(57) Реферат / Формула:
Амисульприд используется в терапии тошноты, рвоты или позывов на рвоту. В терапии может использоваться новый инъецируемый препарат в стандартной лекарственной форме, содержащей меньше чем 50 мг амисульприда.
Евразийское
патентное
ведомство
(21) 201290833 (13) A1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.09.30
(22) Дата подачи заявки
2011.03.10
(51) Int. Cl.
A61K 9/00 (2006.01) A61K 9/08 (2006.01) A61K31/40 (2006.01) A61K31/282 (2006.01) A61K31/4178 (2006.01) A61K31/485 (2006.01) A61P1/08 (2006.01)
(54) ПРИМЕНЕНИЕ АМИСУЛЬПРИДА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРВОТНОГО СРЕДСТВА
(31) (32)
1004020.2
2010.03.11
(33) GB
(86) PCT/GB2011/050472
(87) WO 2011/110854 2011.09.15
(88) 2011.11.10
(71) Заявитель:
ЭКЕЙШЕ ФАРМА ЛИМИТЕД (GB)
(72) Изобретатель:
(74)
Гилберт Джулиан Клайв, Гриствуд Роберт Вильям, Купер Николя, Фокс Габриель (GB)
Представитель:
Липатова И.И., Рыбаков В.М., Хмара М.В., Новоселова С.В., Дощечкина В.В. (RU)
(57) Амисульприд используется в терапии тошноты, рвоты или позывов на рвоту. В терапии может использоваться новый инъецируемый препарат в стандартной лекарственной форме, содержащей меньше чем 50 мг амисульприда.
ПРИМЕНЕНИЕ АМИСУЛЬПРИДА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРВОТНОГО
СРЕДСТВА
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к применению амисульприда в терапии тошноты, рвоты и позыва на рвоту.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рвота представляет собой акт извержения рвотных масс и может быть описана как мощный выброс содержимого желудочно-кишечного тракта через рот, осуществляемый посредством опускания диафрагмы и сильных сокращений брюшных мышц. Рвоте обычно, но не всегда, предшествует тошнота. Позыв на
15 рвоту (или рвотные спазмы) включает такие же физиологические механизмы, что и рвота, но происходит на фоне закрытой голосовой щели. Тошноту можно определить как побуждение к рвоте, но которое не ассоциировано с выталкивающим мышечным движением.
Рвота, тошнота, позыв на рвоту или любая комбинация (далее именуемые
20 "симптомами") могут быть вызваны целым рядом факторов, включая анестетики, радиацию, противораковые химиотерапевтические агенты, токсичные агенты, лекарственные средства, например, ингибиторы обратного захвата серотонина, анальгетики, такие как морфин, антибиотики, беременность и движение. Симптомы также могут вызываться состояниями, которые ассоциированы с головокружением,
25 например, болезнь Меньера. К симптомам также могут приводить головная боль, вызванная, например, мигренью, повышенным внутричерепным давлением или кровоизлиянием сосудов мозга. Другие заболевания, ассоциированные с симптомами, включают холецистит, холедохолитиаз, непроходимость кишечника, острый гастроэнтерит, прободение внутренних органов, расстройство
30 пищеварения, например, происходящее из-за гастроэзофагального рефлюкса, язвенную болезнь, гастропарез, новообразования желудка или пищевода, инфильтрующие желудочные расстройства (например, синдром Менетрие, болезнь Крона, эозинофильные гастроэнтериты, саркоидоз и амилоидоз), желудочные инфекции, паразитов, хронический заворот кишок, хроническую ишемию
35 кишечника, расстройства, связанные с измененной подвижностью желудка и/или непереносимостью пищи, или синдром Золлингера-Эллисона. В некоторых случаях
симптомов не может быть определена причина заболевания, как, например, при синдроме циклической рвоты.
Симптомы могут быть определены как острые, когда они присутствуют в течение срока меньшего, чем неделя. Причины симптомов малой 5 продолжительности можно отделить от причин заболевания, приводящих к более хроническим симптомам. Симптомы могут быть определены как хронические, когда они присутствуют в течение срока большего, чем неделя; они могут быть непрерывными или перемежающимися и длиться в течение месяцев или лет.
Двумя областями, особенно релевантными в клинической сфере, являются
10 тошнота и рвота, происходящие в результате хирургических процедур (послеоперационная тошнота и рвота, или PONV) или химиотерапевтических агентов и радиотерапии (тошнота и рвота, индуцированные химиотерапией, или CINV). Симптомы, вызванные химиотерапевтическими агентами, могут быть такими тяжелыми, что пациент отказывается от дальнейшего лечения. С
15 применением химиотерапевтических агентов ассоциированы три типа рвоты, т.е. острая рвота, отложенная рвота и ожидаемая рвота.
PONV является значительной проблемой для пациентов и медицинских учреждений. В качестве осложнения, которого больше всего боятся пациенты, она находится на втором месте лишь после боли и значительно способствует
20 тревожности и угнетенному состоянию пациентов. Рвота может оказывать вредное воздействие в местах хирургических ран, особенно в хирургии верхнего ЖК (желудочно-кишечного) тракта.
Факторы риска для PONV включают тип хирургии, пол (женщины более склонны к PONV, чем мужчины), историю курения, предшествующую историю
25 PONV или укачивания в транспорте, длительность хирургического вмешательства, применение летучих анестетиков и использование опиоидных анальгетиков. Определенные операции, по-видимому, являются особенно ассоциированными с PONV, включая процедуры на глазах и ушах, лапароскопическую холецистэктомию и гистероэктомию, хирургию молочной железы и крупное хирургическое
30 вмешательство на органах брюшной полости и женской половой системы.
PONV типично лечат с использованием антагониста D2 дофамина, такого как дроперидол. Этому лекарственному средству FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США) в 2001 году дало "предостережение в черной рамке" (boxed warning) на основе кардиотоксичности,
35 которое, как считается, относится к предрасположенности лекарственного средства блокировать каналы HERG и вызывать удлинение интервала QT.
Амисульприд, атипичный антипсихотический антагонист D2, имеет полезное действие у пациентов с шизофренией. Для пациентов, характеризующихся преобладающими отрицательными симптомами, рекомендованы пероральные дозы 50-300 мг/сутки. В UKPAR (Специальные предупреждения и предостережения 5 относительно применения) сообщается о том, что амисульприд индуцирует дозозависимое удлинение интервала QT.
Амисульприд продается на рынке как Солиан, раствор для внутримышечного введения, содержащий воду, соляную кислоту, хлорид натрия и амисульприд. Ампула содержит амисульприд в количестве 200 мг/4 мл раствора.
10 В US4294828 раскрыт амисульприд и родственные соединения, имеющие
антиапоморфиновую и антисеротониновую активность. Сообщается, что амисульприд ингибирует у собак рвоту, индуцированную апоморфином, подтверждая, посредством этого, то, что амисульприд представляет собой функциональный антагонист D2. Предполагается, что соединения должны
15 вводиться в дозах 50-750 мг/сутки, например 200 мг/сутки.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к применению амисульприда для
20 терапии у человека (включая лечение и профилактику или предупредительную
трапию) тошноты, рвоты или позыва на рвоту. Состояние может иметь любую
причину, например, укачивание в транспорте, но амисульприд может быть
особенно полезен в терапии PONV или для пациентов, проходящих
противораковую химиотерапию или радиотерапию.
25 Как будет очевидно из данных, представленных ниже, амисульприд
является эффективным в качестве противорвотного агента, даже когда субъект получает морфин или цисплатин, оба агента, рвотный эффект которых является сильным и сложным для облегчения. Неожиданно, он также является эффективным в дозе, заметно более низкой, чем любая доза, которая ранее была 30 предложена для данного лекарственного средства. Следовательно, хотя побочные эффекты и не вызывают такую большую озабоченность при использовании амисульприда, как в случае с некоторыми другими противорвотными лекарственными средствами, такие эффекты могут быть минимизированы или предотвращены.
35 Другим аспектом изобретения является продукт, содержащий амисульприд
и агент, вызывающий рвоту, в виде комбинированного препарата для раздельного,
одновременного или последовательного применения в терапии состояния, как здесь определено.
Другим аспектом настоящего изобретения является забуференная композиция, подходящая для инъекции. Еще одним другим аспектом настоящего 5 изобретения является единичная дозировка для инъекции, содержащая меньше, чем 50 мг амисульприда.
Описание изобретения
Амисульприд имеет один хиральный центр, и существуют 2 энантиомера, т.е. (З-)-амисульприд и (Р+)-амисульприд. Могут использоваться по существу
10 чистый энантиомер или нерацемические смеси, но может быть предпочтительным применение рацемата или (З-)-амисульприда.
Для цели настоящего изобретения амисульприд может вводиться в дозировках, которые не ассоциированы с нежелательными сердечно-сосудистыми явлениями. Для лечения PONV он предпочтительно вводится внутривенным,
15 внутримышечным, подкожным или пероральным путем, тогда как для лечения CINV дополнительные пути включают подъязычный, ректальный, интраназальный, местное нанесение непосредственно на кожу, трансбуккальный или легочную ингаляцию.
Типичная дозировка, например, для внутривенного введения, составляет от
20 1 до 48 мг, например, вплоть до 40 мг, предпочтительно от 1 до 35 мг или, в зависимости от обстоятельств, от 5 до 35 мг. Могут быть эффективными человеческие дозы от 2,5 до 20 мг. Лекарственное средство можно давать один раз, два или большее число раз каждые сутки, особенно для CINV. Единичная дозировка может быть достаточной для PONV. Однако будет понятно, что
25 конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включающих возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного состояния, которое подвергается терапии.
Для внутривенной инъекции амисульприд может находиться в форме соли,
30 гидрата или сольвата. Соли включают фармацевтически приемлемые соли, напимер, соли присоединения кислоты, происходящие из неорганических или органических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, пара-толуолсульфонаты, фосфаты, сульфаты, перхлораты, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, цитраты, малонаты, сукцинаты, лактаты, оксалаты, тартраты и
35 бензоаты.
Соли также могут быть образованы с основаниями. Такие соли включают
соли, происходящие из неорганических или органических оснований, например,
соли щелочных металлов, такие как соли магния или кальция, и соли органических
аминов, такие как соли морфолина, пиперидина, диметиламина или диэтиламина.
5 Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, может
находиться в любой подходящей форме, например, в форме водных или неводных растворов или суспензий, диспергируемых порошков или гранул, чрескожных пластырей или пластырей для доставки активного ингредиента через слизистую, кремов, мазей или эмульсий.
10 Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильного
инъецируемого водного или неводного (например, масляного) раствора или суспензии. Стерильный инъецируемый препарат также может находиться в стерильном инъецируемом растворе или суспензии в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде
15 раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор фосфатного буфера, раствор Рингера и изотоничный раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используются стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любую смесь нелетучих
20 масел, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в получении инъецируемых препаратов. Суспензии можно готовить в виде препаратов согласно известному уровню техники, используя те подходящие диспергенты или увлажнители и суспендирующие агенты, которые упоминаются в других
25 документах.
Водные суспензии содержат активный ингредиент в смеси с эксципиентами, подходящими для изготовления водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, например натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу,
30 натрия альгинат, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь; диспергенты или увлажнители, такие как встречающийся в природе фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например
35 гептадекаэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, происходящими из жирных кислот и гекситола,
такие как полиоксиэтилен с частичными сложными эфирами, происходящими из жирных кислот и ангидридов гекситола, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или более чем один консервант, например этил- или w-пропил-пара-гидроксибензоат, один или более 5 чем один краситель, один или более чем один корригент и один или более чем один подсластитель, такой как сахароза или сахарин.
Неводные (т.е. масляные) суспензии могут быть приготовлены в виде препаратов путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом
10 масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Эти композиции могут быть законсервированы добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Композиции для инъекции типично являются водными и содержат буфер,
15 например цитратный буфер. Другие ингредиенты могут не потребоваться. рН такой композиции может составлять, например, от 4 до 7, например, 5.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, дают активный ингредиент в смеси с диспергентом или увлажнителем, суспендирующим агентом или одним или более
20 чем одним консервантом. Известны подходящие диспергенты или увлажнители и суспендирующие агенты.
Фармацевтические композиции по изобретению также могут находиться в форме эмульсий типа "масло в воде". Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или
25 минеральное масло, например жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой встречающиеся в природе камеди, например, аравийскую камедь или трагакантовую камедь, встречающиеся в природе фосфатиды, например соевый лецитин, и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, происходящие из жирных кислот и ангидридов гекситола,
30 например сорбитан моноолеат и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат.
Активный агент также может вводиться в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Данные композиции можно готовить смешиванием лекарственного средства с подходящим нераздражающим
35 эксципиентом, который представляет собой твердое вещество при обычных температурах, но является жидкостью при ректальной температуре и,
следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества представляют собой масло какао и полиэтиленгликоли.
Для местной доставки можно использовать чрескожные пластыри и 5 пластыри для доставки через слизистую, кремы, мази, желе, растворы или суспензии. Для подъязычной доставки можно использовать быстрорастворимые таблетированные препараты, а также целый ряд форм, описанных выше. Для перорального введения амисульприд можно вводить в виде таблеток, капсул или жидкостей.
10 Может быть полезным совместное введение амисульприда с другими
классами лекарственных средств, которые могут давать дополнительные преимущества эффективности, и/или путем снижения дозировки в сторону уменьшения приводить к меньшему числу побочных эффектов. Они включают, но не ограничиваются, антигистаминными препаратами, антагонистами 5-НТЗ,
15 включающими гранисетрон, ондансетрон, палоносетрон, доласетрон и трописетрон, дексаметазон, апрепитант, и другими антагонистами рецептора нейрокинина-1, и такими лекарственными средствами, как набилон.
Также может быть полезным совместное введение амисульприда с лекарственными средствами, которые ассоциированы у человека с рвотой,
20 например с определенными опиоидами, включающими морфин. Амисульприд в подходящей концентрации, определенной специалистом, можно приготовить в виде препарата с рассматриваемым лекарственным средством, например, морфином, в системе дозирования, такой как инфузионный мешок или другая подходящая лекарственная форма.
25 В качестве примера, амисульприд и агент, вызывающий рвоту, могут
вводиться субъекту в комбинации, одновременно или последовательно. Например, амисульприд дают до введения, скажем, морфина или химиотерапевтического агента, такого как цисплатин. Как указано выше, путь введения может зависеть от состояния, которое лечат.
30 Как указано выше, существуют разные причины рвоты. Примеры состояний,
которые можно лечить посредством применения амисульприда, включают состояния, вызываемые анестетиками, радиацией, противораковыми химиотерапевтическими агентами, токсичными агентами, лекарственными средствами, например ингибиторами обратного захвата серотонина,
35 анальгетиками, такими как морфин, антибиотиками, беременность, укачивание, состояния, которые ассоциированы с головокружением, например болезнь
Меньера, головная боль, вызванная, например, мигренью, повышенным внутричерепным давлением или кровоизлиянием сосудов мозга, холецистит, холедохолитиаз, непроходимость кишечника, острый гастроэнтерит, прободение внутренних органов, расстройство пищеварения происходящее, например, из-за 5 гастроэзофагального рефлюкса, язвенную болезнь, гастропарез, новообразования желудка или пищевода, инфильтрующие желудочные расстройства (например, синдром Менетрие, болезнь Крона, эозинофильные гастроэнтериты, саркоидоз и амилоидоз), желудочные инфекции, паразиты, хронический заворот кишок, хроническую ишемию кишечника, расстройства, связанные с измененной 10 подвижностью желудка и/или непереносимостью пищи, и синдром Золлингера-Эллисона.
Следующие исследования дают экспериментальные данные, на которых основано изобретение. Доклиническое доказательство эффективности против рвоты при PONV и CINV включает исследование на кроликах, тогда как 15 эффективность против тошноты может быть продемонстрирована у пациентов, подвергающихся процедуре общего наркоза.
Исследование 1
Амисульприд, белый порошок, растворяли в диметилсульфоксиде и затем
разбавляли в физиологическом растворе.
20 Для контроля в форме носителя для подкожного введения (эксперименты с
апоморфином) использовали физиологический раствор, а для внутривенного введения (морфин, цисплатин) использовали 8,3% DMSO (диметилсульфоксид) в физиологическом растворе.
Дроперидол растворяли в DMSO, затем разбавляли в молочной кислоте в 25 физиологическом растворе до конечной концентрации DMSO 7,5%.
Полугидраты апоморфина гидрохлорида, белый порошок, растворяли в физиологическом растворе.
Морфина гидрохлорид, белый порошок, растворяли в физиологическом растворе.
30 Цисплатины II диаминодихлорид, желтый порошок, диспергировали в 0,2%-
ной гидроксиметилцеллюлозе в физиологическом растворе.
Способ, используемый для тестирования противорвотной активности,
следует способу, описанному Gardner et al. (Brit. J. Pharmacol., 116: 3158-3163,
1995), и в нем используются хорьки.
35 За шестьдесят минут до введения тестируемого вещества хорьков
помещали в индивидуальные клетки из нержавеющей стали (40 х 50 х 34 см) с
сетчатым полом. Затем животных стимулировали апоморфином (0,25 мг/кг подкожно), морфином (0,4 мг/кг внутрибрюшинно) или цисплатином (10 мг/кг внутрибрюшинно) и немедленно наблюдали в течение по меньшей мере 2-часового периода. Записываемые параметры включают: число хорьков, 5 демонстрирующих позывы на рвоту и рвоту; латентный период до первого позыва на рвоту; латентный период до первой рвоты; число позывов на рвоту; рвоту (число случаев рвоты); число периодов рвоты и среднюю продолжительность периодов рвоты. Позыв на рвоту определяется как ритмическое дыхательное движение при закрытой голосовой щели, тогда как рвота определяется как
10 вынужденный выброс содержимого верхней части желудочно-кишечного тракта.
При использовании апоморфина в качестве агента, вызывающего рвоту, амисульприд (или носитель) вводили подкожно (за 30 минут до введения апоморфина). Животных (6 на группу) обрабатывали носителем или амисульпридом в дозировке 1, 10 или 100 мкг/кг, которую вводили подкожно.
15 Период наблюдения составлял 2 часа после введения апоморфина.
При использовании морфина в качестве агента, вызывающего рвоту, амисульприд (п=6 на группу) или носитель (п=6) вводится внутривенно за 5 минут до введения морфина. Период наблюдения составляет 2 часа после введения морфина.
20 При использовании цисплатина в качестве агента, вызывающего рвоту,
амисульприд (п=6 на группу) или носитель (п=6) вводится внутривенно по меньшей мере за 5 минут до введения цисплатина. Период наблюдения составляет вплоть до 72 часов, что позволяет наблюдать влияние на раннюю и позднюю фазу рвоты. Апоморфин в контрольной группе, обработанной носителем, индуцировал
25 рвоту у хорьков на протяжении 2-часового периода наблюдения (14,8±4,8 позывов на рвоту, 1,0±0,5 случаев рвоты, 3,3±0,9 периодов рвоты). Позывы на рвоту и случаи рвоты случались через 319±53 и 621±308 секунд после введения соответственно. Амисульприд, который давали в дозировке 1 мкг/кг за 30 минут до апоморфина, уменьшал рвотные эффекты апоморфина по сравнению с
30 контрольной группой, обработанной носителем (6,0±2,2 позывов на рвоту, 0±0 случаев рвоты и 1,5±0,6 периодов рвоты). Амисульприд в дозировке 10 и 100 мкг/кг полностью ингибировал рвоту, вызванную апоморфином. Это демонстрирует то, что, как можно ожидать, амисульприд блокирует рецепторы дофамина D2.
Морфин в контрольной группе, обработанной носителем, индуцирует рвоту
35 у хорьков на протяжении 2-часового периода наблюдения. Амисульприд дозозависимым способом снижает рвотные эффекты, индуцированные морфином,
по сравнению с контрольной группой, обработанной носителем. Рассчитывается ED50 (эффективная доза) для амисульприда против рвоты, вызванной морфином. Эти данные указывают на то, что амисульприд имеет эффективность против рвоты, индуцированной морфином, и что он является эффективным при введении 5 внутривенным путем.
Более конкретно, морфин в контрольной группе индуцировал появление позывов на рвоту и случаев рвоты у 6 (позывы на рвоту) и 4 (случаи рвоты) из 6 животных, средние значения (± стандартная ошибка среднего) составляли 33,8±4,7 позывов на рвоту, 1,8±0,7 случаев рвоты и 7,5±1,5 периодов рвоты. Позывы на
10 рвоту и случаи рвоты случались через 213±24 и 374±64 секунд соответственно. Амисульприд давали перед морфином в дозировке 3, 6 и 12 мг/кг. Амисульприд в дозировке 3 мг/кг продуцировал небольшие снижения числа позывов на рвоту до 28,7±7,1 и периодов рвоты до 5,2±1,4 и отменял случаи рвоты. Амисульприд, который давали в дозировке 6 мг/кг, снижал частоту всех 3 параметров: позывов на
15 рвоту - до 17,8±6,8 (снижение приблизительно на 50%), случаев рвоты - до 0,5±0,3 (снижене на 72%) и периодов рвоты - до 3,3±1,1 (снижение на 56%). Данные от первых 2 уровней доз демонстрируют связанное с дозой уменьшение рвоты амисульпридом. Амисульприд, который давали в дозировке 12 мг/кг, не имел эффекта на позывы на рвоту - 31,7±11,2, но все еще приводил к снижению случаев
20 рвоты - до 0,8±0,4 и слабому уменьшению периодов рвоты - до 5,7±1,5.
Эти данные демонстрируют то, что амисульприд блокирует рвоту, индуцированную морфином, и также то, что лекарственное средство может быть менее эффективным при более высоких дозировках. Можно обоснованно сделать вывод о том, что доза меньше, чем 50 мг будет эффективной у субъекта,
25 являющегося человеком.
Цисплатин в контрольной группе, обработанной носителем, индуцирует рвоту на протяжении 72-часового периода. Амисульприд дозозависимым способом уменьшает рвотные эффекты цисплатина по сравнению с контрольной группой, обработанной носителем, имея влияние как на ранней, так и на поздней стадиях.
30 Более конкретно, приводятся данные из эксперимента, в котором период
наблюдения составлял 3 часа после воздействия цисплатином. Цисплатин индуцировал появление позывов на рвоту и случаев рвоты у 7 и 5 из 9 протестированных животных соответственно. Средние частоты составляли 79,8±22,2 позывов на рвоту, 3,0±1,1 случаев рвоты и 10,7±2,8 рвотных периодов.
35 Позывы на рвоту и случаи рвоты происходили через 85 минут 6 секунд ± 7 минут 53 секунды и 86 минут 39 секунд ± 10 минут 28 секунд соответственно после введения
амисульприда в дозировке 0,2; 0,6; 2 и 6 мг/кг. При дозировке 0,2 мг/кг частота позывов на рвоту составляла 23,3±10,8 (уменьшение среднего значения на 71%), случаев рвоты - 0,2±0,2 (снижение на 93%) и рвотных периодов - 3,7±2,0 (снижение на 65%). При дозировке 0,6 мг/кг частота позывов на рвоту составляла 5 62,5±59,0, случаев рвоты - 1,3±1,1 и рвотных периодов - 3,7±1,3. В данной группе отмечали, что одно животное имело ранний, преувеличенный ответ на цисплатин. При дозировке 2,0 мг/кг частота позывов на рвоту составляла 3,3±2,5, случаев рвоты - 0,2±0,2 и рвотных периодов - 0,5±0,3. Очевидно, что амисульприд в дозировке 0,6 мг/кг (при исключении одного животного) и 2 мг/кг лучше, чем
10 дроперидол в дозировке 3 мг/кг. При дозировке 6 мг/кг частоты составляли 11,7±3,8 позывов на рвоту, 1,2±1,0 случаев рвоты и 3,7±1,3 рвотных периодов.
Эти данные демонстрируют то, что амисульприд блокирует рвоту, индуцированную цисплатином, и также указывают на то, что лекарственное средство может быть менее эффективным при более высоких дозировках. Вновь,
15 можно обоснованно сделать вывод о том, что доза меньше, чем 50 мг будет эффективной у человеческого субъекта.
Как указано выше, дроперидол представляет собой известный агент для лечения PONV. В сравнительном эксперименте дроперидол давали за 5 минут до цисплатина (с использованием способов, описанных выше) 3 животным, и было
20 обнаружено, что, на основе частоты тошноты и рвоты, амисульприд в дозировке 0,6 мг/кг (при исключении одного животного, которое имело преувеличенный ответ) и 2 мг/кг является более эффективным, чем дроперидол в дозировке 3 мг/кг. Исследование 2
Получали препарат по изобретению, подходящий для внутривенного 25 введения. Он представляет собой раствор амисульприда в концентрации 2,5 мг/мл в цитратном буфере (номинальный рН 5,0). Состав приведен ниже.
Компонент
% масс/об.
Количество (г) на флакон (заполнение 10 мл)
Амисульприд
0,25
0,025
Моногидрат лимонной кислоты
0,935
0,0935
Тринатрия цитрат дигидрат
1,632
0,1632
Хлорид натрия
0,18
0,018
Разбавленная соляная кислота
Достаточное количество
Достаточное количество
Гидроксид натрия
Достаточное количество
Достаточное количество
Вода для инъекции
До 100
До 10 мл
Эффекты амисульприда исследуются у пациентов, подвергающихся традиционному хирургическому вмешательству, в рандомизированном контролируемом открытом исследовании фазы На эффективности одной дозы в 5 качестве профилактики послеоперационной тошноты и рвоты. Первичным ожидаемым результатом является частота тошноты и рвоты в 24-часовой период после операции. Лекарственное средство вводится во время операции. Вторичными ожидаемыми результатами являются частоты и тяжесть тошноты и рвоты (измеренные раздельно) на протяжении 0-2 часов, 2-6 часов и 6-24 часов 10 после операции. Кроме того, фиксируется применение резервной терапии и безопасность/побочные эффекты. Данные демонстрируют эффект амисульприда против тошноты, а также рвоты и позыва на рвоту, ассоциированных с PONV.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Амисульприд для применения в терапии состояния, выбранного из
тошноты, рвоты и позыва на рвоту.
5 2. Амисульприд для применения по п. 1, где указанное состояние
представляет собой послеоперационную тошноту и рвоту.
3. Амисульприд для применения по п. 1, где указанное состояние
представляет собой индуцированную химиотерапией или индуцированную
радиацией тошноту и рвоту.
10 4. Амисульприд для применения по п. 1, где субъекту терапии также
вводится агент, вызывающий рвоту.
5. Амисульприд для применения по п. 4, где субъект терапии имеет раковое
заболевание, и агент, вызывающий рвоту, представляет собой
химиотерапевтический агент.
15 6. Амисульприд для применения по п. 4 или п. 5, где агент, вызывающий
рвоту, представляет собой цисплатин.
7. Амисульприд для применения по п. 4, где агент, вызывающий рвоту,
представляет собой опиат.
8. Амисульприд для применения по п. 4, где агент, вызывающий рвоту,
20 представляет собой морфин.
9. Амисульприд для применения по любому из пп. 1-8, подлежащий введению внутривенной инъекцией.
10. Амисульприд для применения по любому из пп. 1-8, подлежащий введению внутримышечной инъекцией.
25 11. Амисульприд для применения по любому из пп. 1-8, подлежащий
введению подкожной инъекцией.
12. Амисульприд для применения по любому из пп. 1-8, подлежащий
введению ректальному введению.
13. Амисульприд для применения по любому из пп. 1-8, подлежащий
30 интраназальному введению.
14. Амисульприд для применения по любому из пп. 1-8, подлежащий трансбуккальному введению.
15. Амисульприд для применения по любому из пп. 1-8, подлежащий пероральному, чрескожному, подъязычному введению или введению ингаляцией.
35 16. Амисульприд для применения по любому из пп. 1-15, где субъектом
терапии является человек.
17. Амисульприд для применения по любому из пп. 1-16 в форме единичной дозы, содержащей меньше, чем 50 мг амисульприда.
18. Амисульприд для применения по п. 17, где единичная доза содержит от 1 до 35 мг амисульприда.
5 19. Амисульприд для применения по любому из пп. 1-18, который находится
в форме приемлемой фармацевтической соли.
20. Амисульприд для применения по любому из пп. 1-19, подлежащий
применению в комбинации с другим противорвотным лекарственным средством.
21. Амисульприд для применения по п. 19, где указанное другое
10 противорвотное лекарственное средство представляет собой антагонист 5НТЗ.
22. Амисульприд для применения по п. 20, где указанный антагонист 5НТЗ представляет собой ондансетрон.
23. Амисульприд по любому из пп. 1-22, где субъект терапии демонстрирует острые симптомы.
15 24. Продукт, содержащий амисульприд и агент, вызывающий рвоту, в виде
объединенного препарата для раздельного, одновременного или последовательного применения в терапии состояния, как определено по любому из пп. 1-3.
25. Продукт по п. 24, где агент, вызывающий рвоту, является таким, как
20 определено в любом из пп. 5-8.
26. Продукт по п. 24 или п. 25, где амисульприд находится в форме единичной дозы, как определено в п. 17 или п. 18.
27. Композиция для внутривенного введения, которая представляет собой водный раствор, содержащий амисульприд и буфер.
25 28. Флакон или ампула, содержащая единичную дозу инъецируемой
композиции, которая содержит меньше, чем 50 мг амисульприда.
29. Композиция, флакон или ампула по п. 27 или п. 28, где единичная доза содержит от 1 до 35 мг амисульприда.
Перевод первоначальной формулы изобретения
Перевод первоначальной формулы изобретения
