EA201290852A1 20130430

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea201290852a*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[**]

Изобретение раскрывает новую комбинированную терапию для лечения ВИЧ-1, основанную на комбинации по меньшей мере одного антагониста CCR5, по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере одного фармакокинетического усилителя указанного по меньшей мере одного антагониста CCR5 и/или по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1. Комбинация предназначена для применения в пероральном лечении расстройства, выбранного из группы, состоящей из ВИЧ-1 инфекции, ретровирусных инфекций, генетически связанных с ВИЧ, и СПИД, у ранее не получавшего лечения пациента, инфицированного CCR5-трофным вирусом ВИЧ-1.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

(19)
Евразийское (21) 201290852 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.04.30
(22) Дата подачи заявки
2011.03.30
(51) Int. Cl. A61K31/00 (2006.01) A61K31/427 (2006.01) A61K31/4402 (2006.01) A61K31/46 (2006.01) A61K 45/06 (2006.01) A61P31/18 (2006.01)
A61K 31/351 (2006.01)
A61K31/4178 (2006.01)
A61K 31/4433 (2006.01) A61K 31/4545 (2006.01) A61K 31/472 (2006.01) A61K 31/4725 (2006.01)
A61K31/496 (2006.01) A61K31/499 (2006.01)
A61K 31/506 (2006.01)
(54) КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ АНТАГОНИСТ CCR5,
ИНГИБИТОР ПРОТЕАЗЫ ВИЧ-1 И ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЙ УСИЛИТЕЛЬ
(31) 61/320,428
(32) 2010.04.02
(33) US
(86) PCT/IB2011/051370
(87) WO 2011/121558 2011.10.06
(71) Заявитель: ФИВКО-1 ЭлЭлСи (US)
(72) Изобретатель:
Тресслер Рэндэлл Ли, Вальдес Эрнан
(US)
(74) Представитель:
Поликарпов А.В. (RU)
(57) Изобретение раскрывает новую комбинированную терапию для лечения ВИЧ-1, основанную на комбинации по меньшей мере одного антагониста CCR5, по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере одного фармакокинетического усилителя указанного по меньшей мере одного антагониста CCR5 и/или по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1. Комбинация предназначена для применения в пе- I роральном лечении расстройства, выбранного из I группы, состоящей из ВИЧ-1 инфекции, ретрови-русных инфекций, генетически связанных с ВИЧ, и СПИД, у ранее не получавшего лечения пациента, инфицированного CCRS-трофным вирусом
ВИЧ-1.
PCT/IB2011/051370
МПК:
А61К31/00 (2006.1) А61К 31/427 (2006.1)
А61К 31/4433 (2006.1) А61К 31/4545 (2006.1) А61К 31/472 (2006.1) А61К 31/4725 (2006.1) А61К 31/496 (2006.1) А61К 31/499 (2006.1) А61К 31/506 (2006.1)
А61К 31/4402 (2006.1)
А61К31/46 (2006.1) А61К 45/06 (2006.1) А61Р 31/18 (2006.1) А61К 31/351 (2006.1)
А61К31/4178 (2006.1)
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ АНТАГОНИСТ CCR5, ИНГИБИТОР ПРОТЕАЗЫ ВИЧ-1 И ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЙ УСИЛИТЕЛЬ
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новой комбинированной терапии для пациентов, инфицированных ССгЧ5-трофным ВИЧ-1, ранее не получавших лечения.
Предшествующий уровень техники
Традиционные схемы лечения для ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения, основаны на коктейлях из множества лекарственных средств, которые обычно включают в себя два NRTI и третье лекарственное средство, обычно ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (NNRTI) или ингибитор протеазы (PI). Типичным примером таких схем лечения является Atripla(r), комбинация фиксированных доз, содержащая NNRTI эфавиренз в дозе 600 мг, NRTI эмтрицитабин в дозе 200 мг и тенофовира дизопроксилфумарат, аналог нуклеотида ингибитор обратной транскриптазы (nRTI) ВИЧ-1, в дозе 300 мг. Другим примером является комбинация, протестированная в международном, многоцентровом, открытом, с доказательством не меньшей эффективности, 96-недельном исследовании CASTLE, в котором 440 пациентов, ранее не получавших лечения, были рандомизированы для приема Reyataz(r) (атазанавира сульфат), являющегося ингибитором протеазы ВИЧ-1 (PI), в дозе 300 мг, и ритонавира, другого PI ВИЧ-1, в дозе 100 мг один раз в сутки, и 443 пациента были рандомизированы для приема совместно приготовленного лопинавира, еще одного PI ВИЧ-1, в дозе 400 мг, и ритонавира в дозе 100 мг два раза в сутки. И атазанавир/ритонавир, и лопинавир/ритонавир объединяли с однократной суточной дозой Truvada(r), т.е. комбинации фиксированной дозы 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира
дизопроксилфумарата. Группа атазанавира соответствовала основному конечному показателю не меньшей эффективности достижения недетектируемой вирусной нагрузки (определяемой как количество копий РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл) через 48 недель.
NRTI-щадящий режим для пациентов с ВИЧ-1, ранее не получавших лечения, может быть желательным в связи с существующей в данной области обеспокоенностью по поводу токсичности нуклеозидных аналогов. Кроме того, расширение возможностей для ранее не получавших лечения пациентов путем предоставления схем лечения, включающих лекарственные средства, относящиеся к дополнительным или другим терапевтическим классам, нежели существующие в настоящее время схемы лечения, было бы полезным в снижении риска вирусной резистентности и расширении возможностей лечения пациентов с нуклеозид-резистентным вирусом.
Однако на сегодняшний день остается неясным относительный вклад каждого лекарственного средства, содержащегося в известных коктейлях, и невозможно предсказать, будет ли, например, удаление NRTI из существующих комбинаций аннулировать синергетическую активность или благоприятный комплементарный профиль резистентности. Поскольку это не просто вопрос безопасности, эти аспекты невозможно выяснить путем проведения исследований на здоровых добровольцах, просто неясность также существует в отношении реакции вируса ВИЧ-1 на лечение.
Центральная роль хемокинового рецептора CCR5 в патофизиологии воспалительных и инфекционных заболеваний известна. Было установлено, что антагонисты корецептора CCR5 ингибируют слияние ВИЧ-1 с клеткой-хозяином путем блокирования взаимодействия между вирусным гликопротеином др-120 и хемокиновым рецептором CCR5 на клетке-хозяине. За счет этого антагонисты CCR5 способны предупреждать инфицирование клетки и осуществлять действенный механизм для лечения ВИЧ. Многочисленные публикации в данной области раскрывают разные химические классы модуляторов рецептора CCR5. Репрезентативной публикацией является WO 98/25617, Mills et al., относящаяся к замещенным арилпиперазинам в качестве модуляторов активности хемокиновых рецепторов. Дополнительными публикациями являются WO 98/025605, WO 98/025604, WO 98/002151, WO 98/004554 и WO 97/024325, WO 00/38680 и WO 01/90106.
Ы-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-экзо-8-азабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-1 -фенилпропил}-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид, также известный как маравирок, раскрыт в ЕР-А-1284974 (смотри, в частности, Примеры 4, 6 и 7). Маравирок является первым перорально доступным разрешенным для применения лекарственным средством, относящимся к классу антагонистов CCR5. Подобно всем антагонистам CCR5 маравирок блокирует проникновение вируса ВИЧ-1 исключительно через корецептор CCR5. Следовательно, маравирок может быть определен как селективный антагонист CCR5, и он полезен для лечения пациентов, инфицированных CCRS-трофным вариантом вируса ВИЧ-1.
Антагонисты CCR5, подобные маравироку, обычно ассоциируются с незначительным количеством побочных эффектов, со значительным увеличением количества клеток CD4+, и представляется, что они играют роль в снижении воспаления, что может приносить дополнительную пользу помимо супрессии вирусной нагрузки. Кроме того, было замечено, что пациенты, ранее не получавшие лечения, чаще инфицированы CCRS-трофным вирусом, который чувствителен к антагонистам CCR5. Соответственно, применение MVC (маравирок) на ранней стадии лечения может быть полезным в том, что другие возможности могут быть сохранены для более поздних стадий. Наконец, антагонисты CCR5 относятся только к классу лекарственных средств против ВИЧ, к которым вирус ВИЧ может потерять чувствительность, не будучи подвергнутым воздействию этого лекарственного средства. Так, если кто-то сначала использовал другие лекарственные средства, клиницист (практикующий врач) может утерять терапевтическую возможность использовать антагонисты CCR5. По этим и другим причинам желательно включать антагонисты CCR5 в схемы лечения для ранее не получавших лечения пациентов.
Эффективность маравирока у пациентов с ВИЧ-1, ранее не получавших лечения, исследовали в испытании MERIT. Это испытание представляет собой рандомизированное, двойное слепое клиническое исследование, предназначенное для сравнения безопасности и эффективности маравирока в дозе 300 мг два раза в сутки (BID) с безопасностью и эффективностью эфавиренза (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (NNRTI)) в дозе 600 мг один раз в сутки (QD), которые оба вводят перорально с
зидовудином и ламивудином (два NRTI), у ранее не получавших лечения пациентов, инфицированных CCRS-трофным вирусом ВИЧ-1. В исследовании MERIT не испытывали другие коктейли и, соответственно, NRTI-щадящие коктейли, а также родственные режимы дозировок. Кроме того, предварительные результаты показали, что группа получающих 300 мг QD маравирока не соответствовала предварительно установленным регулирующим критериям в отношении доказательства не меньшей эффективности по сравнению с группой получающих эфавиренз. Как следствие, группа получающих MVC QD прекратила испытание.
Другие маравирок-содержащие схемы лечения также были исследованы в многочисленных исследованиях DDI (взаимодействие лекарственное средство-лекарственное средство), проведенных с участием здоровых добровольцев. Например, в открытых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных с участием здоровых субъектов, оценивали воздействие отдельных и раздельных комбинаций ингибиторов CYP3A4 (цитохром Р450 ЗА4) (таких как ингибиторы протеазы ВИЧ-1) в отношении фармакокинетики маравирока в состоянии равновесия ("Effects of CYP3A4 inhibitors on the pharmacokinetics of maraviroc in healthy volunteers", S. Abel et al., Br J Clin Pharmacol. 2008 Apr; 65 Suppl. 1:27-37). Как отмечено выше, исследования DDI ограничены проверкой безопасности на здоровых добровольцах. Следовательно, они не являются подходящим базисом для выяснения, являются ли тестируемые коктейли эффективными для лечения ранее не получавшего лечения пациента, инфицированного ВИЧ-1, и определения соответствующих терапевтически эффективных режимов дозировки.
Наконец, намерение тестировать эффективность новых, один раз в сутки, CCRS-включающих режимов у ранее не получавших лечения пациентов, известно в области лечения ВИЧ. Однако на сегодняшний день не доступны данные об эффективности, толерантности, продолжительности, удобству, требуемых дозировках, фармакокинетическому профилю, приверженности лечению, резистентности и общей безопасности таких новых терапий у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Следовательно, за исключением мультилекарственного коктейля, протестированного в исследовании MERIT, предоставление альтернативного, CCRS-включающего, безопасного,
эффективного и допустимого режима с введением противоретровирусных лекарственных средств для лечения ранее не получавших лечения пациентов, инфицированных ВИЧ-1, остается в настоящее время не более чем намерением.
Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить новую CCRS-включающую схему лечения для лечения ранее не получавших лечения пациентов, инфицированных CCRS-трофным вирусом ВИЧ-1, обеспечивающую, среди прочего, безопасность, эффективность и минимальные побочные эффекты, а также упрощенный режим приема доз и повышение соблюдения пациентами режима и схемы приема доз.
Краткое изложение сущности изобретения
Решение вышеуказанных и других задач достигается за счет предоставления комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антагониста CCR5, по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере одного фармакокинетического усилителя указанного по меньшей мере одного антагониста CCR5 и/или по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1, для применения в пероральном лечении расстройства, выбранного из группы, состоящей из ВИЧ-1 инфекции, ретровирусных инфекций, генетически связанных с ВИЧ, и СПИД, у ранее не получавшего лечения пациента, инфицированного CCRS-трофным вирусом ВИЧ-1.
Решение вышеуказанных и других задач достигается также за счет применения комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антагониста CCR5, по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере одного фармакокинетического усилителя указанного по меньшей мере одного антагониста CCR5 и/или по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1, для изготовления лекарственного средства для перорального лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из ВИЧ-1 инфекции, ретровирусных инфекций, генетически связанных с ВИЧ, и СПИД, у ранее не получавшего лечения пациента, инфицированного CCRS-трофным вирусом ВИЧ-1.
Решение вышеуказанных и других задач достигается также за счет фармацевтической композиции для перорального введения ранее не
получавшему лечения пациенту, инфицированному CCRS-трофным вирусом ВИЧ-1, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антагониста CCR5, по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1, по меньшей мере одного фармакокинетического усилителя указанного по меньшей мере одного антагониста CCR5 и/или по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, носителей и/или разбавителей.
Решение вышеуказанных и других задач достигается также за счет стандартной лекарственной формы, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антагониста CCR5, по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере одного фармакокинетического усилителя указанного по меньшей мере одного антагониста CCR5 и/или по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1, для применения в пероральном лечении расстройства, выбранного из группы, состоящей из ВИЧ-1 инфекции, ретровирусных инфекций, генетически связанных с ВИЧ, и СПИД, у ранее не получавшего лечения пациента, инфицированного CCRS-трофным вирусом ВИЧ-1.
Решение вышеуказанных и других задач достигается также за счет набора, содержащего терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антагониста CCR5, по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере одного фармакокинетического усилителя указанного по меньшей мере одного антагониста CCR5 и/или по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного перорального введения ранее не получавшему лечения пациенту, инфицированному CCRS-трофным вирусом ВИЧ-1.
Решение вышеуказанных и других задач достигается также за счет способа лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из ВИЧ-1 инфекции, ретровирусных инфекций, генетически связанных с ВИЧ, и СПИД, включающего одновременное, раздельное или последовательное пероральное введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста CCR5, по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере одного фармакокинетического усилителя указанного по меньшей мере одного антагониста CCR5 и/или по меньшей мере одного ингибитора
протеазы ВИЧ-1 ранее не получавшему лечения пациенту, инфицированному CCRS-трофным вирусом ВИЧ-1. Графические материалы
На Фиг. 1 представлен линейный график медианного значения количества копий РНК ВИЧ-1 (Iog10 копий на мл) при посещении. Этот параметр указан для комбинации по изобретению (150 мг QD маравирока и 300 мг атазанавира/100 мг ритонавира QD) и для эталонной комбинации (300 мг атазанавира сульфата и 100 мг ритонавира, оба QD, + 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира дизопроксилфумарата, оба QD). N1 и N2 означают номера субъектов для комбинации маравирок + атазанавир/ритонавир и для комбинации атазанавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовир соответственно в каждый момент времени. Исходное значение рассчитывают как среднее значение скрининга, рандомизации и измерения в день 1 перед началом лечения. Один субъект пропустил суб-анализ в день 7 и день 14 на один день; этот субъект включен в анализ для дня 7, дня 14.
На Фиг. 2 представлен линейный график медианного значения изменения количества копий ВИЧ-1 РНК от исходного значения (Iog10 копий на мл) при посещении. Применимы те же комментарии, которые даны выше для Фиг.1.
На Фиг. 3 представлен линейный график медианного значения количества клеток CD4 при посещении. Как и для Фиг. 1, приведены две кривые: одна для комбинации по изобретению (150 мг QD маравирока и 300 мг атазанавира/100 мг ритонавира QD) и другая для эталонной комбинации (300 мг атазанавира сульфата и 100 мг ритонавира, оба QD, + 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира дизопроксилфумарата, оба QD). N1 и N2 означают номера субъектов для комбинации маравирок + атазанавир/ритонавир и для комбинации атазанавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовир соответственно в каждый момент времени. Исходное значение рассчитывают как среднее значение скрининга, рандомизации и измерения в день 1 перед началом лечения.
На Фиг. 4 представлен линейный график медианного значения изменения количества клеток CD4 от исходного значения при посещении. Применимы те же комментарии, которые даны выше для Фиг. 3.
На Фиг. 5 представлен линейный график медианного значения количества клеток CD8 при посещении. Как и для Фиг. 1, приведены две
кривые: одна для комбинации по изобретению (150 мг QD маравирока и 300 мг атазанавира/100 мг ритонавира QD) и другая для эталонной комбинации (300 мг атазанавира сульфата и 100 мг ритонавира, оба QD, + 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира дизопроксилфумарата, оба QD). N1 и N2 означают номера субъектов для комбинации маравирок + атазанавир/ритонавир и для комбинации атазанавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовир соответственно в каждый момент времени. Исходное значение рассчитывают как среднее значение скрининга, рандомизации и измерения в день 1 перед началом лечения.
На Фиг. 6 представлен линейный график медианного значения изменения количества клеток CD8 от исходного значения при посещении. Применимы те же комментарии, которые даны выше для Фиг. 5.
Подробное описание изобретения
Ниже обсуждаются отличительные признаки и воплощения настоящего изобретения. Должно быть понятно, что при упоминании только одного аспекта настоящего изобретения, например только комбинации, если не указано иное, такие же отличительные признаки и воплощения, до возможной технической степени, также применимы ко всем остальным аспектам изобретения, т.е. к применению такой комбинации, к фармацевтической композиции, содержащей такую комбинацию, к набору, содержащему такую комбинацию, к стандартной лекарственной форме, содержащей такую комбинацию, и к способу лечения путем введения такой комбинации.
В одном из воплощений "фармакокинетический усилитель указанного по меньшей мере одного антагониста CCR5 и/или по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1" (здесь далее также "фармакокинетический усилитель") предпочтительно означает лекарственное средство, которое посредством ингибирования метаболического пути указанного по меньшей мере одного антагониста CCR5 и/или указанного по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1, предпочтительно обоих, снижает их метаболический клиренс (это также упоминается в настоящей заявке как "усилитель" или "усиление активности").
В одном из воплощений по меньшей мере один фармакокинетический усилитель представляет собой по меньшей мере один ингибитор CYP3A4. Анализы in vitro для оценки с прогнозированием ингибирования CYP3A4 in vivo
лекарственного средства-кандидата известны в области фармацевтики. Может быть сделана ссылка, например, на комментарии и анализы, рассмотренные в "Guidance for Industry - Drug interaction Studies - Study Design, Data Assay, and Implications for Dosing and labelling - Draft Guidance - September 2006", в частности в приложениях С1, С2 и СЗ. Электронная копия этого документа доступна на веб-сайте US FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США). В одном из воплощений активность ингибирования CYP3A4 может быть только фармакологическим эффектом или одним из многочисленных и фармакологически разных эффектов указанного по меньшей мере одного фармакокинетического усилителя. В одном из воплощений указанный по меньшей мере один ингибитор CYP3A4 представляет собой лекарственное средство, которое вызывает не менее чем 5-кратное увеличение значений AUC (площадь под кривой) в плазме крови или более чем 80%-ное снижение клиренса субстратов CYP3A при клинических оценках. Типичные субстраты CYP3A могут быть выбраны из группы, включающей мидазолам, буспирон, фелодипин, ловастатин, элетриптан, силденафил, симвастатин и триазолам. Определение ингибитора CYP3A4 и субстраты CYP3A такие, как указано в документе USA FDA "Разработка лекарственных средств и взаимодействия лекарственных средств: Таблица субстратов, ингибиторов и индукторов" (USA FDA "Drug Development and Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitors and Inducers") (1) в Таблице 5 - Классификация ингибиторов CYP3A - сильный ингибитор CYP3A, и (2) в Таблице 4 - Примеры in vivo субстрата, ингибитора и индуктора для специфических CYP ферментов для исследования (пероральное введение) соответственно.
В одном из воплощений указанный по меньшей мере один фармакокинетический усилитель содержит, предпочтительно состоит из кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В одном из воплощений указанный по меньшей мере один фармакокинетический усилитель содержит, предпочтительно состоит из второго ингибитора протеазы ВИЧ-1, который является другим по сравнению с по меньшей мере одним ингибитором протеазы ВИЧ-1. Соответственно, в этом воплощении комбинация по изобретению содержит по меньшей мере один антагонист CCR5 и по меньшей мере два ингибитора протеазы ВИЧ-1. Если не
указано иное, ссылки ниже на "по меньшей мере два ингибитора протеазы ВИЧ-1" относятся к этому воплощению.
В одном из воплощений "ранее не получавший лечения пациент" относится к пациенту, инфицированному CCRS-трофным вирусом ВИЧ-1, который ранее не получал никакой предварительной лекарственной терапии ВИЧ. В этом воплощении, выражение "ранее не получавший лечения пациент" используется в противовес пациентам, которые получали некоторую лекарственную терапию ВИЧ и которые, в конечном счете, будут относиться к пациентам, проходившим лечение.
В одном из воплощений "ранее не получавший лечения пациент" относится к пациенту, инфицированному вирусом CCRS-трофного ВИЧ-1, который ранее не получал никакой лекарственной терапии, включающей введение ингибитора протеазы ВИЧ-1 и/или антагониста CCR5. В этом воплощении пациент, инфицированный CCRS-трофным ВИЧ-1, к тому же является пациентом, не подвергавшимся воздействию ингибиторов протеазы ВИЧ-1 и/или антагонистов CCR5, но им уже могли вводить одно или более других лекарственных средств для терапии ВИЧ-1.
В одном из воплощений ранее не получавшим лечения пациентом предпочтительно является ранее не получавший лечения взрослый пациент.
Существуют разные штаммы вируса ВИЧ-1, которые (преимущественно) различают по корецепторам CD4+ и Т-клеток, используемых вирусом для проникновения в клетку-хозяин. Макрофаговые (М-трофные) штаммы ВИЧ-1 или не вызывающие образование синцития штаммы (NSI) используют бета-хемокиновый рецептор CCR5. Т-трофные штаммы ВИЧ-1 или вызывающие образование синцития (SI) штаммы для проникновения используют альфа-хемокиновый рецептор, CXCR4. Существуют также штаммы ВИЧ-1, которые способны одинаково использовать корецепторы CCR5 и CXCR4 (двойственные трофные штаммы). Популяция вирусов ВИЧ-1, содержащая по существу CCR5-использующий вирус, обычно классифицируется как CCRS-трофный вирус ВИЧ-1. Популяция вирусов ВИЧ-1, содержащая по существу CXCR4-иcпoльзyющий вирус, обычно классифицируется как CXCR4-тpoфный вирус ВИЧ-1. Популяция вирусов ВИЧ-1, содержащая по существу CCRS-использующий и CXCR4-использующий вирус, обычно классифицируется как смешанный трофный вирус ВИЧ-1. Популяция вирусов ВИЧ-1, которая может проникать в CD4+ клетки
хозяева через корецепторы CCR5 или корецепторы CXCR4, обычно классифицируются как двойственный трофный вирус ВИЧ-1.
В контексте настоящего изобретения "CCR5-тpoфный вирус ВИЧ-1" предпочтительно относится к популяции вирусов, содержащей детектируемые количества CCR5-тpoфнoгo вируса ВИЧ-1, предпочтительно по меньшей мере 20%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 95% CCR5-трофного вируса ВИЧ-1 от общего количества присутствующих вирусов ВИЧ-1.
В данной области известны методы идентификации популяции вирусов ВИЧ-1 (т.е. ВИЧ-1 -трофизма) у пациента. Коммерческим методом является молекулярный анализ Trofile(r), разработанный Monogram Biosciences для применения в лечении ВИЧ. Результаты анализа показывают, инфицирован ли пациент вирусом, который проникает в клетки, используя корецептор CCR5, корецептор CXCR4 или оба эти корецептора (двойственный/смешанный).
Если не указано иное, "лечение" предпочтительно охватывает улучшение одного или более следующих параметров у ранее не получавшего лечения пациента: (1) количество копий РНК ВИЧ-1 и (2) количество клеток CD4+. Предпочтительно, улучшаются оба параметра (1) и (2). Если не указано иное, улучшение одного или более параметров, упомянутых выше, означает улучшение значения указанного параметра по сравнению с исходным значением того же параметра, вычисленным у того же пациента. Исходное значение вычисляют как среднее из значений указанного параметра у пациента при посещении пациента для скрининга, рандомизации пациентов и в день 1 перед началом лечения.
В одном из воплощений улучшение одного или более параметров, упомянутых выше, достигается после лечения в течение по меньшей мере двух (2) недель, более предпочтительно по меньшей мере семи (8) недель, еще более предпочтительно после по меньшей мере двадцати четырех (24) недель.
В одном из воплощений улучшение параметра, относящегося к количеству копий РНК ВИЧ-1, у пациента означает достижение снижения количества копий РНК ВИЧ-1 по сравнению с исходным значением. В одном из воплощений улучшение может быть вычислено как вирусная нагрузка, т.е. как абсолютное количество копий РНК ВИЧ-1 на мл в плазме крови пациента. В этом воплощении улучшение параметра, относящегося к количеству копий РНК
ВИЧ-1, предпочтительно означает достижение вирусной нагрузки менее 400 копий на мл, предпочтительно менее 50 копий на мл. В другом воплощении улучшение может быть вычислено как log-m количества копий ВИЧ-1 РНК/мл в плазме крови пациента по сравнению с исходным значением. В этом воплощении снижение предпочтительно составляет по меньшей мере 1,5 log-m копий, более предпочтительно по меньшей мере 2,0 log-m копий, еще более предпочтительно по меньшей мере от 2,0 до 3,0 log-m копий.
В одном из воплощений улучшение параметра, относящегося к количеству клеток CD4+ у пациента, означает увеличение медианного значения количества клеток CD4+ по сравнению с исходным значением. Улучшение может быть вычислено как среднее количество CD4+ клеток/мкл плазмы крови пациента по сравнению с исходным значением. Предпочтительно, увеличение составляет по меньшей мере 50 клеток Сй4+/мкл, более предпочтительно по меньшей мере 100 клеток Сй4+/мкл, еще более предпочтительно по меньшей мере 150 клеток Сй4+/мкл, еще более предпочтительно по меньшей мере 200 клеток Сй4+/мкл.
В результате лечения согласно настоящему изобретению достигается снижение риска развития ВИЧ-1-ассоциированного оппортунистического состояния у ранее не получавшего лечения пациента и/или достигается повышение у пациента способности бороться с существующими ВИЧ-ассоциированными оппортунистическими состояниями. ВИЧ-ассоциированные оппортунистические состояния включают оппортунистические инфекции и злокачественности. Примеры ВИЧ-ассоциированных оппортунистических состояний включают пневмоцистную пневмонию, токсоплазмоз, изоспороз, криптоспоридиоз, кандидоз, криптококкоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, микобактериальный туберкулез, нетуберкулезные микобактериальные инфекции, сальмонеллу, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, рекуррентную или персистентную инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, средний отит, бактериальный менингит, пневмонию, сепсис, ротоглоточный кандидоз, диарею, гепатит, опоясывающий лишай, лейомиосаркому, лимфоидную интерстициальную пневмонию, нокардиоз, диссеминированную ветряную оспу и токсоплазмоз головного мозга, прогрессивную мультифокальную лейкоэнцефалопатию, саркому Капоши, лимфому, рак шейки матки, ВИЧ-ассоциированную деменцию и ВИЧ
ассоциированное истощение.
Если не указано иное, ретровирусные инфекции, генетически связанные с ВИЧ-1, относятся к инфекциям, вызываемым вирусами, родственными ВИЧ и использующими для выполнения их жизненного цикла те же или сходные ферменты, которые использует ВИЧ. Предпочтительно, ретровирусные инфекции, генетически связанные с ВИЧ-1, выбраны из группы, состоящей из всех подклассов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и других родственных ретровирусов.
В одном из воплощений комбинация по изобретению не содержит нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI) ВИЧ-1. В одном из воплощений комбинация по изобретению не содержит нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (nRTI) ВИЧ-1. В одном из воплощений комбинация по изобретению не содержит ингибиторы интегразы ВИЧ-1 (например ралтегравир). В одном из воплощений комбинация по изобретению не содержит ингибиторы NRTI, nRTI и интегразы ВИЧ-1.
В одном из воплощений комбинация по изобретению не содержит лекарственные средства для терапии ВИЧ-1, иные чем по меньшей мере один антагонист CCR5, по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере один фармакокинетический усилитель. В одном из воплощений комбинация по изобретению не содержит лекарственные средства для терапии ВИЧ-1, иные чем по меньшей мере один антагонист CCR5 и по меньшей мере два ингибитора протеазы ВИЧ-1. Если не указано иное, лекарственные средства для терапии ВИЧ-1 являются лекарственными средствами, активными in vivo по меньшей мере в отношении ВИЧ-1 инфекции, ретровирусных инфекций, генетически связанных с ВИЧ, и СПИД. Активность в отношении ВИЧ-1 инфекции, ретровирусных инфекций, генетически связанных с ВИЧ, и СПИД (здесь далее также "анти-ВИЧ-1 активность") предпочтительно включает прямую активность (т.е. лекарственное средство проявляет per se анти-ВИЧ-1 активность) и непрямую активность (т.е. лекарственное средство не проявляет per se анти-ВИЧ-1 активность, но усиливает прямую анти-ВИЧ-1 активность одного или более других лекарственных средств, содержащихся в композиции). В одном из воплощений анти-ВИЧ-1 активность представляет собой прямую активность. В другом воплощении анти-ВИЧ-1 активность представляет собой непрямую активность. В одном из воплощений анти-ВИЧ-1 активность может представлять собой только фармакологический эффект лекарственных средств
для терапии ВИЧ-1 или один из многочисленных и фармакологически разных эффектов лекарственных средств для терапии ВИЧ-1. Лекарственные средства для терапии ВИЧ-1, проявляющие прямую анти-ВИЧ-1 активность, часто относят к терапевтическим классам по их структуре или механизму действия на вирус ВИЧ. Например, лекарственные средства для терапии ВИЧ-1, проявляющие прямую анти-ВИЧ-1 активность, включают антагонисты CCR5, ингибиторы протеазы ВИЧ-1, NNRTI ВИЧ-1, NRTI ВИЧ-1, ингибиторы интегразы ВИЧ-1, ингибиторы слияния ВИЧ-1, ингибиторы созревания ВИЧ-1 и виростатики.
В одном из воплощений комбинация по изобретению не содержит фармацевтически активные вещества (в противоположность эксципиентам), иные чем по меньшей мере один антагонист CCR5, по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере один фармакокинетический усилитель.
В одном из воплощений комбинация по изобретению состоит из по меньшей мере одного антагониста CCR5, по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере одного фармакокинетического усилителя указанного по меньшей мере одного антагониста CCR5 и/или по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1 и, возможно, фармацевтически активных эксципиентов, носителей и/или разбавителей.
Если не указано иное, формулировка "антагонисты CCR5, ингибиторы протеазы ВИЧ-1 и фармакокинетические усилители" охватывает любую свободную кислоту или свободное основание, или фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство любого антагониста CCR5, ингибитора протеазы ВИЧ-1 и фармакокинетических усилителей, как определено в данном описании.
Фармацевтически приемлемые соли антагонистов CCR5, ингибиторов протеазы ВИЧ-1 и фармакокинетических усилителей включают их соли присоединения кислоты и соли присоединения основания.
Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдисилат, эзилат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид,
гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, ротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат. Примером антагониста CCR5 в форме соли является фумарат Ы-{(18)-3-[3-эн(Зо-(5-изобутирил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1 -Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1 -ил)-8-азабицикло-[3.2.1 ]окт-8-ил]-1 -(3-фторфенил)пропил}ацетамида, раскрытый в PCT/IB2004/003153.
Подходящими солями с основанием являются соли, образованные из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают алюминиевую, аргининовую, бензатиновую, кальциевую, холиновую, диэтиламинную, диоламинную, глициновую, лизиновую, магниевую, меглуминовую, оламинную, калиевую, натриевую, трометаминную и цинковую соли.
Обзор по подходящим солям приведен в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Фармацевтически приемлемые соли антагонистов CCR5, ингибиторов протеазы ВИЧ-1 и фармакокинетических усилителей легко могут быть получены путем смешивания вместе растворов указанного антагониста CCR5, ингибитора протеазы ВИЧ-1 и фармакокинетического усилителя и желаемой кислоты или основания, где как подходит. Соль можно осаждать из раствора и собирать фильтрованием или можно выделять выпариванием растворителя. Степень ионизации в соли может варьировать от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Антагонисты CCR5, ингибиторы протеазы ВИЧ-1 и фармакокинетические усилители могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах. Термин "сольват" использован здесь для описания молекулярного комплекса, содержащего антагонисты CCR5, ингибиторы протеазы ВИЧ-1 и фармакокинетические усилители и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин "гидрат" используется, когда указанным растворителем является вода.
Если не указано иное, формулировка "антагонисты CCR5, ингибиторы протеазы ВИЧ-1 и фармакокинетические усилители" охватывает любые их полиморфы и пролекарства. Охвачены также кристаллические или аморфные
продукты. Такие продукты могут быть получены, например, в виде твердых масс, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, сублимационная сушка, распылительная сушка или испарительная сушка. Для этой цели можно использовать сушку под действием микроволнового излучения или радиочастотную сушка.
В объем изобретения также входят так называемые "пролекарства" антагонистов CCR5, ингибиторов протеазы ВИЧ-1 и фармакокинетических усилителей. Некоторые производные антагонистов CCR5, ингибиторов протеазы ВИЧ-1 и фармакокинетических усилителей, которые сами могут иметь незначительную фармакологическую активность или могут не иметь фармакологической активности, при введении в организм или на тело могут превращаться в соединения, имеющие желаемую активность, например в результате гидролитического расщепления. Такие производные называются "пролекарствами". Дополнительную информацию по применению пролекарств можно найти в "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) и "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E В Roche, American Pharmaceutical Association).
Пролекарства согласно изобретению могут быть получены, например, путем замещения соответствующих функциональных групп, присутствующих в антагонистах CCR5, ингибиторах протеазы ВИЧ-1 и фармакокинетических усилителях, некоторыми группировками, известными специалистам в данной области как "прогруппировки", как описано, например, в "Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Например, когда указанный антагонист CCR5, ингибитор протеазы ВИЧ-1 и фармакокинетический усилитель содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), тогда некоторые примеры пролекарств согласно изобретению могут включать его сложный эфир или простой эфир, получаемый, например, путем замещения водорода в результате фосфорилирования.
Антагонисты CCR5, ингибиторы протеазы ВИЧ-1 и фармакокинетические усилители могут содержать один или более асимметрических атомов углерода и поэтому могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Например, если указанный антагонист CCR5, ингибитор протеазы ВИЧ-1 и фармакокинетический усилитель содержит алкенильную или алкениленовую группу, то возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Если
соединение содержит, например, кето или оксимную группу или ароматическую группировку, то может иметь место таутомерная изомерия ("таутомерия"). Отсюда следует, что единственное соединение может проявлять более чем один тип изомерии.
В объем настоящего изобретения входят все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы антагонистов CCR5, ингибиторов протеазы ВИЧ-1 и фармакокинетических усилителей, включая соединения, проявляющие более чем один тип изомерии, и смеси одного или более из них. Когда указанный антагонист CCR5, ингибитор протеазы ВИЧ-1 и фармакокинетический усилитель содержит основную или кислотную группировку, тогда в объем изобретения входят соли присоединения кислоты или соли с основаниями, где противоион является оптически активным, например D-лактат или L-лизин, или рацемическим, например DL-тартрат или DL-аргинин.
Цис/транс изомеры могут быть разделены стандартными методами, известными специалистам в данной области, например хроматографией и фракционной кристаллизацией.
Стандартные способы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).
Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или, в случае если указанный антагонист CCR5, ингибитор протеазы ВИЧ-1 и фармакокинетический усилитель содержит кислотную или основную группировку, с кислотой или основанием, например винной кислотой или 1-фенилэтиламином. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, и один или оба диастереоизомера могут быть превращены в соответствующий(ие) чистое(ые) энантиомер(ы) методами, известными специалистам в данной области.
Стереоизомерные смеси могут быть разделены стандартными методами, известными специалистам в данной области (смотри, например,
"Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)).
Если не указано иное, по меньшей мере один антагонист CCR5 по изобретению является селективным антагонистом CCR5 (или ингибитором) в том смысле, что он способен блокировать проникновение вируса ВИЧ-1 в клетки-хозяева, такие как клетки CD4+, Т-клетки или макрофаги, действуя исключительно на хемокиновый корецептор CCR5. Антагонисты CCR5 не оказывают никакого блокирующего проникновение вирусов эффекта на популяции ВИЧ-1, использующие только корецептор CXCR4 для инфицирования клеток-хозяев.
В одном воплощении один или более антагонистов CCR5 по изобретению имеют IC50 в отношении корецептора CCR5 менее 1 мкМ (как определено анализом М1Р-1(3 в Combadiere et al, J. Leukoc. Biol., 60, 147-152 (1996)). В еще одном воплощении один или более антагонистов CCR5 по изобретению имеют IC50 в отношении корецептора CXCR4 более 10 мкМ (Dorr P. et al.; "Maraviroc (UK-427,857), a Potent, Orally Bioavailable, and Selective Small-Molecule Inhibitor of Chemokine receptor CCR5 with Broad-Spectrum Anti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Activity"; Antimicrob Agents Chemother. 2005 November; 49(11): 4721-4732). Эти анализы оба являются анализами на связывание и функциональными анализами, т.е. они могут быть использованы для идентификации антагонизма в отношении CCR5 и проведения различия между антагонистами CCR5 на основе их эффективности связывания.
В еще одном воплощении по меньшей мере один антагонист CCR5 по изобретению выбран из группы, состоящей из маравирока, NCB-9471, PRO-140, CCR5mAb004, ТАК-779 (раскрыт в WO 99/32468), ZM-688523, 4-хлор-6-фтор сульфонамида,ТАК-220 (раскрыт в WO 01/25200), ТАК-652 (раскрыт в WO03014105 и имеет химическое название 8-[4-(2-бутоксиэтокси)фенил]-1-изобутил^-[4-[[(1 -пропил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]сульфинил]фенил]-1,2,3,4-тетрагидро-1-бензакокцин-5-карбоксамид), SC-351125, анкривирока (ранее известный как SCH-C), викривирока (который имеет химическое название (4,6-диметилпиримидин-5-ил){4-[(38)-4-{(1 R)-2-MeTOKcn-1 -[4-(трифторметил)фенил]этил}-3-метилпиперазин-1-ил]-4-метилпиперидин-1-ил}метанон), PRO-140, аплавирока (ранее известного как GW-873140, Опо-4128, АК-602), AMD-887, INC-B9471, CMPD-167 (который имеет химическое название N-MeTm> N-((1 R,3S,4S)-3-[4-(3-6eH3mi-1 -этил-1 Н-пиразол-5
ил)пиперидин-1 -илметил]-4-[3-фторфенил]циклопент-1 -ил]-0-валин)), метил-1 -эн(Зо-{8-[(38)-3-(ацетиламино)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата, метил-3-эн(Зо-{8-[(38)-3-(ацетамидо)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата, этил-1-эндо-{8-[(38)-3-(ацетиламино)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата и N-{(18)-3-[3-эн(Зо-(5-изобутирил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1 -ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфенил)пропил}ацетамида и их
фармацевтически приемлемых солей, сольватов или производных. Последние четыре соединения раскрыты в WO 03/084954 и WO 05/033107.
В еще одном воплощении один или более антагонистов CCR5 выбраны из группы, состоящей из маравирока, викривирока, NCB-9471, PRO-140, CCR5mAb004, 8-[4-(2-бутоксиэтокси)фенил]-1 -изобутил-Ы-[4-[[(1 -пропил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]сульфинил]фенил]-1,2,3,4-тетрагидро-1-бензакокцин-5-карбоксамида, метил-1 -эндо-{8-[(38)-3-(ацетиламино)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1 ]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата, метил-3-эндо-{8-[(38)-3-(ацетамидо)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата, этил-1-3Hdo-{8-[(3S)-3-
(ацетиламино)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата и N-{(1 S)-3-[3-эн(Зо-(5-Изобутирил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-1 -(3-фторфенил)пропил}ацетамида и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или производных.
В еще одном воплощении комбинация по изобретению содержит по меньшей мере маравирок в качестве антагониста CCR5.
В еще одном воплощении один или более антагонистов CCR5 по изобретению являются только одним антагонистом CCR5.
В еще одном воплощении один или более антагонистов CCR5 по изобретению являются только одним антагонистом CCR5, который представляет собой маравирок.
Ингибиторы протеазы (PI) относятся к известному терапевтическому
классу лекарственных средств, применяемых для лечения или предупреждения инфекции, например ВИЧ и гепатита С. PI ВИЧ-1 предупреждают репликацию вирусов посредством ингибирования активности протеазы ВИЧ-1, фермента, используемого вирусами для расщепления возникающих белков для финальной сборки новых вирионов. Скрининг ингибиторов протеазы может быть выполнен методами и анализами, описанными в "J Rose and С Craik, Structure-assisted design of nonpeptide human immunodeficiency virus-1 protease inhibitors, Am J Respir Crit Care Med 150 (1994), pp. S176-S182".
В одном из воплощений комбинация по изобретению содержит по меньшей мере два ингибитора протеазы ВИЧ-1, где один представляет собой ритонавир, а другой выбран из группы, состоящей из лопинавира, атазанавира, фосампренавира, дарунавира и их смесей, более предпочтительно из группы, состоящей из лопинавира, атазанавира, дарунавира и их смесей.
В одном из воплощений по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ-1 представляет собой только один ингибитор протеазы ВИЧ-1.
В одном из воплощений комбинация по изобретению содержит по меньшей мере два ингибитора протеазы ВИЧ-1, где один представляет собой атазанавир, а другой представляет собой ритонавир (комбинация которых также упоминается ниже как "атазанавир/р" или "атазанавир, усиленный ритонавиром").
В одном из воплощений комбинация содержит терапевтически эффективное количество маравирока, атазанавира и ритонавира.
В одном из воплощений по меньшей мере один антагонист CCR5 вводят в режиме один раз в сутки (QD) или два раза в сутки (BID), предпочтительно в режиме один раз в сутки (QD).
В одном из воплощений по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере один фармакокинетический усилитель вводят предпочтительно параллельно в режиме один раз в сутки (QD) или два раза в сутки (BID), предпочтительно в режиме один раз в сутки (QD).
В одном из воплощений по меньшей мере один антагонист CCR5, по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере один фармакокинетический усилитель вводят предпочтительно параллельно в режиме один раз в сутки (QD).
В одном из альтернативных воплощений по меньшей мере один
антагонист CCR5 вводят в режиме один раз в сутки (QD), а по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере один фармакокинетический усилитель вводят в режиме два раза в сутки (BID).
В одном из воплощений по меньшей мере один антагонист CCR5 вводят в количестве от примерно 150 до примерно 300 мг в сутки, более предпочтительно примерно 150 мг в сутки.
В одном из воплощений по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере один фармакокинетический усилитель вводят в количестве от примерно 400 и примерно 1600 мг в сутки, предпочтительно от примерно 400 до примерно 1000 мг в сутки, более предпочтительно примерно 400 мг в сутки.
В одном из воплощений по меньшей мере один фармакокинетический усилитель представляет собой ритонавир, и его вводят в количестве от примерно 100 до примерно 200 мг в сутки, предпочтительно 100 мг в сутки.
В одном из воплощений по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ-1 представляет собой атазанавир, и его вводят в количестве примерно 300 мг в сутки.
В одном из воплощений комбинация по изобретению содержит по меньшей мере один антагонист CCR5 в количестве от примерно 150 до примерно 300 мг и по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере один фармакокинетический усилитель в количестве от примерно 400 до примерно 1600 мг.
В одном из воплощений комбинация по изобретению содержит маравирок в количестве от примерно 150 до примерно 300 мг, ритонавир в количестве от примерно 100 до примерно 200 мг и по меньшей мере еще один ингибитор протеазы ВИЧ-1 в количестве от примерно 300 мг до 800 мг.
В одном из воплощений комбинация по изобретению содержит маравирок в количестве от примерно 150 до примерно 300 мг, ритонавир в количестве от примерно 100 до примерно 200 мг и атазанавир в количестве 300 мг.
В одном из воплощений комбинация по изобретению содержит маравирок в количестве 150 мг, атазанавир в количестве 300 мг и ритонавир в количестве 100 мг для применения в пероральном лечении расстройства, выбранного из группы, состоящей из ВИЧ-1 инфекции, ретровирусных
инфекций, генетически связанных с ВИЧ, и СПИД, у ранее не получавшего лечения пациента, инфицированного CCRS-трофным вирусом ВИЧ-1. В одном из воплощений эта комбинация предназначена для применения в пероральном лечении в режиме один раз в сутки (QD).
В комбинации по настоящему изобретению по меньшей мере один антагонист CCR5, по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере один фармакокинетический усилитель можно вводить либо раздельно, либо совместно друг с другом, если речь идет о лекарственных формах, и одновременно, раздельно или последовательно, если речь идет о сроках их введения. Например, введение по меньшей мере одного антагониста CCR5 можно проводить до, параллельно с или после введения либо одного, либо обоих по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере одного фармакокинетического усилителя. В одном из воплощений по меньшей мере один антагонист CCR5, по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере один фармакокинетический усилитель вводят одновременно или последовательно, предпочтительно одновременно. В одном из воплощений по меньшей мере один антагонист CCR5, по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере один фармакокинетический усилитель вводят раздельно. Предпочтительно, время между введением по меньшей мере одного антагониста CCR5 и последующим введением по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере одного фармакокинетического усилителя может варьировать в пределах 3 часов.
В одном из воплощений стандартная лекарственная форма по изобретению представляет собой однократную лекарственную форму для перорального введения, содержащую по меньшей мере один антагонист CCR5, по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере один фармакокинетический усилитель.
В одном из воплощений стандартная лекарственная форма по изобретению представляет собой однократную или многократную лекарственную форму для перорального введения, содержащую по меньшей мере один антагонист CCR5, по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере один фармакокинетический усилитель в физически раздельной форме. Это может быть реализовано, например, при наличии трех
разных лекарственных форм, первая из которых содержит по меньшей мере один антагонист CCR5, вторая содержит либо один из по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере одного фармакокинетического усилителя, и третья содержит по меньшей мере другой один из по меньшей мере одного ингибитор протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере одного фармакокинетического усилителя.
В одном из воплощений лекарственная форма по изобретению представляет собой твердую пероральную форму, такую как таблетки, капсулы, содержащие дисперсные частицы, жидкости или порошки, облатки (включая заполненные жидкостью), жевательные резинки, мульти- и нано-частицы, гели, твердый раствор, липосому, пленки (включая мукоадгезивные пленки), овули, спреи и жидкие формы. Предпочтительно, стандартная лекарственная форма по изобретению представляет собой таблетку или капсулу.
В одном из воплощений лекарственная форма по изобретению представляет собой жидкую пероральную форму, такую как суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие формы могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и обычно содержат носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Жидкие формы могут быть также приготовлены путем разведения твердого вещества, например из саше.
В другом аспекте настоящее изобретение охватывает фармацевтические композиции для перорального введения ранее не получавшему лечения пациенту, инфицированному CCRS-трофным вирусом ВИЧ-1, содержащие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антагониста CCR5, по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере одного фармакокинетического усилителя и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, носителей и/или разбавителей. Предпочтительно, термин "эксципиент" использован здесь для описания любого ингредиента, иного чем активные соединения по изобретению. Выбор эксципиента будет в значительной степени зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и тип лекарственной формы.
Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по
настоящему изобретению, и способы их получения будут очевидны специалистам в данной области. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
Соединения по изобретению обычно вводят перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, когда соединения поступают в желудочно-кишечный тракт, или трансбуккальное или сублингвальное введение, при котором соединения поступают в кровоток прямо из ротовой полости.
Соединения по изобретению могут быть использованы также в быстрорастворимых, быстрораспадающихся лекарственных формах, таких как те, которые описаны в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001).
В случае лекарственных форм в виде таблеток или капсул, в зависимости от дозы содержание лекарственного средства может составлять от 1 масс. % до 80 масс. % от массы лекарственной формы, более типично от 5 масс. % до 60 масс. % от массы лекарственной формы. В дополнение к лекарственному средству таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают крахмал гликолят натрия, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, натрий-кроскармелозу, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, низший алкил-замещенную гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, содержание разрыхлителя будет составлять от 1 масс. % до 25 масс. %, предпочтительно от 5 масс. % до 20 масс. % от массы лекарственной формы.
Связывающие вещества обычно используют для придания когезивных свойств препарату в форме таблетки. Подходящие связывающие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, прежелатинизиранный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и
гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки могут также содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный и т.п.), маннит, ксилит, декстрозу, сахарозу, сорбит,
микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и двухосновный фосфат кальция дигидрат. Таблетки возможно могут также содержать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и скользящие вещества, такие как диоксид кремния и тальк. Содержание поверхностно-активных веществ, если они присутствуют, составляет от 0,2 масс. % до 5 масс. % от массы таблетки, и содержание скользящих веществ может составлять от 0,2 масс. % до 1 масс. % от массы таблетки. Таблетки также обычно содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Содержание смазывающих веществ обычно составляет от 0,25 масс. % до 10 масс. %, предпочтительно от 0,5 масс. % до 3 масс. % от массы таблетки. Другие возможные ингредиенты включают антиоксид анты, красители, корригенты, консерванты и агенты, маскирующие вкус.
Типичные таблетки содержат вплоть до примерно 80% лекарственного средства, от примерно 10 масс. % до примерно 90 масс. % связывающего вещества, от примерно 0 масс. % до примерно 85 масс. % разбавителя, от примерно 2 масс. % до примерно 10 масс. % разрыхлителя и от примерно 0,25 масс. % до примерно 10 масс. % смазывающего вещества.
Таблеточные смеси могут быть подвергнуты прямому прессованию или прессованию вращающимся валиком с образованием таблеток. Таблеточные смеси или порции смесей перед таблетированием альтернативно могут быть подвергнуты влажному, сухому гранулированию или гранулированию из расплава, замораживанию из расплава или экструдированию. Готовый препарат может содержать один или более слоев и может быть покрыт оболочкой или может быть не покрытым; он даже может быть инкапсулированным. Изготовление таблеток описано в "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N. Y., N. Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Твердые лекарственные формы для перорального введения обычно готовят в форме с немедленным высвобождением. Формы с модифицированным высвобождением также возможны. Другие подходящие технологии высвобождения, такие как высокоэнергетические дисперсии и осмотические и покрытые оболочкой частицы можно найти в Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14 (2001). Применение жевательной
резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в WO 00/35298.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к набору, содержащему терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антагониста CCR5, по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере одного фармакокинетического усилителя в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного перорального введения ранее не получавшему лечения пациенту, инфицированному CCRS-трофным вирусом ВИЧ-1. В наборе композиция(и), содержащая(ие) различные ингредиенты, для удобства могут быть объединены с целью совместного введения.
В одном из воплощений набор по изобретению содержит
- одну или более раздельных фармацевтический композиций,
по меньшей мере одна из которых содержит по меньшей мере один антагонист CCR5, и
по меньшей мере еще одна из которых содержит по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере один фармакокинетический усилитель, предпочтительно одну отдельную композицию для каждого из этих двух,
либо в совместной, либо в физически раздельной форме, и
- средства для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, секционный флакон или секционный пакет из фольги.
В одном из воплощений изобретения набор содержит по меньшей мере три физически раздельные композиции, одна из которых содержит по меньшей мере один антагонист CCR5, еще одна из которых содержит первый из по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере одного фармакокинетического усилителя, и еще одна из которых содержат вторую и более из по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере одного фармакокинетического усилителя. Предпочтительно, ингибитор протеазы ВИЧ-1 и фармакокинетический усилитель содержатся в физически раздельных композициях.
Примером наборов, описанных выше, является знакомая всем блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и т.п.
Набор по изобретению особенно подходит для раздельного введения
композиций через разные промежутки времени. Чтобы способствовать соблюдению пациентами режима и схемы введения лекарственных средств, набор обычно содержит указания по введению и может быть снабжен так называемой памяткой.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из ВИЧ-1 инфекции, ретровирусных инфекций, генетически связанных с ВИЧ, и СПИД, включающему одновременное, раздельное или последовательное пероральное введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста CCR5, по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере одного фармакокинетического усилителя ранее не получавшему лечения пациенту, инфицированному CCRS-трофным вирусом ВИЧ-1.
Понятно, что все воплощения и отличительные признаки, раскрытые здесь, особенно относящиеся к режимам введения доз, количествам ингредиентов, которые вводят ежесуточно, а также к порядку и срокам введения индивидуальных ингредиентов, применимы к заявленному способу.
Способ лечения по настоящему изобретению может быть осуществлен с использованием набора и/или стандартных лекарственных форм, раскрытых выше.
При осуществлении раскрытого здесь настоящего изобретения ингибирование вирусов, сходное с традиционной терапией ВИЧ двойственными NRTI, теперь достижимо, но с меньшими побочными эффектами, меньшей вероятностью развития устойчивости вирусов и с потенциалом для применения у людей с вирусом, устойчивым к ингибиторам обратной транскриптазы (включая ненуклеозидные ингибиторы). Дополнительно, осуществление эффективного лечения ВИЧ-1 в режиме введения один раз в сутки (QD) приводит к дополнительным преимуществам в смысле упрощения режима введения доз и повышения приверженности лечению.
Дополнительные воплощения и преимущества настоящего изобретения станут ясны специалисту после прочтения примеров, приведенных ниже.
Пример 1
Фармакокинетика маравирока, вводимого один раз в сутки совместно с атазанавиром/ритонавиром у ранее не получавших лечения ВИЧ-инфицированных пациентов
Маравирок (MVC) в результате метаболизма выводится прежде всего через CYP3A4. Фармакокинетические (РК) исследования (выполненные и не опубликованные) свидетельствуют о том, что ATV/r (атазановир/ритонавир), сильнодействующий ингибитор CYP3A4, может давать возможность вводить дозы MVC один раз в сутки. В основной Фазе 3 исследований MOTIVATE, когда не получавшим лечения пациентам маравирок давали в оптимизированном фоновом режиме один или два раза в сутки, было установлено, что фоновая терапия в значительной степени влияла на вариабельность средних концентраций (Cavg) MVC среди субъектов.
Это РК суб-исследование было разработано для исследования РК MVC, вводимого в дозе 150 мг один раз в сутки в комбинации с ATV/r без искажающих эффектов другой фоновой терапии. На основе данных анализа ответной реакции на воздействие, полученных в исследовании MERIT у ранее не получавших лечения пациентов, которым дозу маравирока вводили два раза в сутки с зидовудином/ламивудином, практически максимальная эффективность с использованием MVC достигается при Cavg выше приблизительно 75 нг/мл.
Пациентов, ранее не получавших лечения (N = 121), рандомизировали 1:1 либо для приема MVC 150 мг QD, либо тенофовира/эмтрицитабина 300/200 мг (Truvada(r)) QD, оба в комбинации с ATV/r 300/100 мг QD в течение 48 недель. Подгруппа из 15 пациентов в группе MVC-лечения в участвующих центрах в США была включена в это РК суб-исследование. Образцы плазмы крови собирали перед введением дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после введения дозы на Неделе 2. На основе данных по зависимости индивидуальной концентрации в плазме крови от времени, используя актуальные времена забора образцов, AUC24h, Cavg (AUС/т), Стах и Cmin на Неделе 2 определяли посредством некомпартментных анализов, и подводили итоговую статистику. В РК суб-исследовании были зарегистрированы 15 субъектов, все мужчины, причем 11 из них были белыми, 3 из них были черными, и 1 субъект был смешанной расы. РК данные [медианное значение (диапазон)] для MVC, когда дозу вводили один раз в сутки в комбинации с ATV/r на Неделе 2, были следующие: AUC24 = 4330 нг.ч/мл (1920-7310); Cavg = 180 нг/мл (80-305); Стах = 650 нг/мл (178-1490); Cmin = 37,0 нг/мл (8,4-92,7). У всех 15 субъектов достигалась намеченная Cavg MVC (^75 нг/мл) для почти максимальной вирусологической эффективности на основе анализа зависимости воздействие
ответ из исследования MERIT.
Эти данные полностью подтверждают, что ATV/r дает возможность вводить MVC в дозе 150 мг ежесуточно один раз в сутки с достижением при этом целевой Cavg MVC (^75 нг/мл), которая обеспечивает практически максимальную эффективность MVC, как определено в исследовании MERIT.
Пример 2
Чтобы выяснить, можно ли безопасно и эффективно вводить один раз в сутки, проводится рандомизированное, контролируемое исследование, в котором используют нуклеозид-щадящий режим введения антагониста CCR5 ВИЧ-положительным пациентам, инфицированным CCRS-трофным ВИЧ. В этом исследовании ВИЧ-положительные пациенты, которых никогда раньше не лечили, инфицированные вирусом, использующим CCR5 корецептор и не имеющим резистентных мутаций, были рандомизированы для приема атазанавира (300 мг QD) и ритонавира 100 мг QD либо с маравироком (150 мг QD), либо с Truvada.
В исследование были включены сто двадцать один пациент, 60 в группу маравирока и 61 в группу Truvada. Исходные характеристики были сходными у пациентов в обеих группах лечения. Результаты после 24 недель наблюдения доступны и приведены на Фиг. 1-6. Процент пациентов, у которых наблюдалось менее чем 400 и менее чем 50 копий на мл через 24 недели (которые получали лечение с целью терапии ВИЧ), составлял 93% и 90% (Truvada и маравирок) и 89% и 80% (Truvada и маравирок) соответственно. У пациентов, которые получали маравирок, наблюдался прирост 195 клеток CD4+, тогда как у пациентов, которые получали Truvada, наблюдался прирост 173 клетки. Было 4 прерывания в группе маравирока и 3 в группе Truvada. Профиль безопасности режимов был сравнимым.
Это экспериментальное исследование демонстрирует, что нуклеозид-щадящий режим один раз в сутки является на протяжении 24 недель наблюдений столь же безопасным и эффективным, как и стандартное лечение атазанавиром и ритонавиром плюс Truvada. Расхождение в правой части кривых на Фиг. 1-6 является следствием значительного снижения количества субъектов на последних стадиях этого испытания.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антагониста CCR5 (С-С рецептор хемокина 5), по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1 и по меньшей мере одного фармакокинетического усилителя указанного по меньшей мере одного антагониста CCR5 и/или по меньшей мере одного ингибитора протеазы ВИЧ-1, для применения в пероральном лечении расстройства, выбранного из группы, состоящей из ВИЧ-1 инфекции, ретровирусных инфекций, генетически связанных с ВИЧ, и СПИД, у ранее не получавшего лечения пациента, инфицированного CCRS-трофным вирусом ВИЧ-1.
2. Комбинация по п. 1, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антагониста CCR5 и по меньшей мере двух ингибиторов протеазы ВИЧ-1, для применения в пероральном лечении расстройства, выбранного из группы, состоящей из ВИЧ-1 инфекции, ретровирусных инфекций, генетически связанных с ВИЧ, и СПИД, у ранее не получавшего лечения пациента, инфицированного CCR5-тpoфным вирусом ВИЧ-1.
3. Комбинация по п. 1 или п. 2, не содержащая нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI) ВИЧ-1.
4. Комбинация по любому из п.п. 1-3, где по меньшей мере один антагонист CCR5 выбран из группы, состоящей из маравирока, NCB-9471, PRO-140, CCR5mAb004, ТАК-779, ZM-688523, 4-хлор-6-фторсульфонамида,ТАК-220, ТАК-652, SC-351125, анкривирока, викривирока, PRO-140, аплавирока, AMD-887, INC-B9471, CMPD-167, метил-1-эндо-{8-[(38)-3-(ацетиламино)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-
1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата, метил-3-эндо-{8-[(38)-3-(ацетамидо)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата, этил-1-эндо-{8-[(38)-3-(ацетиламино)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата и N-{(1 S)-3-[3-эндо-(5-изобутирил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-1 -(3-фторфенил)пропил}ацетамида и их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
5. Комбинация по любому из п.п. 1-4, где по меньшей мере один антагонист CCR5 содержит маравирок.
6. Комбинация по любому из п.п. 1-5, где по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ-1 выбран из группы, состоящей из саквинавира, индинавира, нелфинавира, ампренавира, лопинавира, атазанавира, фосампренавира, типранавира и дарунавира, и где по меньшей мере один фармакокинетический усилитель представляет собой ритонавир.
7. Комбинация по любому из п.п. 1-6, содержащая маравирок в количестве от примерно 150 до примерно 300 мг, ритонавир в количестве от примерно 100 до примерно 200 мг и атазанавир в количестве примерно 300 мг.
8. Комбинация по любому из п.п. 1-7, содержащая 150 мг маравирока, 300 мг атазанавира и 100 мг ритонавира, для применения в пероральном лечении в режиме один раз в сутки (QD).
9. Применение комбинации по любому из п.п. 1-8 для изготовления лекарственного средства для перорального лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из ВИЧ-1 инфекции, ретровирусных инфекций, генетически связанных с ВИЧ, и СПИД, у ранее не получавшего лечения пациента, инфицированного CCRS-трофным вирусом ВИЧ-1.
10. Применение по п. 9, при котором у ранее не получавшего лечения пациента улучшаются параметры, относящиеся к по меньшей мере количеству копий РНК ВИЧ-1 и количеству клеток CD4+.
11. Фармацевтическая композиция для перорального введения ранее не получавшему лечения пациенту, инфицированному CCRS-трофным вирусом ВИЧ-1, содержащая комбинацию по любому из п.п. 1-8 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, носителей и/или разбавителей.
12. Стандартная лекарственная форма, содержащая комбинацию по любому из п.п. 1-8, для применения в пероральном лечении расстройства, выбранного из группы, состоящей из ВИЧ-1 инфекции, ретровирусных инфекций, генетически связанных с ВИЧ-1, и СПИД, у ранее не получавшего лечения пациента, инфицированного CCRS-трофным вирусом ВИЧ-1.
13. Стандартная лекарственная форма по п. 12 в виде однократной или многократной лекарственной формы для перорального введения, содержащая по меньшей мере один антагонист CCR5 и по меньшей мере два ингибитора протеазы ВИЧ-1 в физически раздельной форме.
14. Набор, содержащий комбинацию по любому из п.п. 1-8 в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного перорального введения ранее не получавшему лечения пациенту, инфицированному CCRS-трофным вирусом ВИЧ-1.
15. Набор по п. 14, содержащий по меньшей мере три физически обособленные композиции, одна из которых содержит по меньшей мере один антагонист CCR5, еще одна содержит по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ-1, и еще одна содержит по меньшей мере один фармакокинетический усилитель.
16. Способ лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из ВИЧ-1 инфекции, ретровирусных инфекций, генетически связанных с ВИЧ, и СПИД, включающий одновременное, раздельное или последовательное пероральное введение комбинации по любому из п.п. 1-8 ранее не получавшему лечения пациенту, инфицированному CCR5-тpoфным вирусом ВИЧ-1.
< <
<
Q_ Ш
н <
X X
<
15 СО
< ш
Q-О
о ш
ю от о о
<
X О
<
<
X Q.
I-о
с; о ^
о х
ч а> 4.0
3.5
3.0
2.0
1.5 "
1.0 1
Исходное значение N1 = 60 N2 = 61
День 4 День 7 N1 = 14 N1 = 14 N2=18 N2=16
День 10 Неделя 2 N1 = 16 N1=54 N2=16 N2 = 58
Неделя 4 Неделя 8 Неделя 12 Неделя 16 Неделя 20 N1=53 N1=52 N1=52 N1=50 N1=51 N2 = 57 N2 = 56 N2 = 57 N2 = 54 N2 = 54
Неделя 24 N1 = 30 N2 = 32
Неделя 32 Неделя 40 N1=9 N1=2 N2=11 N2=1
Посещение
Группа лечения . Маравирок + Атазанавир/Ритонавир
Атазанавир/Ритонавир+Эмитрицитабин/Тенофовир
тс s
< со
^ <
т 9.
тс"
<
о. ш н
тс <
X X
<
< ш I-о
_0 с; ш
Е2'=
LU 1Г
ю or о о
\-о
ш <
о <
<
го х
hi X CL
о со I-о
с; о
X X
го ч
Исходное значение N1 = 60 N2 = 61
День 4 День 7 День 10 Неделя 2 Неделя 4 Неделя 8 Неделя 12 Неделя 16 Неделя 20 Неделя 24 Неделя 32 Неделя 40 N1 = 14 N1 = 14 N1 = 16 N1=54 N1=53 N1=52 N1=52 N1=50 N1=51 N1=30 N1=9 N1=2
N2=18 N2=16 N2=1C
N2 = 58
N2 = 57 N2 = 56 N2 = 57 N2 = 54 N2 = 54 N2 = 32 N2=11 N2=1
Группа лечения
Посещение
Маравирок + Атазанавир/Ритонавир ..... Атазанавир/Ритонавир+ЭмитрицитабинЯенофовир
Исходное значение N1 = 60 N2 = 61
Группа лечения
Неделя 2 Неделя 4 Неделя 8 Неделя 12 Неделя 16 Неделя 20 Неделя 24 Неделя 32 Неделя 40
N1=56 N1=53 N1=50 N1=52 N1=50 N1=49 N1=30 N1=9 N1=2
N2 = 60 N2 = 57 N2 = 56 N2 = 57 N2 = 54 N2 = 52 N2 = 33 N2=11 N2=1
Посещение
- Маравирок + Атазанавир/Ритонавир ..... Атазанавир/Ритонавир+Эмитрицитабин/Тенофовир
тс s
< m
Q CO
< T
1=,
m тсГ
<
Q_ LU H
TC < X X
< m
< LU H О Q_ IZ
Q_ О I-
LU T
or о о
н о
о <
<
го со \-о о> т
с; о
с; ^
го со I-о а> т
с; о
а> х а>
а> о х х го
Неделя 4 N1 = 53 N2 = 57
Неделя 12 N1 = 52 N2 = 57
Неделя 16 N1 = 50 N2 = 54
Неделя 20 N1 = 49 N2 = 52
Неделя 24 N1 = 30 N2 = 33
Неделя 32
N1=9
N2=11
Неделя 40 N1=2 N2= 1
Группа лечения
Посещение
Маравирок + Атазанавир/Ритонавир ..... Атазанавир/Ритонавир+ЭмитрицитабинЯенофовир
тс s
< m
Q CO
< T
1=,
m тсГ
<
Q_ LU H
TC < X X
< m
< LU H
Q_ LZ
Q_ О I-
О LU T
or о о
н о
о <
<
о о
о со
а> т
с; о ^
а> о х
ч а>
Исходное значение N1 = 60 N2 = 61
Неделя 2 N1 = 56 N2 = 60
Неделя 4 N1 = 53 N2 = 57
Неделя ! N1 = 50 N2 = 56
Неделя 12 N1 = 52 N2 = 57
Неделя 16 N1 = 50 N2 = 54
Неделя 20 Неделя 24 Неделя 32 Неделя 40 N1=49 N1=30 N1=9 N1=2
N2 = 52 N2 = 33 N2=11 N2=1
Группа лечения
Посещение
Маравирок + Атазанавир/Ритонавир -------- Атазанавир/Ритонавир+Эмитрицитабин/Тенофовир
ТС S
< QQ
2 °°-
<
1=,
тс~
<
Q_ Ш I-
TC < X X
< m
< LU H О Q_ LZ
Q_ О
icfs or н о ш о S
LQ О
о <
<
В ro со \-o
CD T
ч о
го со I-о а> т
с; о
а> х а>
X X
го ч
Неделя 4 N1 = 53 N2 = 57
Неделя N1 = 50 N2 = 56
Неделя 16 N1 = 50 N2 = 54
Неделя 20 N1 = 49 N2 = 52
Неделя 24 N1 = 30 N2 = 33
Неделя 32
N1=9
N2=11
Неделя 40 N1=2 N2= 1
Группа лечения
Посещение
Маравирок + Атазанавир/Ритонавир ..... Атазанавир/Ритонавир+Эмитрицитабин/Тенофовир