1хиназолин 17. Четырехгорлую круглодонную колбу объемом 5 л снабжали механической мешалкой капельной воронкой с установленным сверху вводом N2. Колбу продували N2, помещали в нее 2-трет-бутокси-Ы-(6-циано-1-оксоиндан-5-ил)ацетамид 16 (200 г,
0,699 моль, 1 экв.), этанол (1,6 л) и воду (400 мл). Начинали перемешивание и охлаждали полученную суспензию до 0 - 5 °С. Добавляли по каплям пероксид водорода (30 % масс, 240 мл, 2,09 моль, 3 экв.) в течение тридцати минут, поддерживая внутреннюю температуру не выше 5 °С. Во время добавления был отмечен слабый экзотермический эффект. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение тридцати минут, затем добавляли по каплям 6 N раствор гидроксида натрия (194 мл, 1,12 моль, 1,6 экв.) в течение примерно 30 минут. Во время добавления поддерживали температуру реакционной смеси 0 - 5 °С. По окончании добавления перемешивали реакционную смесь в течение 20 минут при 0 °С, а затем оставляли нагреться до комнатной температуры, при этом наблюдался самопроизвольный экзотермический эффект примерно до 60 °С. Когда температура реакционной смеси падала примерно до 40 °С, следили за завершением реакции при помощи ИПХ-ВЭЖХ. В указанный момент реакция была завершена. Реакционную смесь, охлажденную до комнатной температуры, помещали на ледяную баню и добавляли бисульфит натрия (148 г, 1,4 моль, 2 экв.) одной порцией. После того, как экзотерма снижалась, реакционную смесь выливали в 12 л смеси 1:1 воды со льдом. рН полученной смеси доводили примерно от 6 (исходное значение рН) до 4 при помощи 85 % фосфорной кислоты (50 мл) с использованием калиброванного рН-метра. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении до удаления большей части этанола, добавляли еще воды (1 л) и оставляли смесь отстаиваться в течение нескольких часов. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали водой (2 л) и высушивали при 50 °С в течение 8 часов. Затем твердое вещество дополнительно перемешивали со смесью 20 % изопропанол/гексан (8 л) в течение 2 часов. Твердое вещество собирали фильтрованием на воронке Бюхнера, окончательно промывали гексаном (1 л), отсасывали досуха, помещали в вакуум-сушильный шкаф при 60 °С и высушивали до постоянной массы. Получали 114 г (57 %) желаемого пиримидинона 17 в виде зеленовато-желтого порошка.
Полученное вещество анализировали и обнаружили, что оно имеет чистоту 82,5 % масс, по сравнению с аналитическим стандартом известной чистоты. ВЭЖХ от 10:90 до 90:10 CH3CN:H20 в течение 15 мин. Выдержка при 90:10 в течение 2 мин, 0,025% ТФУК буферный раствор, 1,5 мл/мин, УФ на 220 нм, колонка Phenomenex Jupiter С18 4,6 мм х 250 мм при 29 °С: (8,09 мин, 93,3 А%) 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц): 1,35 (с, 9Н), 2,77 - 2,81 (м, 2Н), 3,29 - 3,31 (м, 2Н), 4,5 (с, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 8,7 (с, 1Н), 9,65 (уш с, 1Н).
(К,3)-2-(трет-бутоксиметил)-6-гидрокси-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопентаМхиназолин 18.
Четырехгорлую круглодонную колбу объемом 10 л снабжали механической мешалкой и вводом N2. Колбу охлаждали на ледяной бане до 10 - 15 °С (температуру бани измеряли
термометром, внутреннюю температуру поддерживали в диапазоне 15-20 °С). Колбу продували N2 и помещали в нее 2-(трет-бутоксиметил)-4,6-диоксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин 17 (250 г, 0,874 моль, 1 экв.) и этанол (5 л). К полученной желтой суспензии добавляли твердый борогидрид натрия (43 г, 1,22 моль, 1,4 экв.) пятью порциями в течение 15 минут. Через 2 часа получали однородный раствор и считали реакцию завершенной по данным ИПХ-ВЭЖХ. Растворитель удаляли в вакууме (температура бани менее 50 °С) почти досуха. К полученному темному остатку добавляли 1,25 л 0,5 М раствора КН2Р04, а после этого воду (7,5 л). рН полученной смеси доводили примерно от 8 (исходное значение рН) до 4 при помощи 85 % фосфорной кислоты (-50 мл) с использованием калиброванного рН-метра. Образовывался твердый осадок, который оставляли при перемешивании на 20 часов при 5 °С для завершения процесса осаждения. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (2 л) и высушивали в вакуумном шкафу при 50 °С, пока содержание влаги не становилось меньше 1 %. Получали 236 г (90 %) желаемого инданола 18 в виде зеленовато-желтого порошка чистотой 96,6 А%.
Полученное вещество анализировали и обнаружили, что оно имеет чистоту 77 % масс, по сравнению с аналитическим стандартом известной чистоты. ВЭЖХ от 10:90 до 90:10 CH3CN:H20 в течение 15 мин. Выдержка при 90:10 в течение 2 мин, 0,025 % ТФУК буферный раствор, 1,5 мл/мин, УФ на 220 нм, колонка Phenomenex Jupiter С18 4,6 мм х 250 мм при 29 °С: (7,08 мин, 96,6 А%) 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц), 1,30 (с, 9Н), 2,05 - 2,15 (м, 1Н), 2,5 - 2,61 (м, 1Н), 2,85 - 3,0 (м, 1Н), 3,1 - 3,3 (м, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 5,34 (т, 1Н, J= 4,8 Гц), 7,45 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 9,54 (уш с, 1Н).
Трет-бутил-(6КЗ)-4,М-((2-(трет-бутоксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д1хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензоат 19.
Трехгорлую круглодонную колбу объемом 20 л снабжали механической мешалкой, обратным холодильником и вводом аргона. Колбу продували аргоном и помещали в нее (К,5)-2-(трет-бутоксиметил)-6-гидрокси-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин 18 (240 г, 0,833 моль, 1 экв.) и этилацетат (12 л). Начинали нагревание и кипятили полученную смесь с обратным холодильником до получения прозрачного раствора. Оставляли реакционную смесь остыть до комнатной температуры. В этот момент добавляли триэтиламин (566 мл, 3,99 моль 4,8 экв.) и трет-бутил-пропаргиламинобензоат (614 г, 2,66 моль, 3,2 экв.), с последующим добавлением метансульфонового ангидрида (362,5 г, 2,08 моль, 2,5 экв.) пятью порциями через 15-минутные интервалы, во время которых внутренняя температура возвращалась к 20 °С. После каждого добавления наблюдалась экзотерма примерно до 28 °С. Реакционную смесь перемешивали при 20 - 25 °С в течение 12 часов, и данные ВЭЖХ-ИПХ подтверждали, что исходный инданол полностью израсходован. Реакционную смесь
выливали при перемешивании в раствор 0,5 М дигидрофосфата калия (9,6 л). Разделяли слои и повторно экстрагировали водный слой этилацетатом (4,8 л). Органические слои объединяли, промывали 4,8 л раствора соли и высушивали над безводным сульфатом натрия. При удалении растворителя в вакууме получали приблизительно 800 г густой коричневой жидкости. К полученному неочищенному материалу добавляли 2,5 л метанола и энергично перемешивали полученную смесь в течение 3 часов для завершения образования осадка. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали 500 мл холодного метанола. Полученное твердое вещество высушивали в вакууме в течение 4 часов, получая 180 граммов желаемого материала (58 % неисправленный).
Фильтрат концентрировали, неочищенный материал предварительно наносили на 500 г силикагеля (60 - 120 меш) и отгоняли растворитель, получая сухой порошок. Указанный порошок наносили на 2 кг силикагеля (60 - 120 меш) и проводили хроматографию с использованием градиентного элюирования от 5 % этилацетат/гексан, повышая до 40 % этилацетат/гексан. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали, получая 55 г желаемого материала (17,7 % неисправленный). Материалы, полученные путем кристаллизации и колоночной хроматографии, объединяли и растирали с изопропиловым спиртом (460 мл) и гексаном (2,3 л). Полученную суспензию перемешивали в течение 60 минут, собирали твердое вещество и промывали смесью 5 % изопропиловый спирт/гексан (500 мл). Влажный материал высушивали в вакууме в течение 8 часов, получая 205 г (66,3 %) продукта 19 желаемого качества.
Полученное вещество анализировали и обнаружили, что оно имеет чистоту 98,2 % масс, по сравнению с аналитическим стандартом известной чистоты. ВЭЖХ от 10:90 до 90:10 CH3CN:H20 в течение 15 мин. Выдержка при 90:10 в течение 2 мин, 0,025 % ТФУК буферный раствор, 1,5 мл/мин, УФ на 220 нм, колонка Phenomenex Jupiter С18 4,6 мм х 250 мм при 29 °С: (14,6 мин, 98,3 А%) 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц): (с, 9Н), 1,58 (с, 9Н), 2,19 - 2,2 (м, 1Н), 2,34 - 2,41 (м, 1Н), 2,58 - 2,63 (м, 1Н), 3,02 - 3,23 (м, 1Н), 3,24 - 3,3 (м, 1Н), 3,9 (дд, 2Н), 4,5 (с, 2Н), 5,66 - 5,69 (т, J = 8,1 Гц, 1Н), 6,96 (д, 2Н, J = 11,4 Гц), 7,54 (с, 1Н), 7,94 (д, 2Н, J = 11,4 Гц), 8,13 (с, 1Н), 9,59 (уш с, 1Н), 13С ЯМР (CDCI3): 27,5, 28,4, 30,0, 30,5, 36,0, 61,3, 63,8, 72,0, 75,5, 80,1, 80,8, 112,7, 120,7, 121,3, 122,5, 123,1, 131,3, 141,1, 149,2, 151,2, 151,4, 154,0, 161,5, 166,0.
Трет-бутил-(63)-4,М-((2-(трет-бутоксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д1хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензоат 19S.
В устройство для хроматографии с псевдодвижущимся слоем с 8 колонками длиной приблизительно 1 см, и внутренним диаметром 5 см, помещали 800 г смолы (S,S)-
Whelk-01 и уравновешивали смесью растворителей 40 % дихлорметана, 60 % метил-трет-бутилового эфира. В устройство подавали рацемический TpeT-6yTnn-(6RS)-4,N-((2-(трет-бутоксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-М-(проп-2-инил)амино)бензоат, 19, (800 г) в виде раствора концентрацией 16 г/л в смеси 40 % дихлорметана, 60 % метил-трет-бутилового эфира со скоростью 40,5 мл/мин, устройство работало при комнатной температуре со скоростью подачи растворителя 380 мл/минуту, при среднем рабочем давлении 26 бар. Указанное разделение повторяли всего 11 раз, для общего количества рацемического соединения 19 9 кг, получая 19S (4,4 кг, 97,8 %) в виде аморфного светло-желтого твердого вещества, с чистотой > 98 %А и энантиомерным избытком 99,8 %.
В реактор со стеклянной рубашкой, объемом 50 л, последовательно загружали аморфное соединение 19S (2,30 кг) и н-гептан (21,50 кг). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 65 °С. D реакционную смесь уедленно помещали изопропиловый спирт (6,91 кг), поддерживая внутреннюю температуру примерно 65 °С. После образования однородной смеси охлаждали полученный раствор до 0 °С в течение 8 часов. Полученную суспензию отфильтровывали и промывали холодным н-гептаном (2,30 кг), после этого еще одной порцией холодного н-гептана (2,30 кг), и высушивали полученное твердое вещество при 45 °С в высоком вакууме получением кристаллического соединения 19S (1,93 кг, 83,9 %) в виде мелкодисперсного твердого вещества от белого до кремового цвета, т. пл. 171 °С, чистотой 99,93 %А по данным анализа ВЭЖХ. [a]D 1 % масс/об. в CH2CI2 при 25 °С. -100,3 °.
(63)-4,М-((2-(гидроксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопентаГд1хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензойная кислота 4.
Трет-бутил-(65)-4,М-((2-(трет-бутоксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензоат (19S) (15,0 г, 0,03 моль) непрерывно подавали через воронку для подачи порошка в 70 % масс, раствор метансульфоновой кислоты в воде (100 мл, 9,8 N, 0,98 моль) в атмосфере азота при комнатной температуре и механическом перемешивании. Экзотермического эффекта не наблюдалось. Полученная суспензия с плавающим на поверхности раствора твердым веществом, постепенно становилась прозрачной при перемешивании примерно в течение часа при комнатной температуре. Полученный темно-янтарный раствор перемешивали в течение двух часов, пока технологический контроль при помощи ВЭЖХ не показал, что реакция завершилась на > 99 %. Затем реакционную смесь подавали при механическом перемешивании в водный раствор NaOH (500 мл, 2,0 N, 1000 ммоль) при 5 °С в течение 15 минут, при этом поддерживая внутреннюю температуру ниже 20 °С. Во время добавления выпадало в осадок кремовое твердое вещество. Реакционный сосуд выливали в нейтрализационный сосуд, содержащий 5,0 мл 70 % масс, водного раствора
MsOH. рН в конце добавления составлял примерно 10,0. Применяя водный раствор 1,0 N MsOH (-30 мл) и калиброванный рН-метр, доводили рН полученной смеси до рН 5. Полученную суспензию перемешивали при 5 °С в течение 5 часов, позволяя рН стабилизироваться около 5,0 (±0,1). В течение указанного времени твердое вещество становилось зернистым. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (2 х 20 мл). Влажный осадок высушивали в вакууме при 40 °С в сушильном шкафу с подсосом воздуха в течение 12 часов, получая кислоту 4 (11,0 г, 91 %) в виде светло-бежевого твердого вещества. Чистота составляла 99 А% по данным ВЭЖХ (от 10:90 до 90:10 CH3CN:H20 в течение 15 мин. Выдержка при 90:10 в течение 2 мин, 0,025 % ТФУК буферный раствор, 1,5 мл/мин, УФ на 220 нм, колонка Phenomenex Jupiter С18 4,6 мм х 250 мм при 29 °С: (8,21 мин). Было обнаружено, что содержание воды составляло 3,0 % масс, согласно анализу по Карлу Фишеру, а энантиомерный избыток составлял > 99 % по данным хиральной ВЭЖХ. 1Н ЯМР (ДМСО-аб, 300 МГц): 2,14 - 2,32 (м, 1Н), 2,44 - 2,58 (м, 1Н), 2,93 - 3,08 (м, 1Н), 3,10 - 3,25 (м, 2Н), 3,84, 4,08 (АВ квд, 1Н, 1Н, J1 = 18,9 Гц, J2 = 2,4 Гц), 4,38 (с, 2Н), 5,78 (т, 1Н, J = 7,8 Гц), 7,03 (д, 2Н, J = 8,8 Гц), 7,55 (с, 1Н), 7,82 (д, 2Н, J = 8,80 Гц), 7,83 (с, 1Н).
0-трет-бутил-4-(трифторацетамидо)бензоат 21
Четырехгорлую круглодонную колбу объемом 3 л снабжали механической мешалкой и вводом N2, и помещали на ледяную баню. К охлажденному до 0 °С раствору трет-бутил-4-аминобензоата (250 г, 1,29 моль, 1 экв.) в пиридине (750 мл) медленно добавляли трифторуксусный ангидрид (406 г, 1,94 моль, 1,5 экв.) со скоростью, обеспечивающей поддержание внутренней температуры ниже 5 °С. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 24 часов и выливали в смесь льда (4 кг) и 1 М КН2Р04 (8,5 л). Величина рН полученной смеси составляла 5-6, как показывал калиброванный рН-метр. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3X4 л). Объединенные ЕЮАс экстракты промывали 1 М водным раствором лимонной кислоты (2X3 л), насыщенным раствором NaHC03 (2X5 л), насыщенным раствором хлорида натрия (2,5 л), высушивали над Na2S04, фильтровали и выпаривали, получая кремовое твердое вещество, которое высушивали в вакууме при 25 - 30 °С в течение 8 часов, получая 374 г продукта (выход 100 %).
Полученное вещество анализировали и обнаружили чистоту 99,1 % площади (99,1 А%). ВЭЖХ от 10:90 до 90:10 CH3CN:H20 в течение 15 мин. Выдержка при 90:10 в течение 2 мин, 0,025 % ТФУК буферный раствор, 1,5 мл/мин, УФ на 220 нм, колонка Phenomenex Jupiter С18 4,6 мм х 250 мм при 29 °С: (13,22 мин, 99 А%) 1Н ЯМР (300 МГц; CDCI3) 5 1,61 (с, 9Н), 7,64 (д, J = 8,7 Гц, 2Н), 7,97 (уш с, 1Н), (д, J = 8,7 Гц, 2Н).
0-трет-бутил-4-(М-пропаргиламино)бензоат 5.
Четырехгорлую круглодонную колбу объемом 5 л снабжали механической мешалкой, терморазъемом и вводом N2. Смесь промежуточного соединения 6 (370 г, 1,28 моль,
1 экв.), пропаргилбромида (80 % раствор в толуоле, 380 г, 2,56 моль, 2 экв.), К2С03 (530 г, 3,84 моль, 3 экв.) и ДМФА (2,3 л) перемешивали в течение 24 часов при 40 °С, охлаждали до 0 - 5 °С и добавляли воду (Юл). Полученную смесь перемешивали в течение 8 часов, образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали на воздухе, получая 290 г продукта (выход 100%). Полученное светло-коричневое твердое вещество дополнительно растирали со смесью
2 % этилацетат/гексан для увеличения чистоты (250 г, 84,4 %).
Полученное вещество анализировали и обнаружили чистоту 98,7 % площади. ВЭЖХ от 10:90 до 90:10 CH3CN:H20 в течение 15 мин. Выдержка при 90:10 в течение 2 мин, 0,025 % ТФУК буферный раствор, 1,5 мл/мин, УФ на 220 нм, колонка Phenomenex Jupiter С18 4,6 мм х 250 мм при 29 °С: (12,62 мин, 98,7 А%) 1Н ЯМР (300 МГц; CDCI3) 5 1,58 (с, 9Н), 2,24 (т, J = 2,4 Гц, 1Н), 4,0 (дд, J = 2,4 Гц, 2Н), 4,23 - 4,31 (м, 1Н), 6,64 (д, J = 9,0 Гц, 2Н), 7,86 (д, J = 9,0 Гц, 2Н).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения циклопентахиназолина из 5-амино-6-галоинданона,
включающий стадии:
(a) ацилирования 5-аминогруппы;
(b) замещения цианидом 6-галогруппы;
(c) гидролиза нитрильной группы, полученной на стадии (Ь); и
(d) циклизации 5-(М-ациламино)-6-амидоинданона с образованием
циклопентахиназолиновой кольцевой системы.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что (а) ацилирование 5-аминогруппы включает взаимодействие 5-аминоинданона с ацилирующим агентом.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что ацилирующий агент получают in situ путем взаимодействия карбоновой кислоты с агентом реакции сочетания.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что карбоновая кислота представляет собой соединение формулы R1'C02H, где R1 выбран из R1 или защищенной формы указанной группы, a R1 независимо выбран из водорода, амино, С-^алкила, С-малкокси, фторС-малкила, гидроксиС^алкила или защищенного гидроксиС^алкила.
5. Способ по п. 3 или 4, отличающийся тем, что ацилирующий агент представляет собой смешанный фосфорный ангидрид, получаемый in situ путем взаимодействия карбоновой кислоты с хлорфосфатным сложным эфиром.
6. Способ по любому из пп. 1 - 5, отличающийся тем, что (Ь) замена цианидом 6-галогруппы включает замену 6-галогруппы цианидным нуклеофилом, выбранным из цианида цинка, цианида калия, цианида натрия и цианида одновалентной меди, возможно, в присутствии катализатора.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что катализатор представляет собой палладиевый или никелевый катализатор, связанный в комплекс с трифенилфосфином или бидентатным бисфосфиновым лигандом.
8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что катализатор представляет собой палладий0, связанный в комплекс с фосфином, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий.
9. Способ по любому из пп. 1 - 8, отличающийся тем, что (с) гидролиз нитрильной группы, полученной на стадии (Ь), включает превращение 6-нитрила, полученного на стадии цианирования, в амид.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что гидролиз включает обработку кислотой.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что гидролиз включает обработку муравьиной кислотой в присутствии сульфата магния.
12. Способ по п. 9, отличающийся тем, что гидролиз включает обработку пероксидом водорода.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что гидролиз включает обработку пероксидом водорода и карбонатом калия в водном растворе этанола.
14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что (а) циклизация 5-(Л/-ациламино)-6-амидоинданона с образованием циклопентахиназолиновой кольцевой системы включает обработку указанного 5-(Л/-ациламино)-6-амидоинданона основанием.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что основание представляет собой раствор алкоксида щелочного металла в С-^алкиловом спирте.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что основание представляет собой раствор алкоксида щелочного металла в соответствующем спирте.
17. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что (а) циклизация 5-(N-ациламино)-6-амидоинданона с образованием циклопентахиназолиновой кольцевой системы происходит самопроизвольно в ходе стадии (с) гидролиза нитрильной группы.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что стадии (с) и (а) включают последовательное добавление пероксида водорода и водного раствора гидроксида калия или натрия к смеси 5-ациламино-6-цианоиндан-1-она в водном спирте, после чего указанную смесь оставляют нагреваться и самопроизвольно вступать в экзотермическую реакцию с образованием циклопентахиназолиновой кольцевой системы.
19. Способ по любому из пп. 15 - 18, дополнительно включающий очистку неочищенного циклопентахиназолина, полученного путем кристаллизации вещества из смеси изопропанол/гексан.
20. Способ по любому из пп. 1-19, дополнительно включающий стадию: (е) восстановления кетогруппы инданона с образованием инданола.
21. Способ по п. 18, отличающийся тем, что (е) восстановление кетогруппы инданона с образованием инданола включает обработку инданона восстанавливающим агентом на
основе гидрида.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой боргидрид натрия.
23. Способ по любому из пп. 20 - 22, дополнительно включающий стадию:
(f) сочетания аминного нуклеофила с индан-1-олом, полученным на стадии (е).
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что сочетание включает превращение гидроксигруппы инданола в уходящую группу с последующим взаимодействием с аминным нуклеофилом.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что превращение включает взаимодействие инданола с метансульфоновым ангидридом и обработку аминным нуклеофилом.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что превращение включает смешивание инданола, аминного нуклеофила и основания в растворителе с низкой ионной силой и добавление к указанной смеси метансульфонового ангидрида.
27. Способ по п. 26, включающий смешивание инданола, аминного нуклеофила и третичного аминного основания в растворителе с низкой ионной силой и добавление к указанной смеси метансульфонового ангидрида 4-8 равными порциями с интервалами между добавлениями 10-30 минут; причем аминный нуклеофил применяют в количестве около 2,5 - 3,5 мольных эквивалентов, третичное аминное основание применяют в количестве около 4-6 мольных эквивалентов, и метансульфоновый ангидрид применяют в количестве около 2-3 мольных эквивалента; причем температура реакции находится в диапазоне от 10 до 30 °С.
28. Способ по любому из пп. 23 - 27, отличающийся тем, что аминный нуклеофил представляет собой амин общей формулы (XV):
где R2 независимо выбран из водорода, С^алкила, Сз^алкенила, Сз^алкинила, гидроксиС2-4алкила, галогенСг-далкила или цианоСг-далкила;
Аг независимо выбран из С5-2оарилена, возможно замещенного в кольце одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, трифторметила, С-малкила и С1_4алкокси; и
R' представляет собой водород или защитную группу.
29. Способ по любому из пп. 23 - 28, отличающийся тем, что продукт очищают путем перекристаллизации из подходящего растворителя.
30. Способ по любому из пп. 1 - 29, дополнительно включающий стадию: (д) хроматографического разделения.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что (д) хроматографическое разделение проводят для продукта стадии (f) сочетания.
32. Способ по п. 30 или п. 31, отличающийся тем, что хроматографическое разделение включает обычную колоночную хроматографию при низком, среднем или высоком давлении, сверхкритическую флюидную хроматографию или непрерывную многоколоночную хроматографию, такую как хроматография с псевдодвижущимся слоем (ПДС), с хиральной смолой в качестве неподвижной фазы.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что хиральная неподвижная фаза выбрана из смол типа Пиркла, таких как (S,S) Whelk-01, (R,R) Whelk-01, и хиральных смол на основе амилозы или целлюлозы, таких как Chiralpak AD.
34. Способ по любому из пп. 30 - 33, отличающийся тем, что хроматографическое разделение включает элюирование растворителем или смесью растворителей, выбранных из линейного или циклического углеводорода, выбранного из С6 - С8, такого как гексан или н-гептан, и низшего спирта (метанола, этанола, изопропанола, трет-бутанола), смесей ацетонитрил/низший спирт (метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол) и смесей дихлорметан/метил-трет-бутиловый эфир.
35. Способ по любому из пп. 30 - 34, дополнительно включающий стадию кристаллизации, следующую за хроматографическим разделением, для повышения химической чистоты продукта, получаемого из колонки, и для превращения указанного продукта в кристаллическую форму, если в результате хроматографии продукт был получен в аморфной форме.
36. Способ по п. 35, в соответствии с которым кристаллизация включает кристаллизацию из системы растворителей, выбранной из изопропанола и смесей изопропанол/гексан и изопропанол/гептан.
37. Способ по любому из пп. 1 - 36, дополнительно включающий по меньшей мере одну стадию введения защитной группы, удаления защитной группы или замены защитной
29.
группы.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что замена защитной группы включает удаление защитной группы из группы R1 и замену ее другой защитной группой.
39. Способ по п. 37, отличающийся тем, что защитную группу в группе R1 и защитную группу R' удаляют на одной стадии из Ы-(2-(защищенного)циклопентахиназол-4-он-6-ил)аминоарилкарбоксилатного сложного эфира 6S - (Villa) после разделения.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что указанные защитные группы удаляют путем обработки соединения 6S - (Villa) сильной ненуклеофильной кислотой в подходящем органическом растворителе при температуре 25 °С или ниже.
41. Способ по п. 40, в соответствии с которым применяемая сильная ненуклеофильная кислота представляет собой метансульфоновую кислоту.
42. Способ по п. 41, отличающийся тем, что указанная метансульфоновая кислота в реакции выступает также в качестве растворителя.
43. Способ по любому из пп. 40 - 42, отличающийся тем, что метансульфоновая кислота присутствует в концентрации 70 % масс, в воде, а исходная температура составляет от 20 до 25 °С.
44. Способ по любому из пп. 40 - 43, отличающийся тем, что после полного снятия защиты Л/-(циклопентахиназол-4-он-6-ил)аминоарилкарбоновую кислоту (6S - Villa, где R' = Н) подвергают процедуре выделения, включающей:
выливание реакционной смеси в лед и/или холодный разбавленный гидроксид натрия или калия, так чтобы конечная величина рН полученной смеси была равна 10 или выше; добавление разбавленной метансульфоновой кислоты до тех пор, пока рН суспензии не установится равным 5;
перемешивание до тех пор, пока осадок не станет зернистым; выделение материала фильтрованием или центрифугированием; промывание водой; и сушку.
45. Способ синтеза циклопентахиназолинового соединения, включающий хроматографическое разделение соединения общей формулы (Villa)
где R1', R2, R' и Аг такие, как определено ранее, на энантиомеры указанного соединения:
46. Способ синтеза аминов общей формулы:
(XV)
где R2, Аг и R' такие, как определено в п. 27, причем указанный способ включает:
i) трифторацетилирование 4-аминобензоата общей формулы H2N-Ar-C02R' с образованием сложного эфира трифторацетамидобензоата общей формулы:
F3C-C(=0)-NH-Ar-C02R', где Аг и R' такие, как определено ранее;
ii) пропаргилирование указанного трифторацетамидобензоата с образованием (пропаргил-трифторацетамидо)бензоата формулы:
R\ ^Ar .OR'
У Y
где R2 представляет собой пропаргил, а Аг и R' такие, как определено ранее; и
iii) гидролиз продукта стадии ii) in situ с образованием целевого амина формулы:
0 (XV)
где R2 представляет собой пропаргил, а Аг и R' такие, как определено ранее.
47. Способ по любому из пп. 1 - 45, отличающийся тем, что циклопентахиназолин представляет собой соединение общей формулы (VIII):
где R1 независимо выбран из водорода, амино, С^алкила, С-малкокси, фторС^алкила, гидроксиС-малкила или защищенного гидроксиС^алкила;
R2 независимо выбран из водорода, С-^алкила, Сз-4алкенила, Сз-4алкинила, гидроксиС2-4алкила, галогенСг^алкила или цианоС-малкила;
Аг независимо выбран из С5-2оарилена, возможно, замещенного в кольце одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, трифторметила, С^алкила и С^алкокси; и
R' представляет собой водород или защитную группу.
48. Способ по любому из пп. 1 - 45, отличающийся тем, что циклопентахиназолин представляет собой соединение общей формулы (I):
где R1 независимо выбран из водорода, амино, С^алкила, С-малкокси, фторС^алкила, гидроксиС-малкила или защищенного гидроксиС^алкила;
R2 независимо выбран из водорода, С-^алкила, Сз-4алкенила, Сз-4алкинила, гидроксиС2-4алкила, галогенСг^алкила или цианоС-малкила;
Аг независимо выбран из С5-2оарилена, возможно замещенного в кольце одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, трифторметила, С-малкила и С1_4алкокси; и
R3 представляет собой группу формулы -NHCH(C02R")-A1-Y1, где А1 представляет собой С-|_6алкилен, R" представляет собой водород или защитную группу, a Y1 представляет собой карбоксигруппу или защищенную форму указанной группы, тетразол-5-ил, N-[С1.4алкилсульфонил]карбамоил, Ы-(фенилсульфонил)карбамоил, тетразол-5-илтио, тетразол-5-илсульфинил или тетразол-5-илсульфонил, причем указанная N-(фенилсульфонил)карбамоильная группа может содержать в фенильном кольце один или два заместителя, выбранных из галогена, нитро, С-|.4алкила и С-|.4алкокси, или Y1 представляет собой группу формулы -CONH-CH(C02R")-A2-Y2, где а-атом углерода аминокислоты имеет D-конфигурацию, А2 представляет собой С-^алкилен, a Y2 представляет собой карбоксигруппу или защищенную форму указанной группы, или тетразол-5-ил, где R" представляет собой водород или защитную группу, или R3 представляет собой N-связанную природную аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из L-аланина, L-лейцина, L-изолейцина, L-валина и L-фенилаланина, или подходящую форму указанной кислоты с защищенной карбоксигруппой, или R3 представляет собой группу формулы -NH-A3-Y3, где А3 представляет собой d-залкилен, a Y3 представляет собой фенил, который может содержать один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, трифторметила, С-|.4алкила и С-|.4алкокси.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что:
R3 представляет собой группу формулы -NHCH(C02H)-A1-Y1, где А1 представляет собой С-|_6алкилен, a Y1 представляет собой карбоксигруппу, тетразол-5-ил, N-[С1.4алкилсульфонил]карбамоил, Ы-(фенилсульфонил)карбамоил, тетразол-5-илтио, тетразол-5-илсульфинил или тетразол-5-илсульфонил, причем указанная N-(фенилсульфонил)карбамоильная группа может содержать в фенильном кольце один или два заместителя, выбранных из галогена, нитро, С-|.4алкила и С-|.4алкокси, или Y1 представляет собой группу формулы -CONH-CH(C02H)-A2-Y2 , где атом углерода в а-аминокислоте имеет D-конфигурацию, А2 представляет собой С-^алкилен, a Y2 представляет собой карбокси или тетразол-5-ил, или R3 представляет собой N-связанную природную аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из L-аланина, L-лейцина, L-изолейцина, L-валина и L-фенилаланина, или R3 представляет собой группу формулы -NH-A3-Y3, где А3 представляет собой Ci-залкилен, a Y3 фенил, который может содержать один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, трифторметила, С-|.4алкила и С-|.4алкокси.
где R1 независимо выбран из водорода, амино, С^алкила, С-малкокси, фторС^алкила, гидроксиС-малкила или защищенного гидроксиС^алкила;
R2 независимо выбран из водорода, С-^алкила, Сз-4алкенила, Сз-4алкинила, гидроксиС2-4алкила, галогенС2.4алкила или цианоС-малкила;
Аг независимо выбран из С5.2оарилена, возможно, замещенного в кольце одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, трифторметила, С^алкила и С^алкокси; и
R3' представляет собой группу формулы: -A5-CON(R)CH(Y4)Y5, где А5 представляет собой
С"|.6алкиленовую группу; R представляет собой водород, С-^алкил, Сз^алкенил или
Сз^алкинил; Y4 представляет собой карбоксигруппу или защищенную форму указанной
группы, тетразол-5-ил, М-(С1.4алкилсульфонил)карбамоил, N-
(фенилсульфонил)карбамоил, который может содержать в фенильном кольце один или два заместителя, выбранных из галогена, нитро, С-^алкила и С-малкокси, тетразол-5-илтио, тетразол-5-илсульфинила или тетразол-5-илсульфонила; a Y5 представляет собой боковую цепь природной аминокислоты или группу формулы: -A4-C02R", где А4 представляет собой С-^алкилен, a R" представляет собой водород или защитную группу.
51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что R3' представляет собой группу формулы: -А5-
CON(R)CH(Y4)Y5, где А5 представляет собой С"|.6алкиленовую группу; R представляет
собой водород, С-малкил, С3-4алкенил или Сз-4алкинил; Y4 представляет собой
карбоксигруппу, тетразол-5-ил, Ы-(С-малкилсульфонил)карбамоил, N-
(фенилсульфонил)карбамоил, который может содержать в фенильном кольце один или
два заместителя, выбранных из галогена, нитро, С-^алкила и С-малкокси, тетразол-5-
илтио, тетразол-5-илсульфинила или тетразол-5-илсульфонила; a Y5 представляет собой
боковую цепь природной аминокислоты или группу формулы: -А4-С02Н, где А4
представляет собой С"|.6алкилен.
52. Способ по любому из пп. 1-51, отличающийся тем, что R1 выбран из возможно защищенного гидроксиС-малкила.
51.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что R1 представляет собой гидроксиметил или защищенный гидроксиметил.
54. Способ по любому из пп. 1 - 53, отличающийся тем, что R2 независимо представляет
СОбоЙ С3-4ЭЛКИНИЛ.
55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что R2 независимо представляет собой пропаргил.
56. Способ по любому из пп. 1 - 55, отличающийся тем, что Аг представляет собой фенилен, возможно замещенный в кольце одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, нитро, С-|_4алкила и С-|_4алкокси.
57. Способ по п. 56, отличающийся тем, что Аг представляет собой незамещенный фенилен.
58. Способ по любому из пп. 1 - 57, отличающийся тем, что R3 представляет собой группу
формулы -NHCH(C02R")R3', где R3' представляет собой группу формулы: -А5-
CON(R)CH(Y4)Y5, где А5 представляет собой С-|_6алкиленовую группу; R представляет
собой водород, С-^алкил, С3.4алкенил или С3.4алкинил; Y4 представляет собой
карбоксигруппу, тетразол-5-ил, Ы-(С1^алкилсульфонил)карбамоил, N-
(фенилсульфонил)карбамоил, который может содержать в фенильном кольце один или
два заместителя, выбранных из галогена, нитро, С-|.4алкила и С-|.4алкокси, тетразол-5-
илтио, тетразол-5-илсульфинила или тетразол-5-илсульфонила; a Y5 представляет собой
боковую цепь природной аминокислоты или группу формулы: -А4-С02Н, где А4
представляет собой С-|_6алкилен.
59. Способ по любому из пп. 1 - 58, отличающийся тем, что R3' представляет собой группу формулы: -CH2CH2C(=0)NHCH(C02H)CH2CH2CH2C02H.
60. Способ по любому из пп. 1 - 59, отличающийся тем, что R' представляет собой защитную группу, независимо выбранную из С^алкила, бензила или аллила.
61. Способ по п. 60, отличающийся тем, что R' представляет собой С^алкильную защитную группу.
62. Способ по любому из пп. 1-61, отличающийся тем, что 5-амино-6-галоинданон представляет собой соединение общей формулы:
55.
где X представляет собой галогенид.
63. Способ по любому из пп. 1 - 45, отличающийся тем, что циклопентахиназолиновое соединение представляет собой (6К5)-4,М-(2-(гидроксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензойную кислоту.
64. Способ по любому из пп. 1 - 45, отличающийся тем, что циклопентахиназолиновое соединение представляет собой (65)-4,М-(2-(гидроксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензойную кислоту.
65. Способ по любому из пп. 1 - 45, отличающийся тем, что циклопентахиназолиновое соединение представляет собой М-{М-{4-[Ы-((65)-2-гидроксиметил-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-6Н-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино]бензоил}-1_-у-глутамил}-0-глутаминовую кислоту (ONX-0801).
66. Соединение, подходящее для применения в способах по пп. 1 - 64, выбранное из:
5-(трет-бутоксиацетамидо)-6-броминдан-1-она;
5-(бензилоксиацетамидо)-6-цианоиндан-1-она;
5- (трет-бутоксиацетамидо)-6-цианоиндан-1-она;
6- аминокарбонил-5-(бензилоксиацетамидо)индан-1-она; 6-аминокарбонил-5-(трет-бутоксиацетамидо)индан-1-она;
2-(бензилоксиметил)-4,6-диоксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолина; 2-(гидроксиметил)-4,6-диоксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолина; 2-(трет-бутоксиметил)-4,6-диоксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолина; 2-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-4,6-диоксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН
циклопента[д]хиназолина;
(К,5)-2-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-6-гидрокси-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолина;
(К)-2-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-6-гидрокси-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолина;
(5)-2-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-6-гидрокси-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолина;
(К,5)-2-(трет-бутоксиметил)-6-гидрокси-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолина;
(К)-2-(трет-бутоксиметил)-6-гидрокси-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолина;
(5)-2-(трет-бутоксиметил)-6-гидрокси-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолина;
трет-бутил-(6К5)-4,М-((2-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензоата;
трет-бутил-(68)-4,М-((2-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензоата;
трет-бутил-(6К)-4,М-((2-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-
циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензоата;
трет-бутил-(6К5)-4,М-((2-(трет-бутоксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-
циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензоата;
трет-бутил-(65)-4,М-((2-(трет-бутоксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-
циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензоата; и
трет-бутил-(6К)-4,М-((2-(трет-бутоксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-
циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензоата.
67. Применение соединения по п. 65 или соединения, выбранного из: 5-(бензилоксиацетамидо)-6-броминдан-1-она;
(65)-4,М-((2-(гидроксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензойной кислоты;
(6К)-4,М-((2-(гидроксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензойной кислоты; и
(6К5)-4,М-(2-(гидроксиметил)-4-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-ЗН-циклопента[д]хиназолин-6-ил)-Ы-(проп-2-инил)амино)бензойной кислоты
в синтезе циклопентахиназолина или промежуточных соединений по любому из пп. 1 -64.
PATENT COOPERATION TREATY
PCT
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
(PCT Article 18 and Rules 43 and 44)
Applicant's or agent's file reference 0801-7000-PCT
FOR FURTHER see Form PCT/1SA/220
ACTION as we!1 as> where applicable, item 5 below.
International application No. PCT/US 11/01235
International filing date (day/month/year) 15 July 2011 (15.07.2011)
(Earliest) Priority Date (cky/month/year) 19 July 2010 (19.07.2010)
Applicant
ONYX PHARMACEUTICALS, INC.
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
International application No. PCT/US 11/01235
Box No. II Observations where certain claims were found unsearchable (Continuation of item 2 of first sheet)
This international search report has not been established in respect of certain claims under Article 17(2)(a) for the following reasons:
1, 1 1 Claims Nos.:
because they relate to subject matter not required to be searched by this Authority, namely:
Claims Nos.:
because they relate to parts of the international application that do not comply with the prescribed requirements to such an extent that no meaningful international search can be carried out, specifically:
3. 1Ж1 Claims Nos.: 6-44 and 46-66
because they are dependent claims and are not drafted in accordance with the second and third sentences of Rule 6.4(a).
Box No. Ill Observations where unity of invention is lacking (Continuation of item 3 of first sheet)
This International Searching Authority found multiple inventions in this international application, as follows:
I I As all required additional search fees were timely paid by the applicant, this international search report covers all searchable
claims,
2. 03 As all searchable claims could be searched without effort justifying additional fees, this Authority did not invite payment of
additional fees.
3. 03 As only some of the required additional search fees were timely paid by the applicant, this international search report covers
only those claims for which fees were paid, specifically claims Nos.:
4. Г j No required additional search fees were timely paid by the applicant. Consequently, this international search report is restricted to the invention first mentioned in the claims; it is covered by claims Nos,:
Remark on Protest 03 The additional search fees were accompanied by the applicant's protest and, where applicable, the
payment of a protest fee,
1 I The additional search fees were accompanied by the applicant's protest but the applicable protest
fee was not paid within the time limit specified in the invitation, I I No protest accompanied the payment of additional search fees.
Form PCT/1SA/210 (continuation of first sheet (2)) (July 2009)
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
International application No. PCT/US 11/01235
A. CLASSIFICATION OF SUBJECT MATTER IPC(8) - A01N 43/54; A61K 31/517 (2011.01) USPC- 514/266.1-266.2
According to International Patent Classification (IPC) or to both national classification and IPC
B. FIELDS SEARCHED
Minimum documentation searched (classification system followed by classification symbols) USPC: 514/266.1-266.2
Documentation searched other than minimum documentation to the extent that such documents are included in the fields searched USPC: 514/252.17 (see search terms below)
Electronic data base consulted during the international search (name of data base and, where practicable, search terms used) PGPB (USPT,USOC,EPAB,JPAB); Thomson innovation: US Grant, CA Grant, US App, CA App, WO App, FR App, EP Grant, DE Util, EP App, DE Grant, GB App, DE App, JP App, KR Grant, KR App, Other, JP Grant, CN App, CN Util, JP Util, KR Utii. Search terms: Cyclopentaquinazolines, aminoindanone, 5-aminoindanone, acylat$, 5-aminoindanone,synthesis$ or manufactur
C. DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
Category*
Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages
Relevant to claim No.
US 2009/0023760 A1 (Bavetsias et al.) 22 January 2009 (22.01.2009) entire documemnt especailly para [001 B]-[0109], [0112]; example 1
GB 2,272,217 A (Boyle etal.) 11 May 1994 (11.05.1994) especially pages 11-16
US 5,747,499 A (Bavetsias et al.) 05 May 1998 (05.05,1998) especially col 8, In 53-f col 12, In 29-31
US 2005/0009851 A1 (Bavetsias et al.) 13 January 2005 (13.01.2005) entire document
45 1-5
1-5,45 1-5, 45
1-5,45
| | Further documents are listed in the continuation of Box С. | |
* Special categories of cited documents;
"A" document defining the general state of the art which is not considered
to be of particular relevance "E" earlier application or patent but published on or after the international
filing date
"L" document which may throw doubts on priority claim(s) or which is cited to establish the publication date of another citation or other special reason (as specified)
"O" document referring to an oral disclosure, use, exhibition or other
T" later document published after the international filing date or priority date and not in conflict with the application but cited to understand the principle or theory underlying the invention
'X" document of particular relevance; the claimed invention cannot be considered novel or cannot be considered to involve an inventive step when the document is taken alone
'Y" document of particular relevance; the claimed invention cannot be considered to involve an inventive step when the document is combined with one or more other such documents, such combination being obvious to a person skilled in the art
document published prior to the international filing date but later than
the priority date claimed
document member of the same patent family
Date of the actual completion of the international search 22 November 2011 (22.11.2011)
Date of mailing of the international search report
05 DEC 2011
Name and mailing address of the ISA/US Mail Stop PCT, Attn: ISA/US, Commissioner for Patents P.O. Box 1450, Alexandria, Virginia 22313-1450
Facsimile No. 571-273-3201
Authorized officer;
PCT Helpdesk: 571-272-4300 PCT OSP: 571-272-7774
Lee W. Young
Form PCTOSA/210 (second sheet) (July 2009)
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
(X):
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
Кзаявке № 201291302
К заявке № 201291302
?3,
?3,
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
Кзаявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
К заявке № 201291302
Кзаявке № 201291302
К заявке № 201291302