(57) Реферат / Формула:
Предложены фармацевтические и косметические композиции и способы уменьшения регионарного ожирения и лечения контурных дефектов тела, таких как абдоминальное выпячивание; предложена инъецируемая композиция, содержащая активный ингредиент, состоящий в основном из уменьшающего жировую ткань количества одного или нескольких липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия или их солей, сольватов или полиморфов; и один или несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов.
(19)
Евразийское (21) 201270784 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.04.30
(22) Дата подачи заявки
2011.11.22
(51) Int. Cl.
A61K 31/137 (2006.01) A61K9/22 (2006.01) A61K31/573 (2006.01)
(54) МОНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ СЕЛЕКТИВНОГО ЛИПОФИЛЬНОГО И БЕТА-АГОНИСТА ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ И СПОСОБЫ КОСМЕТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ И КОНТУРНОГО ВЫПЯЧИВАНИЯ
(31) 61/417,098
(32) 2010.11.24
(33) US
(86) PCT/US2011/061973
(87) WO 2012/074856 2012.06.07
(71) Заявитель:
ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НоваМедика" (RU)
(72) Изобретатель:
Добак Джон Дэниел, Локе Кеннет Уолтер (US)
(74) Представитель:
Соболев А.Ю. (RU)
(57) Предложены фармацевтические и косметические композиции и способы уменьшения регионарного ожирения и лечения контурных дефектов тела, таких как абдоминальное выпячивание; предложена инъецируемая композиция, содержащая активный ингредиент, состоящий в основном из уменьшающего жировую ткань количества одного или нескольких липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия или их солей, сольватов или полиморфов; и один или несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов.
МОНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ СЕЛЕКТИВНОГО ЛИПОФИЛЬНОГО И БЕТА-АГОНИСТА ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ И СПОСОБЫ КОСМЕТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ И КОНТУРНОГО
ВЫПЯЧИВАНИЯ
Данная заявка притязает на приоритет предварительной заявки на патент США № 61/417098, поданной 24 ноября 2010 года, которая включена здесь посредством отсылки во всей своей полноте.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Косметика - это средства, используемые для улучшения внешнего вида тела человека. Обычно косметика включает кремы по уходу за кожей, лосьоны, пудры, духи, помады, лак для ногтей, косметику для макияжа глаз и лица, и т.д. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), которое регулирует косметическую продукцию в США, определяет косметику как продукты, наносимые на тело человека с целью его очистки, украшения, повышения его привлекательности или изменения внешнего вида, но без значительного изменения структуры или функций организма.
Накопление запасов жира в организме у человека может происходить неравномерно, которое рассматривается некоторыми людьми как косметический дефект. Например, у некоторых людей жир может накапливаться преимущественно в брюшной полости, тогда как у других преимущественно в подкожной ткани. Очевидны и тендерные различия, когда у женщин жир накапливается в бедренной области и в ягодицах, а у мужчин в области таллии. Женщины накапливают отложения жира в области бедер, когда кожа имеет мятый вид или вид "апельсиновой корки", такое состояние называется целлюлит. Целлюлит может быть связан со строением кожи, что может привести к выпячиванию подкожного жира, которое иногда называют жировыми бугорками. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Объектом изобретения, описанным здесь, являются монотерапевтические косметические и фармацевтические композиции, предназначенные для уменьшения подкожного ожирения у человека. В частности, описаны подкожные и чрескожные монотерапевтические фармацевтические и косметические композиции, и способы лечения регионарного ожирения. Кроме того, предложены фармацевтические и/или
косметические композиции, предназначенные в некоторых случаях для уменьшения регионарных жировых отложений у субъекта.
В одном аспекте предложены инъецируемые композиции для уменьшения регионарного ожирения, которые содержат: (а) активный ингредиент, состоящий в основном из уменьшающего жировую ткань количества одного или нескольких липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия, или их солей, сольватов или полиморфов; и (Ь) один или несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов. В другом аспекте предложен косметический способ уменьшения ожирения у пациента-человека, который предусматривает подкожное введение композиции, подходящей для подкожной инъекции, которая содержит: (а) активный ингредиент, состоящий в основном из косместически эффективного уменьшающего жировую ткань количества одного или нескольких липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия, или их солей, сольватов или полиморфов; и (Ь) один или несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов. В еще другом аспекте предложен косметический способ стимулирования липолиза в жировой ткани пациента-человека, который предусматривает подкожное введение композиции, подходящей для подкожной инъекции, которая содержит: (а) активный ингредиент, состоящий в основном из косметически эффективного уменьшающего жировую ткань количества одного или нескольких липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия или их солей, сольватов или полиморфов; и (Ь) один или несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов. В другом аспекте предложен способ эстетического лечения контурных дефектов тела, таких как абдоминальное выпячивание у пациента-человека, который предусматривает подкожное введение композиции, подходящей для подкожной инъекции, которая содержит: (а) активный ингредиент, состоящий в основном из косметически эффективного уменьшающего жировую ткань количества одного или нескольких липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия или их солей, сольватов или полиморфов; и (Ь) один или несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов. В одном аспекте предложен способ эстетического лечения контурного дефекта щеки у пациента-человека путем приведения в контакт целевого отложения жира в щеке с композицией, содержащей: (а) активный ингредиент, который состоит в основном из косметически эффективного уменьшающего жировую ткань количества одного или
нескольких липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия, или их солей, сольватов или полиморфов; и (Ь) один или несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов. В другом аспекте предложены композиции, составы, способы и системы для лечения тиреоидной офтальмопатии путем приведения в контакт целевого отложения жира в глазу с композицией, содержащей: (а) активный ингредиент, который состоит в основном из уменьшающего жировую ткань количества одного или нескольких липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия, или их солей, сольватов или полиморфов; и (Ь) один или несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фигура 1 иллюстрирует действие салметерола ксинафоата на изменение массы пахового жирового тела (AIFP) (% уменьшения; среднее ± SEM) после п/к инъекции в жировое тело.
Фигура 2 показывает действие п/к инъекции салметерола ксинафоата (SX) на изменение толщины жира от исходного значения на спине у юкатанских мини-свиней, определенное с помощью 2D ультразвукового исследования.
СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Жировая ткань представляет собой ткань, запасающую энергию. Жировые клетки, или адипоциты, хранят эту энергию в форме триглицеридов. Триглицериды мобилизуются из жировых запасов для обеспечения организма энергией посредством гормональной индукции гидролиза триглицеридов. В этом процессе в кровь высвобождаются свободные или неэтерифицированные жирные кислоты и глицерин для использования другими тканями организма. Расщепление триглицеридов из жировых запасов называется липолизом. Также, происходит рост новых адипоцитов, который называется липогенезом. Основными нейромедиаторами, которые контролируют липолиз в организме, являются катехоламины эпинефрин и норэпинефрин. Жировая ткань имеет бета-1,2 и 3 адренергические рецепторы и альфа-2 адренергические рецепторы. Связывание агонистов бета-адренергических рецепторов ("бета-адренергические агонисты") с бета-адренергическими ("бета") рецепторами в жировой ткани приводит к липолизу адипоцитов. Активация бета-адренергических рецепторов также ингибирует липогенез. У людей бета-2 рецепторы являются наиболее распространенными на поверхностях жировых клеток и представляют собой главный
медиатор липолиза, стимулированного бета-адренергическими рецепторами. Стимуляция липолиза бета-адренергическими агонистами опосредована аденилатциклазой и повышенным образованием циклического аденозинмонофосфата (циклический AMP, сАМР).
Агонисты бета-2 адренергического рецептора длительного действия, такие как салметерол и формотерол, уменьшают регионарные жировые отложения или области жировой ткани путем связывания с бета рецепторами, что приводит к липолизу адипоцитов. Применение агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия, однако, сопровождается возможными нежелательными явлениями. Например, применение агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия может привести к проблемам, связанным с сердечно-сосудистой системой, таким как ангина, гипертензия или гипотензия, тахикардия, учащенное сердцебиение и аритмия. Таким образом, агонисты бета-2 адренергического рецептора длительного действия могут уменьшать регионарные отложения жира и области жировых тканей, а также вызывать увеличенную частоту сердечных сокращений и учащенное сердцебиение.
Было обнаружено, что некоторые липофильные селективные бета-2 адренергические агонисты длительного действия, вводимые подкожно в соответствующих количествах, уменьшают жировые отложения с ограниченным системным воздействием по сравнению с другими бета-2 адренергическими агонистами длительного действия. Одной возможной причиной такого результата является то, что липофильная природа некоторых агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия обеспечивает селективное распределение в жировой ткани относительно плазмы. Липофильность некоторых агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия в подкожной жировой ткани способствует, по меньшей мере частично, обеспечению относительно низких системных уровней агониста. Соответствующие количества липофильных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия, описанных здесь, вводимых путем подкожной или чрескожной инъекции, могут обеспечить терапевтическую эффективность в отношении уменьшения регионарных жировых отложений и/или жировой ткани с уменьшенным риском возникновения нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Разумеется, композиции, описанные здесь, приготовлены для подкожного или чрескожного введения, но не системного. Таким образом, композиции и способы лечения, описанные здесь, разработаны для
уменьшения подкожной жировой ткани, которая отличается от висцерального (системного) жира. Некоторые термины
Используемый здесь термин "косметически эффективное" относится к достаточному количеству агента (например, селективного бета-2 агониста длительного действия), которое будет улучшать внешний вид в локализованном участке лечения. "Косметически эффективное" количество селективного липофильного и бета-2 агониста длительного действия представляет собой количество, эффективное для достижения косметически желательного улучшения. Должно быть понятно, что "косметически эффективное" количество может изменяться от субъекта к субъекту в зависимости от многих факторов, включая, например, возраст, вес, общее состояние субъекта, подлежащее лечению состояние, тяжесть подлежащего лечению состояния и заключения лечащего врача.
Используемый здесь термин "эстетическое лечение" или "косметическое лечение" относится к любому лечению, проводимому в целях улучшения внешнего вида. Способ эстетического лечения относится к способу улучшения внешнего вида в локализованном участке лечения путем обеспечения эффективного количества агента (например, селективного бета-2 агониста длительного действия), которое будет улучшать косметический вид в локализованных участках лечения. При использовании здесь, эстетическое лечение контурных дефектов тела относится к любому лечению, проводимому для достижения более естественной или косметически желательной формы тела.
Используемое здесь "уменьшающее жировую ткань" количество относится к достаточному количеству липофильного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия , необходимому для уменьшения жировой ткани. Должно быть понятно, что количество, достаточное для уменьшения жировой ткани, будет изменяться от субъекта к субъекту из-за изменения метаболизма липофильного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия, возраста, веса, общего состояния субъекта, тяжести состояния, подлежащего лечению и заключения лечащего врача.
Используемые здесь термины "тиреоидная офтальмопатия" или "офтальмопатия Грейвса", или "тиреоид-ассоциированная орбитопатия" или "орбитопатия Грейвса" относятся к заболеванию глаз, которое характеризуется одним или несколькими признаками: опухоль глазничных тканей; выступание вперед из
орбиты одного или обоих глазных яблок, также известное как экзофтальм; проптоз, при котором глаза смещаются вперед. Без привязки к какой-либо теории полагают, что клинические симптомы и признаки тиреоидной офтальмопатии можно объяснить механически по увеличению объема ткани, выраженному в пределах глазницы. Увеличенные ткани глазницы вызывают смещение глазного яблока вперед и ухудшение венозного и лимфатического оттока из глазницы. Эти изменения в сочетании с локальной продукцией цитокинов и других медиаторов воспаления приводят к проптозу, периорбитальному отеку, конъюктивальной эритеме и/или хемозу.
Композиция, которая "по существу не содержит" конкретное соединение или вещество, содержит количество, которое равно или меньше, чем следовое или терапевтически, или косметически незначимое количество конкретного соединения или вещества. Например, композиция, которая "по существу не содержит" глюкокортикостероид, содержит количество, которое равно или меньше, чем следовое, терапевтически или косметически незначимое количество глюкокортикостероидов.
Как описано здесь, количество, "уменьшающее или сводящее к минимуму риск возникновения нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы", относится к количеству используемого липофильного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия, которое не вызывает клинически значимых нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует учесть, что используемое количество будет изменяться от субъекта к субъекту из-за изменения метаболизма липофильного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия, возраста, веса, общего состояния здоровья субъекта, тяжести состояния, подлежащего лечению, и заключения лечащего врача.
"Концентрация в плазме" относится к концентрации вещества, такого как терапевтический агент, в плазме крови субъекта. Следует понимать, что концентрация в плазме терапевтического агента может многократно изменяться между субъектами из-за изменения метаболизма терапевтических агентов. Согласно одному аспекту, концентрация в плазме липофильного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия изменяется от субъекта к субъекту. Аналогично, в некоторых вариантах величины, такие как максимальная концентрация в плазме (Стах) или время, необходимое для достижения максимальной концентрации в плазме (Тщах), или общая площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC), изменяются от субъекта к субъекту. По причине этой изменчивости количество,
необходимое для установления "терапевтически эффективного количества" липофильного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия , изменяется от субъекта к субъекту. Следует понимать, что в некоторых вариантах, когда средние концентрации в плазме описаны в отношении популяции субъектов, эти средние величины содержат значительное отклонение.
"Фармакодинамика" относится к факторам, которые определяют биологический ответ, наблюдаемый в отношении концентрации лекарственного средства в месте действия.
"Фармакокинетика" относится к факторам, которые определяют достижение и поддержание оптимальной концентрации лекарственного средства в месте действия.
"Измеряемая концентрация в плазме" или "измеряемая плазменная концентрация" описывает концентрацию в плазме крови или плазменную концентрацию, обычно измеряемую в мг, мкг или нг терапевтического агента на мл, дл или л плазмы крови, терапевтического агента, который абсорбируется в кровяное русло после введения. Специалист в данной области сможет измерить концентрацию в плазме или плазменную концентрацию липофильного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия.
Некоторые варианты включают оптически чистые изомеры липофильного агониста(ов) бета-рецептора, которые улучшают липолиз и ингибирование липопогенеза, и уменьшают риск возникновения возможных нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. В некоторых вариантах эти оптически чистые изомеры позволяют получить композиции, содержащие большие нагрузки активного ингредиента, например, путем устранения одного или нескольких изомеров, не оказывающих физиологического действия, имеющих меньший физиологический эффект, отрицательный эффект и/или невыясненный физиологический эффект. Удаление нежелательных римесей из рацемической смеси позволяет выделить активный изомер или эутомер, обеспечивая, таким образом, большую нагрузку эутомера в данной композиции путем удаления неактивных компонентов.
Два стереогенных центра в молекуле обычно образуют два диастереомера, названных здесь как (R*,R*) и (R*,S*), и их энантиомеры. Диастереомеры представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. зеркальное изображение одного диастереомера не накладывается на другой диастереомер. Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые являются зеркальными изображениями друг друга. Рацемат представляет собой смесь 1:1
энантиомеров. Энантиомеры (7?*,7?*)-диастереомеров называются (R,R)- и (S,S)-энантиомерами, которые являются зеркальными изображениями друг друга и, следовательно, имеют некоторые общие химические и физические свойства, например, температуры плавления. Аналогично, (R,S)- и (?,7?)-изомеры являются энантиомерами (R*,^^-диастереомера. Например, некоторые варианты включают оптически чистые изомеры липофильных бета-2 агонистов, например, (7?)-салметерол.
Кроме того, в некоторых вариантах селективные бета-2 агонисты длительного действия являются липофильными, обеспечивая, таким образом, фармацевтическую и/или косметическую композицию с активностью в жировой ткани. В некоторых вариантах липофильным агонистом является салметерол. В других вариантах липофильность салметерола обеспечивает пролонгированное воздействие на жировую ткань. В некоторых вариантах агентом является не салметерол, но имеет аналогичную салметеролу липофильность.
Салметерол имеет высокую растворимость в липидах по сравнению с другими агонистами бета-2 адренергического рецептора длительного действия, такими как, например, формотерол, что продлевает время его пребывания в жировой ткани и/или в одной или нескольких жировых клетках. Некоторые варианты композиции для подкожного введения содержат высоколипофильный бета-адренергический агонист, который снижает или устраняет необходимость в носителе для замедленного или контролируемого высвобождения благодаря распределению и секвестрации в жировой ткани, что продлевает эффект лечения. В некоторых вариантах используют липофильные бета-адренергические агонисты с коэффициентом распределения в масле-воде, по меньшей мере, примерно 1000 или, по меньшей мере, примерно 10000 к 1. Например, салметерол является, по меньшей мере, в 10000 раз более липофильным, чем альбутерол, гидрофильный бета-адренергический агонист кратковременного действия.
"Период лечения" определяется как период времени, в течение которого пациент находится под наблюдением или выполняет назначение лечащего врача, которое может различаться от пациента к пациенту, и может зависеть от метаболизма вводимого пациенту липофильного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия , возраста, веса, общего состояния субъекта, тяжести подлежащего лечению состояния и заключения лечащего врача. В некоторых вариантах период лечения составляет от 1 недели до 52 недель, более 52 недель или любое количество недель от 1 до 52.
"Еженедельная доза" представляет собой общее количество активного ингредиента, вводимого пациенту в течение одной недели. Например, в случаях, когда введение производится более одного раза в неделю, недельная доза представляет собой общее количество активного ингредиента, доставляемого пациенту при каждом введении, которое происходит в течение недели.
"Периодическая доза" представляет собой частоту, с которой вводится доза пациенту в течение периода.
"Доза одного сеанса" представляет собой общее количество активного ингредиента, вводимого пациенту во время одного визита для лечения медицинским работником или, в случаях самостоятельного введения, доза одного сеанса представляет собой общее количество активного ингредиента, вводимое пациентом самостоятельно за один сеанс.
В некоторых вариантах доза одного сеанса разделена на более маленькие количества и вводится пациенту в виде одной или нескольких "суб-доз". В некоторых вариантах каждая "суб-доза" вводится пациенту подкожно путем инъекции, например, с помощью шприца, или вводится пациенту чрескожно.
Выражения "пациент" и "субъект" используются здесь взаимозаменяемо. В некоторых вариантах пациентом или субъектом является человек. В других дополнительных вариантах пациентом или субъектом является животное. В некоторых вариантах животным является человек, обычное домашнее животное, включая, например, кошку или собаку, или разновидности животного мира. В некоторых вариантах пациентом является животное, не относящееся к мышам. Липофильные селективные и агонисты бета-2 адренергического рецептора длительного действия.
В одном аспекте предложены фармацевтические и/или косметические композиции, подходящие для подкожного или чрескожного введения, и способы лечения, которые предусматривают подкожное или чрескожное введение пациенту фармацевтической и/или косметической композиции (включая все способы лечения, описанные здесь). В некоторых вариантах фармацевтическая и/или косметическая композиция представляет собой инъецируемую композицию для уменьшения регионарного ожирения, содержащую в основном: (а) активный ингредиент, который состоит в основном из уменьшающего жировую ткань количества одного или нескольких липофильных селективных агонистов бета-2 адренергического рецептора длительного действия, или их солей, сольватов или полиморфов; и (Ь) один или
несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов. В других или дополнительных вариантах предложенные здесь композиции представляют собой инъецируемую композицию для уменьшения регионарного ожирения, содержащую: (а) активный ингредиент, который состоит в основном из уменьшающего жировую ткань количества одного или нескольких липофильных селективных агонистов бета-2 адренергического рецептора длительного действия, или их солей, сольватов или полиморфов; и (Ь) один или несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов. В других или дополнительных вариантах предложенные здесь композиции представляют собой инъецируемую композицию для уменьшения регионарного ожирения, содержащую: (а) активный ингредиент, который состоит в основном из уменьшающего жировую ткань количества одного или нескольких липофильных селективных агонистов бета-2 адренергического рецептора длительного действия, или их солей, сольватов или полиморфов; и (Ь) один или несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов. В конкретных вариантах способы и композиции, описанные здесь, инъецируемые композиции в основном не содержат глюкокортикостероиды.
В некоторых вариантах предложены фармацевтические и/или косметические композиции, и способы лечения, которые предусматривают введение фармацевтических и/или косметических композиций пациенту, при этом композиция является подходящей для подкожного введения. В других или дополнительных вариантах фармацевтическая и/или косметическая композиция является подходящей для чрескожного введения.
В некоторых вариантах фармацевтическая и/или косметическая композиция содержит липофильный селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия, или его соль, оптический изомер, рацемат, сольват или полиморф. Например, в некоторых вариантах липофильным селективным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерол (включая различные формы солей, такие как ксинафоат). В других или дополнительных вариантах липофильным селективным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является формотерол (включая различные формы солей, такие как фумарат и фуроат).
В других вариантах фармацевтическая и/или косметическая композиция состоит в основном из липофильного селективного агониста бета-2 адренергического
рецептора длительного действия, или его соли, оптического изомера, рацемата, сольвата или полиморфа.
В одном аспекте предложены фармацевтические и/или косметические композиции, подходящие для подкожного или чрескожного введения, содержащие липофильный селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия, включающий, например, салметерол или 2-(гидроксиметил)-4-{1-гидрокси-2-[6-(4-фенилбутокси)гексиламино]этил} фенол, или его соли, оптические изомеры, рацематы, сольваты или полиморфы, и при использовании в соответствующих количествах при чрескожном или подкожном введении обеспечивает терапевтическое действие по уменьшению регионарных жировых отложений и/или жировой ткани с ограниченным системным воздействием, и, следовательно, уменьшенным риском возникновения нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. В одном варианте предложена композиция для подкожного или чрескожного введения, предназначенная для уменьшения жировой ткани и/или уменьшения регионарных жировых отложений, которая содержит уменьшающее жировую ткань количество липофильного селективного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия, при этом композиция не вызывает высоких системных уровней при подкожном или чрескожном введении. В другом варианте липофильным селективным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерол. В еще другом варианте агонистом является полиморф салметерола, такой как, например, полиморф I и П. Такие подкожные или чрескожные составы обеспечивают требуемые концентрации в ткани салметерола, необходимые для уменьшения регионарных жировых отложения с минимальным или пониженным риском возникновения нежелательных эффектов, как правило, ассоциированных с введением агонистов бета-2 адренергического рецептора, включая другие агонисты бета-2 адренергического рецептора длительного действия. К тому же, применение салметерола в композиции для подкожного или чрескожного введения обеспечивает терапевтически эффективные дозы без вызывания относительно высоких системных уровней, обнаруживаемых при использовании других агонистов бета-2 адренергического рецептора длительного действия, таких как, например, формотерол.
В одном аспекте предложены фармацевтические и/или косметические композиции, подходящие для подкожного или чрескожного введения, и способы лечения, которые предусматривают подкожное или чрескожное введение пациенту фармацевтической и/или косметической композиции (включая все способы лечения,
описанные здесь), при этом фармацевтическая и/или косметическая композиция содержит агонист бета-2 адренергического рецептора.
В некоторых вариантах предложены фармацевтические и/или косметические композиции, и способы лечения, содержащие агонист бета-2 адренергического рецептора, или его соль, оптический изомер, рацемат, сольват или полиморф, которые характеризуются, по меньшей мере, одним из следующих свойств: липофильностью; селективностью в отношении бета-2 адренергического рецептора; и длительностью действия. В некоторых вариантах агонист бета-2 адренергического рецептора является селективным в отношении бета-2 адренергического рецептора. В других или дополнительных вариантах агонист бета-2 адренергического рецептора является липофильным. В других или дополнительных вариантах агонист бета-2 адренергического рецептора является длительно действующим.
В некоторых вариантах агонист бета-2 адренергического рецептора представляет собой бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кармотерол, кленбутерол, ибутерол, сульфонтерол, изопротеренол, триметоксинол, формотерол, десформотерол, гексапреналин, ибутерол, индакатерол, изоэтарин, изопреналин, изопротеренол, левалбутерол, метапротеренол, пикуметерол, пирбутерол, прокатеролол, репротерол, римитерол, салбутамол, салметерол, сульфонтерол, тербуталин, триметоксинол, тулобутерол, ТА-2005 (8-гидрокси-5-((1К)-1-гидрокси-2-(М-((1К)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил)амино)этил)-карбостирила гидрохлорид), QAB-149 (Novartis), ТА-2005, GSK-159797 или GSK-642444, или его соль, оптический изомер, рацемат, сольват или полиморф.
В некоторых вариантах агонист бета-2 адренергического рецептора является длительно действующим, и выбран из салметерола, формотерола, бамбутерола или кленбутерола. В других или дополнительных вариантах агонист бета-2 адренергического рецептора является агонистом конкретного типа длительного действия, а именно ультра-длительного. В некоторых вариантах агонист бета-2 адренергического рецептора ультра-длительного действия выбран из индакатерола, кармотерола, QAB-149, CHF-4226, ТА-2005, GSK-159797 и GSK-642444.
В некоторых вариантах предложены фармацевтические и/или косметические композиции, содержащие активный ингредиент, состоящий в основном из уменьшающего жировую ткань количества липофильного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия или его соли, оптического изомера, рацемата, сольвата или полиморфа, и, по меньшей мере, один подходящий для
подкожного или чрескожного введения неактивный ингредиент. В одном варианте липофильный селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия селективно распределяется в жировой ткани относительно плазмы.
В другом варианте липофильным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерол
(±2-(гидроксиметил)-4-[1-гидрокси-2-[6-(4-фенилбутокси)гексиламино]этил]-фенол, номер по каталогу CAS Reg. No. 94749-08-3, показанный ниже как соединение 1).
В других вариантах липофильным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является полиморф салметерола. В другом варианте полиморф представляет собой полиморф I или П. В других вариантах в композиции используется смесь полиморфов салметерола. В еще другом варианте солью липофильного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия является ксинафоатная соль. В некоторых вариантах липофильным селективным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерола ксинафоат.
В некоторых вариантах предложено адренергическое модулирование посредством использования фармацевтических и/или косметических композиций, содержащих уменьшающий жировую ткань и липофильный селективный агонист бета-2 рецептора длительного действия, активный ингредиент, вводимый подкожно или чрескожно, отдельно (в виде монотерапии) или в комбинации, по меньшей мере, с одним вторым активным ингредиентом (в виде комбинированной терапии). Таким образом, в некоторых вариантах фармацевтические и/или косметические композиции (и соответствующие способы лечения, предложенные здесь) состоят в основном из липофильного селективного бета-2 агониста длительного действия, например, салметерола, физиологически приемлемых солей, оптических изомеров, рацематов, сольватов, полиморфов или их комбинаций, при этом композиция является подходящей для подкожного или чрескожного введения. В других или дополнительных вариантах фармацевтическая и/или косметическая композиция содержит липофильный
селективный бета-2 агонист длительного действия, например, салметерол, физиологически приемлемые соли, оптические изомеры, рацематы, сольваты, полиморфы или их комбинации, и, по меньшей мере, второй активный ингредиент, при этом композиция является подходящей для подкожного или чрескожного введения.
В некоторых вариантах используют липофильные селективные бета-2 агонисты длительного действия, например, салметерол. В других вариантах соли, оптические изомеры, рацематы, полиморфы и/или сольваты бета-2 агонистов имеют требуемую активность и соответственно предложены здесь для использования. Если не указано иное, ссылки на активный ингредиент, например, на салметерол, подразумевают само соединение, а также его физиологически приемлемые аналоги, соли, оптические изомеры, рацематы, полиморфы, сольваты или их комбинации.
В некоторых вариантах салметерол используют в композициях и способах, описанных здесь. В зависимости от ткани, салметерол может проявлять частичную агонистическую активность, которая, как полагают, уменьшает десенсибилизацию рецептора и может ограничивать аррестиновый сигнальный путь, который приводит к меньшей понижающей регуляции рецептора. В некоторых вариантах салметерол присутствует в виде его физиологически приемлемой соли, рацемата, сольвата и/или полиморфа. Подходящие физиологически приемлемые соли салметерола включают, но не ограничиваются этим, соли присоединения кислоты, полученные из неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, малеат, тартрат, цитрат, бензоат, 4-метоксибензоат, 2-гидроксибензоат, 4-гидроксибензоат, 4-хлорбензоат, пара-толуолсульфонат, метансульфонат, аскорбат, салицилат, ацетат, фумарат, сукцинат, лактат, глутарат, глюконат, трикарбаллилат, гидроксинафталинкарбоксилат, 1 -гидрокси-2-нафталинкарбоксилат, 3 -гидрокси-2-нафталинкарбоксилат, олеат, их комбинации и им подобные. В некоторых вариантах салметерол предложен в виде 1-гидрокси-2-нафталинкарбоксилатной соли (гидроксинафтоата, также известной как ксинафоат). Дозирование
В некоторых вариантах длительное воздействие на жировую ткань адренергических агентов, в частности агонистов бета-адренергического рецептора, приводит к десенсибилизации рецептора посредством фосфорилирования и секвестрации рецепторов. Эти эффекты ограничивают способность адренергически модулирующей композиции лечить жировую ткань и приводят к тахифилаксии, состоянию, при котором организм демонстрирует быстро ослабевающий ответ на
агонист после введения первоначальных доз по отношению к желаемому липолитическому и антилипогенному эффекту. Соответственно, в некоторых случаях длительного воздействия на жировую ткань агонистов бета-адренергического рецептора лечебный эффект является кратковременным.
Повторное введение бета-2 агонистов кратковременного действия часто приводит к тахифилаксии. Однако салметерол проявляет частичную агонистическую активность бета-2 рецептора в некоторых системах, что может уменьшить десенситизацию, которая возникает при непрерывном воздействии на адипоциты полных агонистов адренергического рецептора. По сравнению с бета-2 агонистами кратковременного действия липолиз также происходит в течение более длительного периода времени после введения, поскольку липофильные селективные бета-2 агонисты длительного действия имеют более продолжительные периоды полувыведения. Комбинация более продолжительных периодов полувыведения и активностей уменьшает необходимую частоту введения и общую дозу введения фармацевтических и/или косметических композиций, предложенных здесь. Следовательно, в некоторых вариантах не требуется ежедневное введение композиции или ее введение более чем один раз в день. В некоторых вариантах предложены вводимые подкожно или чрескожно уменьшающие жировую ткань липофильные селективные бета-2 агонисты длительного действия, которые проявляют большую селективность в отношении бета-2 рецепторов, что обеспечивает в основном аналогичные терапевтические эффекты с менее селективными бета-2 агонистами при более низкой дозировке и/или меньшей частоте дозирования. Кроме того, более селективная бета-2 активность может ограничивать побочные и другие системные эффекты на сердце, которые в случае побочных эффектов на сердце часто индуцируются стимуляцией бета-1 рецепторов в сердце. В некоторых вариантах предложены подкожные или чрескожные композиции липофильных бета-2 агонистов длительного действия, которые обеспечивают селективность в отношении бета-2 рецепторов при уменьшении риска возникновения сердечных или системных побочных эффектов.
Предложены фармацевтические и/или косметические композиции, которые являются подходящими для подкожного или чрескожного введения.
В некоторых вариантах фармацевтические и/или косметические композиции, предложенные здесь, подходят для подкожной инъекции и предложены для объема примерно до 20 мл (включая, напр., примерно 0.1 мл, примерно 0.3 мл, примерно 0.5
мл, примерно 0.7 мл, примерно 1 мл, примерно 1.1 мл, примерно 1.5 мл, примерно 2 мл, примерно 2.5мл, примерно 3 мл, примерно 3.5 мл, примерно 4 мл, примерно 5 мл, примерно 6 мл, примерно 7 мл, примерно 8 мл, примерно 9 мл или любой объем примерно от 0.1 мл до 20 мл) вспомогательного вещества, совместимого с подкожным введением. В некоторых вариантах объем для инъекции предложен в интервале примерно от 0.1 мл до 20 мл, примерно от 0.2 мл до 15 мл, примерно от 0.3 мл до 10 мл, примерно от 0.4 мл до 7 мл, примерно от 0.5 мл до 5 мл, примерно от 0.6 мл до 4 мл, примерно от 0.7 мл до 3 мл, примерно от 0.8 мл до 2 мл, или примерно 1 мл. В некоторых вариантах концентрация вспомогательного вещества поддерживается ниже 1% (напр., примерно 0.05%, примерно 0.2%, примерно 0.3%, примерно 0.4%, примерно 0.5%, примерно 0.6%, примерно 0.8%, или любая другая концентрация примерно от 0.05% до меньше чем примерно 1%). В конкретных вариантах концентрация вспомогательного вещества находится в интервале примерно от 0.01% до 1%, примерно от 0.05% до 0.9%, примерно от 0.2% до 0.8%, примерно от 0.03% до 7%, примерно от 0.04% до 0.6%, или примерно 0.5%. Периодический режим дозирования
Другим аспектом предложенных здесь композиций и способов лечения является периодический режим дозирования. Периодическое дозирование представляет собой частоту, при которой доза одного сеанса вводится пациенту в течение периода. Например, в некоторых вариантах периодическая доза вводится один раз в неделю, и следовательно, в этих случаях пациент будет получать дозу одного сеанса один раз в неделю. В других или дополнительных вариантах периодическая доза вводится 2-7 раз в неделю (включая любой интервал от 2 до 7), 3-6 раз в неделю (включая любой интервал между 3 и 6), или 4-5 дней в неделю. В некоторых вариантах периодическая доза вводится 1-4 раз в месяц (включая любой интервал между 1 и 4), 2-3 раза в месяц или один раз, или два раза в месяц. В некоторых вариантах периодическая доза вводится 1-52 раз в год (включая любой интервал между 1 и 52).
В некоторых случаях, когда периодическая доза вводится два раза в неделю, пациент будет получать дозы одного сеанса в виде двух половин (которые примерно равны или неравны) в течение недели. Аналогично, в некоторых случаях, когда периодическая доза вводится семь раз в неделю, количество активного ингредиента, вводимого пациенту, для каждой дозы одного сеанса по сравнению с предложенной здесь, разделено на семь. В качестве другого примера, в некоторых случаях, когда
периодическая доза вводится один раз в месяц, пациент будет получать дозу одного сеанса в месяц, которая в четыре раза больше количества, предложенного здесь. Доза сеанса
Дополнительным аспектом предложенных здесь композиций и способов лечения является дозирование за сеанс. Доза одного сеанса представляет собой общее количество активного ингредиента, вводимого пациенту во время одного визита для лечения медицинским работником или, в случаях самостоятельного введения, представляет собой количество активного ингредиента, вводимого пациенту самостоятельно за сеанс. Количества дозы одного сеанса, предложенные здесь, основаны на периодической дозе, вводимой один раз в неделю, и количества могут регулироваться для периодической дозы, отличной от представленной здесь, вводимой один раз в неделю.
В одном аспекте, включающем некоторые способы лечения, которые предусматривают введение фармацевтических и/или косметических композиций, описанных здесь, предложены фармацевтические и/или косметические композиции, в которых липофильный селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия предложен в виде дозы одного сеанса, которая составляет меньше, чем примерно 20 мкг липофильного селективного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия, или его соли, оптического изомера, рацемата, сольвата или полиморфа. В некоторых вариантах липофильным селективным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерол, или его соль, оптический изомер, рацемат, сольват или полиморф. В других вариантах липофильным селективным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерола ксинафоат. В других или дополнительных вариантах салметерола ксинафоат вводится в виде периодической дозы один раз в неделю и вводится пациенту в виде дозы одного сеанса, как предложено здесь.
В некоторых вариантах доза одного сеанса салметерола ксинафоата вводится один раз в неделю в количестве между примерно 20 мкг и 5 нг, примерно между 20 мкг и 25 нг, примерно между 20 мкг и 50 нг, примерно между 20 мкг и 75 нг, примерно между 20 мкг и 100 нг, примерно между 20 мкг и 125 нг, примерно между 20 мкг и 150 нг, примерно между 20 мкг и 175 нг, примерно между 20 мкг и 200 нг, примерно между 20 мкг и 225 нг, примерно между 20 мкг и 250 нг, примерно между 20 мкг и 275 нг, примерно между 20 мкг и 300 нг, примерно между 20 мкг и 325 нг, примерно между 19
мкг и 350 нг, примерно между 19 мкг и 375 нг, примерно между 18 мкг и 400 нг, примерно между 18 мкг и 425 нг, примерно между 18 мкг и 450 нг, примерно между 18 мкг и 475 нг, примерно между 18 мкг и 500 нг, примерно между 17 мкг и 525 нг, примерно между 17 мкг и 550 нг, примерно между 17 мкг и 575 нг, примерно между 17 мкг и 600 нг, примерно между 17 мкг и 625 нг, примерно между 17 мкг и 650 нг, примерно между 16 мкг и 675 нг, примерно между 15 мкг и 700 нг, примерно между 14 мкг и 725 нг, примерно между 13 мкг и 750 нг, примерно между 13 мкг и 775 нг, примерно между 13 мкг и 800 нг, примерно между 12 мкг и 825 нг, примерно между 11 мкг и 850 нг, примерно между 10 мкг и 875 нг, примерно между 9 мкг и 900 нг, примерно между 8 мкг и 920 нг, примерно между 7 мкг и 940 нг, примерно между 6 мкг и 950 нг, примерно между 5 мкг и 960 нг, примерно между 4 мкг и 980 нг, примерно между 3 мкг и 1 мкг. В некоторых вариантах вводимым липофильным селективным бета-2 агонистом длительного действия является салметерол и уменьшающее жировую ткань количество салметерола составляет меньше, чем примерно 5 мкг в неделю.
В конкретных вариантах предложены фармацевтические и/или косметические композиции, которые составлены для обеспечения ежедневной дозы липофильного селективного бета-2 агониста длительного действия. В некоторых вариантах вводимым липофильным селективным бета-2 агонистомдлительного действия является салметерол, и уменьшающее жировую ткань количество салметерола составляет примерно от 0.001 мкг/день до 1000 мкг/день, напр., примерно от 0.1 мкг/день до 100 мкг/день, примерно от 1 мкг/день до 100 мкг/день, примерно от 10 мкг/день до 100 мкг/день, примерно от 50 мкг/день до 100 мкг/день или любая другая доза салметерола примерно от 0.001 мкг/день до 1000 мкг/день. В некоторых вариантах вводимым липофильным селективным бета-2 агонистомдлительного действия является салметерол и уменьшающее жировую ткань количество салметерола представляет собой дневную дозу, которая составляет меньше, чем примерно 5 мкг в неделю. Суб-дозирование
В некоторых случаях доза одного сеанса вводится пациенту в виде суб-доз {напр., путем подкожной инъекции, чрескожного введения или иным способом). Соответственно, в другом аспекте, включающем некоторые способы лечения, предусматривающие введение фармацевтических и/или косметических композиций, описанных здесь, предложены фармацевтические и/или косметические композиции, в которых липофильный селективный агонист бета-2 рецептора длительного действия представлен в виде, по меньшей мере, двух суб-доз. В некоторых вариантах все суб
дозы доставляются пациенту за один сеанс в течение одной недели. В других или дополнительных вариантах, включая некоторые способы лечения, предусматривающие введение фармацевтических и/или косметических композиций, описанных здесь, активный ингредиент доставляется в виде, по меньшей мере, двух суб-доз, при этом все суб-дозы доставляются пациенту за один сеанс в течение одной недели. В еще других вариантах, пациенту доставляются, по меньшей мере, две суб-дозы.
В некоторых вариантах одна или несколько суб-доз доставляются пациенту, при этом каждая суб-доза представляет собой одну инъекцию жидкости, содержащей липофильный селективный агонист бета-2 рецептора длительного действия. Например, в некоторых вариантах предложены фармацевтические и/или косметические композиции и способы лечения, которые предусматривают введение фармацевтической и/или косметической композиции, при этом липофильный селективный агонист бета-2 рецептора длительного действия доставляется пациенту в виде примерно одной суб-дозы, по меньшей мере двух суб-доз, по меньшей мере трех суб-доз, по меньшей мере четырех суб-доз, по меньшей мере пяти суб-доз, по меньшей мере шести суб-доз, по меньшей мере семи суб-доз, по меньшей мере восьми суб-доз, по меньшей мере девяти суб-доз, по меньшей мере 10 суб-доз, по меньшей мере 11 суб-доз, по меньшей мере 12 суб-доз, по меньшей мере 13 суб-доз, по меньшей мере 14 суб-доз, по меньшей мере 15 суб-доз, по меньшей мере 16 суб-доз, по меньшей мере 17 суб-доз, по меньшей мере 18 суб-доз, по меньшей мере 19 суб-доз, по меньшей мере \ 20 суб-доз, по меньшей мере 21 суб-доз, по меньшей мере 22 суб-доз, по меньшей мере 23 суб-доз, по меньшей мере 24 суб-доз, по меньшей мере 25 суб-доз, по меньшей мере 26 суб-доз, по меньшей мере 27 суб-доз, по меньшей мере 28 суб-доз, по меньшей мере 29 суб-доз, по меньшей мере 30 суб-доз, по меньшей мере 31 суб-доз, по меньшей мере 32 суб-доз, по меньшей мере 33 суб-доз, по меньшей мере 34 суб-доз, по меньшей мере 35 суб-доз или более чем примерно 35 суб-доз. В других или дополнительных вариантах липофильный селективный агонист бета-2 рецептора длительного действия доставляется пациенту в виде примерно от 1 до 35 суб-доз, от 2 до 32 суб-доз, от 3 до 30 суб-доз, от 5 до 28 суб-доз, от 7 до 27 суб-доз, от 9 до 26 суб-доз, от 11 до 25 суб-доз, от 12 до 24 суб-доз, от 14 до 23 суб-доз, от 16 до 22 суб-доз, от 17 до 21 суб-доз или примерно от 18 до 20 суб-доз.
В некоторых вариантах каждая суб-доза вводится пациенту в равном количестве. Например, в некоторых случаях, когда доза одного сеанса составляет примерно 20 мкг салметерола ксенафоата, который доставляется пациенту в виде 20
суб-доз, каждая суб-доза содержит примерно 1 мкг салметерола ксинафоата. В других случаях доза одного сеанса составляет примерно 500 нг и доставляется пациенту в виде 22 суб-доз, и каждая суб-доза содержит примерно от 22 до 23 нг салметерола ксинафоата. Еще в других случаях лечащий врач может вводить, или пациент может вводить самостоятельно, суб-дозы в количествах, которые не равны и изменяются по количеству в отношении каждой вводимой суб-дозы.
В некоторых вариантах, по меньшей мере, две суб-дозы салметерола ксинафоата, как описано здесь, вводят пациенту в виде дозы одного сеанса путем подкожной инъекции в абдоминальную область пациента. В некоторых из этих вариантов каждую суб-дозу вводят пациенту на расстоянии примерно 2-6 см от близлежащей второй суб-дозы. В других вариантах каждую суб-дозу вводят пациенту примерно на расстоянии 4 см от близлежащей второй суб-дозы.
В некоторых вариантах суб-дозу вводят, например, путем подкожной или чрескожной инъекции в области невисцеральных жировых отложений у субъекта, включая, например, подкожный жир. Некоторые варианты, для которых описанные здесь композиции являются полезными, включают, но без ограничения, внутреннюю область коленей, середину верхней части предплечья, включая область трицепсов, подбородочную область, включая область под подбородком, например, двойной подбородок (который понимается как складка кожи в подбородочной области пациента), область живота, бедер, внутреннюю сторону бедра, внешнюю сторону бедра, ягодицы, области предплечий пациента, низ спины, верх спины и грудь.
В некоторых вариантах предложены фармацевтические и/или косметические композиции и способы лечения, содержащие фармацевтические и/или косметические композиции, которые составлены для обеспечения суб-дозы салметерола ксинафоата в интервале примерно от 20 мкг до 1 нг, примерно от 20 мкг до 2 нг, примерно от 20 мкг до 3 нг, примерно от 20 мкг до 4 нг, примерно от 20 мкг до 5 нг, примерно от 20 мкг до 6 нг, примерно от 20 мкг до 7 нг, примерно от 15 мкг до 8 нг, примерно от 10 мкг до 9 нг, примерно от 5 мкг до 10 нг, примерно от 1 мкг до 12 нг, примерно от 900 нг до 14 нг, примерно от 800 нг до 16 нг, примерно от 700 нг до 18 нг, примерно от 600 нг до 20 нг, примерно от 550 нг до 22 нг, примерно от 500 нг до 24 нг, примерно от 450 нг до 26 нг, примерно от 400 нг до 28 нг, примерно от 350 нг до 30 нг, примерно от 300 нг до 32 нг, примерно от 250 нг до 34 нг, примерно от 200 нг до 36 нг, примерно от 150 нг до 38 нг, примерно от 125 нг до 40 нг, примерно от 100 нг до 42 нг, примерно от 90 нг до 44 нг, примерно от 80 нг до 46 нг, примерно от 70 нг до 48 нг, примерно от 70 нг до 50 нг,
примерно от 69 нг до 51 нг, примерно от 68 нг до 52 нг, примерно от 67 нг до 53 нг, примерно от 66 нг до 54 нг, примерно от 65 нг до 55 нг, примерно от 64 нг до 56 нг, примерно от 63 нг до 57 нг, примерно от 62 нг до 58 нг, примерно от 61 нг до 59 нг или примерно 60 нг.
В некоторых вариантах предложены фармацевтические и/или косметические композиции, и способы лечения, предусматривающие введение фармацевтических и/или косметических композиций, которые составлены для обеспечения суб-дозы салметерола ксинафоата, которая равна или меньше примерно 20 мкг, равна или меньше примерно 19 мкг, равна или меньше примерно 18 мкг, равна или меньше примерно 17 мкг, равна или меньше примерно 16 мкг, равна или меньше примерно 15 мкг, равна или меньше примерно 14 мкг, равна или меньше примерно 13 мкг, равна или меньше примерно 12 мкг, равна или меньше примерно 11 мкг, равна или меньше примерно 10 мкг, равна или меньше примерно 9 мкг, равна или меньше примерно 8 мкг, равна или меньше примерно 7 мкг, равна или меньше примерно 6 мкг, равна или меньше примерно 5 мкг, равна или меньше примерно 4 мкг, равна или меньше примерно 3 мкг, равна или меньше примерно 2 мкг, равна или меньше примерно 1 мкг, равна или меньше примерно 975 нг, равна или меньше примерно 950 нг, равна или меньше примерно 925 нг, равна или меньше примерно 900 нг, равна или меньше примерно 875 нг, равна или меньше примерно 850 нг, равна или меньше примерно 825 нг, равна или меньше примерно 800 нг, равна или меньше примерно 775 нг, равна или меньше примерно 750 нг, равна или меньше примерно 725 нг, равна или меньше примерно 700 нг, равна или меньше примерно 675 нг, равна или меньше примерно 650 нг, равна или меньше примерно 625 нг, равна или меньше примерно 600 нг, равна или меньше примерно 575 нг, равна или меньше примерно 550 нг, равна или меньше примерно 525 нг, равна или меньше примерно 500 нг, равна или меньше примерно 475 нг, равна или меньше примерно 450 нг, равна или меньше примерно 425 нг, равна или меньше примерно 400 нг, равна или меньше примерно 375 нг, равна или меньше примерно 350 нг, равна или меньше примерно 325 нг, равна или меньше примерно 300 нг, равна или меньше примерно 275 нг, равна или меньше примерно 250 нг, равна или меньше примерно 225 нг, равна или меньше примерно 200 нг, равна или меньше примерно 175 нг, равна или меньше примерно 150 нг, равна или меньше примерно 125 нг, равна или меньше примерно 100 нг, равна или меньше, чем примерно 75 нг, равна или меньше, чем примерно 50 нг, равна или меньше примерно 25 нг, равна или меньше
примерно 20 нг, равна или меньше примерно 15 нг, равна или меньше примерно 10 нг, равна или меньше примерно 5 нг, равна или меньше примерно 1 нг.
Подходящие концентрации в ткани салметерола при подкожном введении для лечения жировой ткани включают примерно от 1 пМ до 100 мкМ, напр., примерно от 0.01 мкМ до 50 мкМ, от 0.5 мкМ до 50 мкМ, примерно от 2.0 мкМ до 50 мкМ, примерно от 5 мкМ до 50 мкМ, примерно от 10 мкМ до 50 мкМ, примерно от 20 мкМ до 75 мкМ или любую другую концентрацию в ткани салметерола примерно от 0.1 нМ до 100 мкМ.
Фармакокинетические параметры
В другом аспекте представлена фармацевтическая и/или косметическая композиция, включая некоторые способы лечения, предусматривающие введение фармацевтических и/или косметических композиций, описанных здесь, содержащая уменьшающее жировую ткань количество салметерола или его соли, оптического изомера, рацемата, сольвата или полиморфа, и по меньшей мере один подходящий для подкожного введения неактивный ингредиент, при этом композиция обеспечивает среднюю концентрацию салметерола Стах, равную или меньше, чем примерно 300 пг/мл при подкожном введении. В одном варианте композиция обеспечивает среднюю концентрацию салметерола в плазме Стах, которая равна или меньше, чем примерно 270 пг/мл. В одном варианте композиция обеспечивает среднюю концентрацию салметерола в плазме Стах, которая равна или меньше, чем примерно 250, примерно 230, примерно 200, примерно 190, примерно 180, примерно 170, примерно 160, примерно 150, примерно 140, примерно 130, примерно 120, примерно ПО, примерно 100, примерно 90, примерно 80, примерно 70, примерно 60, примерно 50, примерно 40, примерно 30, примерно 20, примерно 10, примерно 3, примерно 1 пг/мл, или не поддается обнаружению обычными методами. В целях данного изобретения "не поддающееся обнаружению обычными методами количество" или "не обнаруживаемое существующими в настоящее время методами", означает, что концентрация ниже, чем нижний предел количественного определения (LLOQ) по данным жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии/масс-спектрометрии (LC/MS/MS), который понимается в данной области как тип тандемной масс-спектрометрии для определения уровней Стах- В еще других или дополнительных вариантах композиции, описанные здесь, обеспечивают среднюю концентрацию салметерола в плазме Стах, которая находится в интервале между не поддающимися обнаружению уровнями и примерно 300 пг/мл, примерно от 1 пг/мл до 270 пг/мл,
примерно от 5 пг/мл до 250 пг/мл, примерно от 10 пг/мл до 220 пг/мл, примерно от 15 пг/мл до 200 пг/мл, примерно от 25 пг/мл до 170 пг/мл, примерно от 50 пг/мл до 150 пг/мл или примерно от 75 пг/мл до 100 пг/мл. Распределение в жировой ткани
В другом аспекте представлена фармацевтическая и/или косметическая композиция, содержащая уменьшающее жировую ткань количество салметерола или его соли, оптического изомера, рацемата, сольвата, или полиморфа и по меньшей мере один подходящий для подкожного введения неактивный ингредиент, при этом композиция обеспечивает соотношение концентрации СШах салметерола в плазме подкожного к внутривенному введению примерно от 0.01 до 0.4 при подкожном введении (также известное как коэффициент "распределения салметерола"). В целях настоящего изобретения отношение концентрации в плазме Стах агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия , вводимого подкожно, к концентрации в плазме Стах этого же агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия , вводимого внутривенно, известно как коэффициент "распределения". Таким образом, в одном варианте коэффициент распределения салметерола составляет примерно от 0.1 до 0.4. В другом варианте коэффициент распределения салметерола составляет примерно от 0.05 до 0.3. В другом варианте коэффициент распределения салметерола составляет примерно от 0.1 до 0.35. В другом варианте коэффициент распределения салметерола составляет примерно 0.1. В другом варианте коэффициент распределения салметерола составляет примерно от 0.05 до 0.2. В другом варианте коэффициент распределения салметерола составляет примерно от 0.1 до 0.2. В еще другом варианте коэффициент распределения салметерола составляет примерно 0.01, примерно 0.02, примерно 0.03, примерно 0.04, примерно 0.05, примерно 0.06, примерно 0.07, примерно 0.08, примерно 0.09, примерно 0.1, примерно 0.11, примерно 0.12, примерно 0.13, примерно 0.14, примерно 0.15, примерно 0.16, примерно 0.17, примерно 0.18, примерно 0.19, примерно 0.2, примерно 0.21, примерно 0.22, примерно 0.23, примерно 0.24, примерно 0.25, примерно 0.26, примерно 0.27, примерно 0.28, примерно 0.29, примерно 0.30, примерно 0.31, примерно 0.32, примерно 0.33, примерно 0.34, примерно 0.35, примерно 0.36, примерно 0.37, примерно 0.38, примерно 0.39, примерно 0.40. С помощью неограничивающего примера, салметерола ксинафоат, составленный в 5% PEG-400 в 0.9% солевом растворе USP в различных концентрациях, вводили не-наивным геттингенским мини-свиньям путем однократной внутривенной или подкожной инъекции. Коэффициент распределения салметерола рассчитывали как
среднюю концентрацию в плазме Стах салметерола при подкожном введении ((403 + 575)/2), деленную на среднюю концентрацию салметерола в плазме Стах при внутривенном введении ((4950 + 4290)/2). Таким образом, в этом неограничивающем примере коэффициент распределения салметерола был определен равным 0.1. В другом варианте предложена композиция, содержащая салметерол или подобное салметеролу соединение и подходящее для подкожного введения вспомогательное вещество, при этом композиция обеспечивает коэффициент распределения примерно между 0.01 и 0.4. Используемое здесь подобное салметеролу соединение представляет собой соединение, имеющее коэффициент распределения примерно между 0.01 и 0.4, и обеспечивает минимальное системное воздействие, и соответственно пониженный или минимальный риск возникновения нежелательных эффектов со стороны сердечнососудистой системы. К тому же, подобные салметеролу соединения также селективно распределены в жировой ткани благодаря их липофильной природе. В другом варианте предложена фармацевтическая и/или косметическая композиция, обеспечивающая коэффициент распределения салметерола примерно между 0.01 и 0.2. В одном варианте композиция обеспечивает коэффициент распределения салметерола примерно между 0.01 и 0.3. В еще другом варианте композиция обеспечивает коэффициент распределения салметерола примерно 0.01, примерно 0.02, примерно 0.03, примерно 0.04, примерно 0.05, примерно 0.06, примерно 0.07, примерно 0.08, примерно 0.09, примерно 0.1, примерно 0.11, примерно 0.12, примерно 0.13, примерно 0.14, примерно 0.15, примерно 0.16, примерно 0.17, примерно 0.18, примерно 0.19, примерно 0.2.
В некоторых вариантах предложена композиция, которая составлена для обеспечения дозы одного сеанса салметерола ксинафоата в количестве примерно от 5 нг до 20 мкг и которая обеспечивает отношение концентрации салметерола в плазме Стах подкожного к внутривенному введению примерно между 0.01 и 0.4 при подкожном введении. В некоторых вариантах предложены фармацевтические и/или косметические композиции, содержащие недельную дозу салметерола ксинафоата, которая составляет примерно между 5 нг и 150 мкг. В конкретном варианте предложены фармацевтические и/или косметические композиции, содержащие недельную дозу салметерола ксинафоата, которая составляет меньше, чем примерно 5 мкг. В еще других вариантах предложена фармацевтическая и/или косметическая композиция, содержащая суб-дозу салметерола ксинафоата в количестве, которое находится в интервале от 1 нг до 50 мкг.
В другом аспекте предложена подкожная композиция, состоящая в основном из агониста бета-2 рецептора длительного действия и подходящего для подкожного введения вспомогательного вещества, при этом композиция обеспечивает коэффициент распределения ниже, чем коэффициент распределения агониста бета-2 рецептора длительного действия сравнения. В одном варианте композиция для подкожного введения обеспечивает коэффициент распределения, который примерно от четырех до шести раз ниже, чем коэффициент распределения агониста бета-2 рецептора длительного действия сравнения. В одном варианте композиция, описанная здесь, обеспечивает коэффициент распределения, который примерно в пять раз ниже, чем коэффициент распределения агониста бета-2 рецептора длительного действия сравнения. В другом варианте агонист бета-2 рецептора сравнения длительного действия является липофильным. В еще другом варианте агонистом бета-2 рецептора сравнения длительного действия является формотерол.
В еще другом варианте композиция салметерола обеспечивает коэффициент распределения, который примерно в пять раз ниже, чем коэффициент распределения агониста бета-2 рецептора длительного действия сравнения, при этом агонистом бета-2 рецептора сравнения длительного действия является формотерол. Способы
Другим объектом изобретения, предложенным здесь, являются фармацевтические способы и косметические способы, использующие предложенные здесь композиции. В некоторых вариантах предложен косметический способ уменьшения ожирения у пациента-человека, который предусматривает подкожное введение фармацевтической или косметической композиции, подходящей для подкожной инъекции, содержащей в основном: (а) активный ингредиент, который состоит в основном из косметически эффективного уменьшающего жировую ткань количества одного или нескольких липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия или их солей, сольватов или полиморфов; и (Ь) один или несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов. В другом варианте предложен косметический способ уменьшения ожирения у пациента-человека, который предусматривает подкожное введение фармацевтической композиции, подходящей для подкожной инъекции, содержащей: (а) активный ингредиент, который состоит в основном из косметически эффективного уменьшающего жировую ткань количества одного или нескольких липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного
действия, или их солей, сольватов или полиморфов; и (Ь) один или несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов. В еще других вариантах предложен косметический способ уменьшения ожирения у пациента-человека, который предусматривает подкожное введение фармацевтической композиции, подходящей для подкожной инъекции, содержащей: (а) активный ингредиент, который состоит в основном из косметически эффективного уменьшающего жировую ткань количества одного или нескольких липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия, или их солей, сольватов или полиморфов; и (Ь) один или несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов. В еще других вариантах предложен косметический способ стимулирования липолиза в жировой ткани у пациента-человека, который предусматривает подкожное введение фармацевтической композиции, подходящей для подкожной инъекции, содержащей: (а) активный ингредиент, который состоит в основном из косметически эффективного уменьшающего жировую ткань количества одного или нескольких липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия, или их солей, сольватов или полиморфов; и (Ь) один или несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов. В конкретных вариантах способов и композиций, описанных здесь, инъецируемые композиции в основном не содержат глюкокортикостероиды. Способы уменьшения жировой ткани
В другом аспекте предложены способы уменьшения жировой ткани у пациента, которые предусматривают введение пациенту фармацевтической и/или косметической композиции, содержащей липофильный селективный агонист бета-2 адренергических рецепторов длительного действия (в качестве монотерапии) и, по меньшей мере, один, подходящий для подкожного введения неактивный ингредиент. В одном аспекте предложен способ уменьшения жировой ткани у пациента, который предусматривает подкожное введение субъекту фармацевтической и/или косметической композиции, содержащей активный агент, состоящий в основном из уменьшающего жировую ткань количества липофильного селективного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия или его соли, оптического изомера, рацемата, сольвата или полиморфа, и, по меньшей мере, один подходящий для подкожного введения неактивный ингредиент, при этом происходит уменьшение жировой ткани у субъекта. В одном варианте липофильным селективным агонистом бета-2 адренергического
рецептора длительного действия является салметерол. В еще другом варианте солью липофильного селективного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия является ксинафоатная соль.
В еще другом варианте подкожное введение приводит к пониженному или минимальному риску повышенного сердечного ритма или пониженного кровяного давления, или их комбинации. В другом варианте подкожное введение обеспечивает минимальный риск возникновения эффектов, относящихся к анафилаксии, таких как покраснение, румянец, частое сердцебиение, сдавленность в груди, затрудненное дыхание, головокружение, учащенный пульс, сыпь, атрофия, пигментация, узелковые уплотнения, некроз, нерегулярный или ненормальный сердечный ритм, пароксизмальный бронхостеноз, и реакций гиперчувствительности, таких как ангиоэдема и крапивница. В качестве неограничивающего примера композицию для подкожного введения, содержащую салметерол, вводят геттингенским мини-свиньям. Коэффициент распределения салметерола определяют, как описано выше. Таким образом, в этом неограничивающем примере подкожная композиция, введенная мини-свиньям, обеспечивает коэффициент распределения салметерола 0.1 и уменьшенный риск возникновения нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует отметить, что уменьшенный или минимальный риск, описанный здесь (по причине ограниченного системного воздействия), относится к общей популяции и может изменяться в зависимости от отдельного субъекта или пациента. Композиции для подкожного введения, состоящие в основном из салметерола, обеспечивают терапевтический эффект в отношении регионарного отложения жира и уменьшенный или минимальный риск возникновения нежелательных эффектов, ассоциированных с использованием других бета-2 агонистов длительного действия, вводимых другими способами. Такие нежелательные эффекты включают парадоксикальный бронхоспазм, высокое кровяное давление, ненормальный сердечный ритм, ненормально низкое кровяное давление, нарастание состояний, относящихся к астме, бронхоспазм, воспаление гладких тканей желудка и кишечника, рефлективное подергивание, быстрое сердцебиение, боль в груди и отек Квинке. Способы лечения накопления регионарного жира
В еще другом аспекте предложены способы лечения регионарного накопления жира у пациента, которые предусматривают введение пациенту фармацевтической и/или косметической композиции, содержащей липофильный селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия (в качестве монотерапии) и,
по меньшей мере, один подходящий для подкожного введения неактивный ингредиент. В других вариантах способ лечения регионарного накопления жира у пациента предусматривает подкожное введение в область регионарного накопления жира фармацевтической и/или косметической композиции, содержащей уменьшающее регионарное накопление жира количество салметерола или его соли, оптического изомера, рацемата, сольвата или полиморфа и, по меньшей мере, один подходящий для подкожного введения неактивный ингредиент. В других или дополнительных вариантах композиция обеспечивает среднюю концентрацию салметерола в плазме Стах в интервале примерно от 300 пг/мл до уровней, не обнаруживаемых обычными способами, при этом происходит уменьшение регионарного накопления жира у субъекта. В одном варианте салметерол селективно распределяется в жировой ткани регионарного жирового накопления относительно плазмы.
Кроме того, предложен способ лечения регионарного накопления жира, который предусматривает подкожное введение субъекту фармацевтической и/или косметической композиции, содержащей активный агент, состоящий преимущественно из уменьшающего регионарное накопление жира количества селективного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия или его соли, оптического изомера, рацемата, сольвата или полиморфа, и, по меньшей мере, один подходящий для подкожного введения неактивный ингредиент. В одном варианте липофильным селективным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерол. В другом варианте солью липофильного селективного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерола ксинафоат. В другом варианте композиция для подкожного введения уменьшает или сводит к минимуму риск возникновения нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (путем сведения к минимуму системного воздействия). Способы стимулирования липолиза в жировой ткани
Как описано здесь, липолиз и/или ингибирование липогенеза стимулировано бета-1,2 или 3 подтипами рецептора. Таким образом, агонисты к одному, двум и/или всем трем рецепторам могут стимулировать липолиз и/или ингибирование липогенеза. У человека активность бета-2 рецептора считается более важной для стимулирования липолиза. Полагают, что липолитическая активность и ингибирование пролиферации адипоцитов опосредованы модуляцией адренергических рецепторов в жировой ткани и/или на адипоцитах.
В другом аспекте предложен способ стимулирования липолиза в жировой ткани, который предусматривает подкожное введение фармацевтической и/или косметической композиции, подходящей для подкожного введения, содержащей: (а) липофильный селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия; и (Ь) по меньшей мере, один подходящий для подкожного введения неактивный ингредиент. В одном варианте предложен способ стимулирования липолиза у субъекта, который предусматривает подкожное введение субъекту фармацевтической и/или косметической композиции, содержащей активный агент, состоящий в основном из уменьшающего жировую ткань количества липофильного селективного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия или его соли, оптического изомера, рацемата, сольвата или полиморфа, и по меньшей мере один подходящий для подкожного введения неактивный ингредиент, который стимулирует липолиз у пациента и уменьшает жировую ткань в обрабатываемой области. В одном варианте липофильным селективным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерол. В еще другом варианте солью липофильного селективного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия является ксинафоатная соль.
Способы эстетического лечения контурных дефектов, таких как выпячивание
В одном аспекте предложен способ эстетического лечения контурных дефектов тела или деформаций у пациента-человека, который предусматривает подкожное или чрескожное введение композиции, содержащей уменьшающее жировую ткань количество одного или нескольких агонистов бета-2 адренергического рецептора, или их солей, сольватов или полиморфов. В некоторых вариантах подлежащим лечению контурным дефектом является абдоминальный контурный дефект. В некоторых вариантах подлежащим лечению контурным дефектом является выпячивание в абдоминальной области. В некоторых вариантах подлежащим лечению контурным дефектом является контурный дефект ягодиц. В одном варианте подлежащим лечению контурным дефектом является выпячивание в области, которая является одной или более чем одной областью шеи, предплечий, груди мужчин и женщин, абдоминальной области, боковой области, спины, бедер, ягодиц, коленей и лодыжек. В некоторых вариантах подлежащий лечению индивидуум имеет историю предшествующего лечения контурных дефектов (например, абдоминопластика, липосакция или подвергание воздействию аблативных устройств или устройств контурной пластики тела, мезотерапия или липофильные агенты).
В некоторых вариантах агонист бета-2 адренергического рецептора, вводимый для лечения контурных дефектов, является селективным в отношении бета-2 адренергического рецептора. В других или дополнительных вариантах агонист бета-2 адренергического рецептора является липофильным. В других или дополнительных вариантах агонист бета-2 адренергического рецептора является длительно действующим. В одном варианте липофильным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерол. В другом варианте полиморфом является полиморф I или П. В других вариантах в композиции используется смесь полиморфов салметерола. В еще другом варианте солью липофильного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия является ксинафоатная соль. В некоторых вариантах липофильным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерола ксинафоат.
В другом аспекте предложен способ эстетического лечения контурных дефектов тела, таких как выпячивание у пациента-человека, который предусматривает подкожное введение композиции, подходящей для подкожного введения, содержащей: (а) активный ингредиент, который состоит преимущественно из косметически эффективного уменьшающего жировую ткань количества одного или нескольких липофильных агонистов бета-2 адренергического рецептора длительного действия, или их солей, сольватов или полиморфов; и (Ь) один или несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов. В некоторых вариантах подлежащим лечению контурным дефектом тела является выпячивание в абдоминальной области. В некоторых вариантах подлежащим лечению контурным дефектом тела является контурный дефект ягодиц, включая выпячивание. В одном варианте липофильным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерол. В еще другом варианте солью липофильного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия является ксинафоатная соль. В некоторых вариантах подкожное введение уменьшает или сводит к минимуму риск возникновения нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (путем сведения к минимуму системного воздействия). В одном варианте композиция обеспечивает среднюю концентрацию в плазме Стах в интервале примерно от 300 пг/мл до уровней, которые не обнаруживаются обычными методами, при этом происходит лечение контурного дефекта тела.
В одном аспекте предложен способ эстетического лечения контурного дефекта щеки у пациента-человека путем приведения в контакт целевого отложения жира в
щеке с композицией, содержащей уменьшающее жировую ткань количество одного или нескольких агонистов бета-2 адренергических рецепторов или их солей, сольватов или полиморфов. В некоторых вариантах целевым жировым отложением является буккальный жир. В некоторых вариантах жировым отложением является подкожный жир щеки. В некоторых вариантах пациенты имеют щеки "бурундука". В некоторых вариантах вводимый агонист бета-2 адренергического рецептора является селективным в отношении бета-2 адренергического рецептора. В других или дополнительных вариантах агонист бета-2 адренергического рецептора является липофильным. В других или дополнительных вариантах агонист бета-2 адренергического рецептора является длительно действующим. В одном варианте липофильным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерол. В другом варианте полиморфом является полиморф I или П. В других вариантах в композиции используется смесь полиморфов салметерола. В еще другом варианте солью липофильного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия является ксинафоатная соль. В некоторых вариантах липофильным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерола ксинафоат.
В другом аспекте предложен способ эстетического лечения контурного дефекта щеки у пациента-человека путем приведения в контакт целевого отложения жира в щеке с композицией, содержащей (а) активный ингредиент, который состоит в основном из косметически эффективного уменьшающего жировую ткань количества одного или нескольких липофильных агонистов бета-2 адренергического рецептора длительного действия, или их солей, сольватов или полиморфов; и (Ь) один или несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов. В одном варианте предложен способ эстетического лечения контурного дефекта щеки у пациента-человека путем приведения в контакт целевого отложения жира в щеке с композицией, содержащей: (а) активный ингредиент, который состоит в основном из косметически эффективного уменьшающего жировую ткань количества одного или нескольких липофильных агонистов бета-2 адренергического рецептора длительного действия, или их солей, сольватов, или полиморфов; и (Ь) один или несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов. В другом варианте предложен способ эстетического лечения контурного дефекта щеки у пациента-человека путем приведения в контакт целевого отложения жира в щеке с композицией, содержащей: (а) активный ингредиент, который состоит в основном из косметически эффективного уменьшающего жировую ткань количества одного или нескольких
липофильных агонистов бета-2 адренергического рецептора длительного действия, или их солей, сольватов, или полиморфов; и (Ь) один или несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов. В некоторых вариантах пациенты страдают от щек "бурундука". В некоторых вариантах целевым жировым отложением является буккальный жир. В некоторых вариантах жировым отложением является подкожный жир щеки. В одном варианте липофильным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерол. В еще другом варианте солью липофильного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия является ксинафоатная соль. В других вариантах подкожное введение понижает или сводит к минимуму риск возникновения нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (путем сведения к минимуму системного воздействия). В одном варианте композиция обеспечивает среднюю концентрацию в плазме Стах в интервале примерно от 300 пг/мл до уровней, которые не обнаруживаются обычными методами, при этом происходит лечение контурного дефекта тела.
Способ лечения тиреоидной офтальмопатии
В одном аспекте предложены композиции, составы, способы и системы для лечения тиреоидной офтальмопатии путем приведения в контакт целевого жирового отложения в глазу с композицией, при этом указанная композиция содержит: один или несколько агонистов бета-2 адренергического рецептора, или их соли, сольваты или полиморфы. В некоторых вариантах предложен способ лечения проптоза путем подкожного введения композиции, содержащей один или несколько липофильных селективных агонистов бета-2 адренергического рецептора длительного действия или их солей, сольватов или полиморфов.
В некоторых вариантах вводимый агонист бета-2 адренергического рецептора является селективным в отношении бета-2 адренергического рецептора. В других или дополнительных вариантах агонист бета-2 адренергического рецептора является липофильным. В других или дополнительных вариантах агонист бета-2 адренергического рецептора является длительно действующим. В одном варианте липофильным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерол. В другом варианте полиморфом является полиморф I или П. В других вариантах в композиции используется смесь полиморфов салметерола. В еще другом варианте солью липофильного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия является ксинафоатная соль. В некоторых вариантах
липофильным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерола ксинафоат.
В другом аспекте предложен способ лечения тиреоидной офтальмопатии путем приведения в контакт целевого отложения жира в глазу с композицией, содержащей: (а) активный ингредиент, который состоит преимущественно из уменьшающего жировую ткань количества одного или нескольких липофильных агонистов бета-2 адренергического рецептора длительного действия, или их солей, сольватов или полиморфов; и (Ь) один или несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов. В некоторых вариантах предложен способ лечения проптоза путем подкожного введения композиции, содержащей: (а) активный ингредиент, который состоит в основном из уменьшающего жировую ткань количества одного или нескольких липофильных агонистов бета-2 адренергического рецептора длительного действия, или их солей, сольватов или полиморфов; и (Ь) один или несколько подходящих для подкожного введения неактивных ингредиентов. В некоторых вариантах липофильным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерола ксинафоат.
Фармацевтически и косметически приемлемые вспомогательные вещества
В некоторых вариантах фармацевтические и/или косметические композиции, предложенные здесь, содержат селективный липофильный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия, который является растворимым в требуемой концентрации и, следовательно, сорастворитель для составления инъецируемого раствора не требуется.
В другом варианте композиции, представленные здесь, содержат, по меньшей мере, один сорастворитель, выбранный из примерно 0.25-40% полиэтиленгликоля или примерно 0.5-20% полиэтиленгликоля, или примерно 0.75-10% полиэтиленгликоля, или примерно 1-5% полиэтиленгликоля, или примерно 2-4% полиэтиленгликоля. В других или дополнительных вариантах полиэтиленгликоль представляет собой примерно 0.8-1%, или примерно 0.9% полиэтиленгликоль. В другом варианте полиэтиленгликолем является PEG 400.
В еще другом варианте описанные здесь композиции содержат, по меньшей мере, одно подходящее для подкожного введения вспомогательное вещество, которое выбрано из примерно 0.01-10% полисорбата, примерно 0.05-5% полисорбата, примерно 0.1-2% полисорбата или примерно 0.5-1% полисорбата. В некоторых вариантах полисорбатом является примерно 0.01-2% полисорбат. В еще других
вариантах полисорбатом является 0.04% полисорбат. В одном варианте полисорбатом является полисорбат 80.
Вспомогательные вещества, используемые в описанных здесь композициях, включают, но без ограничения, суспендирующие агенты, солюбилизаторы, такие как, например, PEG 400, стабилизаторы, разбавители и подобные, и выбраны на основе совместимости с липофильным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия. В некоторых вариантах в качестве солюбилизатора используется полиалкиленгликоль или смесь различных полиалкиленгликолей. Полиалкиленгликоли из группы полипропиленгликолей или полиэтиленгликолей являются особенно подходящими в этом отношении из-за физиологической переносимости. В этом отношении полиэтиленгликоли используются в некоторых вариантах, представленных здесь. В некоторых вариантах используют полиэтиленгликоли, такие как, например, PEG 400.
Добавки, повышающие биодоступность липофильного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия , такого как салметерол, представляют собой в некоторых вариантах органические соединения, их соли, оптические изомеры или рацематы, эмульсии или дисперсии, содержащие органические соединения или их соли, например, дисперсии полярных липидов, или любые комбинации. Органические соединения, эффективные в подкожных композициях, представляют собой, например, аминокислоты, пептиды, белки и полисахариды. Пептиды включают дипептиды, трипептиды, олигопептиды, такие как коллаген и желатин. В некоторых вариантах коллаген и желатин являются гидролизованными. Полисахариды включают, например, хитозаны, циклодекстрины, крахмал, гуалуроновые кислоты, декстраны, целлюлозу и любые производные, комбинации. В других вариантах крахмал является гидролизованным. Эмульсии включают эмульсии масла в воде с маслом в качестве дисперсной фазы, дисперсии вода в масле с маслом в качестве непрерывной фазы. В других вариантах масло является растительного или животного происхождения или получено синтетическим путем. В других вариантах полярные липиды представляют собой один или несколько фосфолипидов или гликолипидов, или любую их комбинацию. В некоторых других вариантах вспомогательные вещества, повышающие биодоступность липофильного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия , такого как салметерол, добавляют в стабильный раствор или дисперсию, содержащую липофильный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия.
В других вариантах перед введением добавляют один или несколько водных растворов или дисперсий в любой смеси или последовательности в липофильный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия, такой как салметерол, который является стабильным водным раствором. В других вариантах композиция представляет собой стабильный водный раствор, готовый для введения. В некоторых вариантах композиция представляет собой дисперсию, например, суспензию, липосомальную композицию или эмульсию. В еще других вариантах композиция, кроме того, содержит соль для получения изотонического раствора, например, NaCl, КС1, и/или в других вариантах содержит одно или несколько других регулирующих изотоничность соединений.
В еще других вариантах аминокислоты используются для буферизации системы. В некоторых вариантах подходящим буфером является глицин, лизин, аргинин, гистидин или глицилглицин, в других вариантах буфером является глицилглицин.
В некоторых других вариантах в композиции также присутствуют неионные поверхностно-активные вещества. В некоторых вариантах поверхностно-активное вещество выбрано их блок-сополимеров, таких как полоксамер, например, полоксамер 188 или полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты, такой как полиоксиэтилен-(20)-сорбитан монолаурат или полиоксиэтилен-(20)-сорбитан моноолеат. Кроме того, описаны композиции, в которых используется полиоксиэтилен-(20)-сорбитан монолаурат (Твин 20). В одном варианте в композиции, описанной здесь, используется полиоксиэтилен-(20)-сорбитан моноолеат (Твин 80). В других вариантах неионное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве выше критической концентрации мицеллообразования (CMC).
Кроме того, здесь представлены моно- или дисахариды (например, сахароза), полисахариды, такие как низкомолекулярные декстрины или сахарные спирты (например, сорбитол, глицерин или маннитол), используемые в композициях для подкожного введения. В некоторых вариантах композиция, кроме того, содержит антиоксиданты, такие как бисульфит, аскорбат, глутатион, ацетилцистеин, токоферол, метионин, ЭДТА, лимонная кислота, бутилгидрокситолуол и/или бутилгидроксианизол. В других вариантах комплексообразующие вещества, такие как ЭДТА и лимонная кислота, также представлены в малых концентрациях для стабилизации липофильного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия , такого как салметерол. Более того, в других вариантах добавлены консерванты, такие как бензиловый спирт, фенол, сорбиновая кислота, парабены и
хлоркрезол. В других или дополнительных вариантах липофильный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия, такой как салметерол или формотерол, получены как лиофильные. В других или дополнительных вариантах лиофилизированный липофильный селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия получен таким образом, что может быть восстановлен для введения путем подкожной инъекции пациенту. Способы введения
Инъецируемые композиции вводят с использованием любого способа, известного в данной области, например, с использованием одной иглы, множества игл и/или с использованием безыгольного инъекционного устройства. В некоторых вариантах дозу активных ингредиентов, нагружаемую в ткань, готовят в подходящем носителе, доставляемом посредством инъекции. В некоторых вариантах доставка предусматривает инъекцию одной иглой. В некоторых вариантах доставка предусматривает инъекцию с использованием многоигольного набора, который в некоторых вариантах обеспечивает широкое распределение композиции в целевой ткани. В некоторых вариантах композиции инъецируют способом, который обеспечивает распределение в соответствующем слое подкожного жира в участках отложения регионарного жира или около него.
Чрескожные композиции, также рассматриваемые в качестве способа доставки фармацевтических и/или косметических композиций и способов лечения, предложенных здесь, вводят с использованием известного в данной области способа.
Варианты композиции готовят для введения любым подходящим способом, например, как описано в Remington: The Science And Practice Of Pharmacy (21st ed., Lippincott Williams & Wilkins). Примерные пути введения включают, но не ограничиваются этим, парентеральный, подкожный или внутримышечный. В некоторых вариантах композицию готовят в виде препарата для инъекции в область, в которой лечение является желательным, например, в регионарное жировое отложение или около него.
Можно использовать любое подходящее фармацевтически и/или косметически приемлемое вспомогательное вещество, подходящее для конкретного пути введения. Примеры фармацевтически и/или косметически приемлемых носителей включают, но не ограничиваются этим, буферы, физиологический раствор или другие водные среды. Соединения, описанные здесь, являются в некоторых вариантах растворимыми в носителе, который используют для их введения (например, подкожного). Некоторые
варианты включают любой подходящий липофильный носитель, например, модифицированные масла (например, Cremophor(r) BASF, Германия), соевое масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, производные полиэфиров, их комбинации и подобные. Некоторые варианты включают один или несколько носителей или агентов, подходящих для подкожного введения. Некоторые варианты включают вспомогательные вещества, подходящие для стабильных суспензий частиц агонистов бета-2 рецептора. В некоторых вариантах фармацевтические и/или косметические композиции содержат полиэтиленгликоль в количестве примерно от 0.5% до 40%. В другом варианте композиция, подходящая для подкожного введения, содержит полиэтиленгликоль в количестве примерно от 0.5% до 40%, примерно от 1% до 35%, примерно от 2% до 30%, примерно от 3% до 25%, примерно от 4% до 20%, примерно от 5% до 15%), примерно от 10% до 12% или примерно 1%, примерно 2%, примерно 3%> , примерно 4%> , примерно 5%, примерно 10%, примерно 15%, примерно 20%, примерно 25%, примерно 30%, примерно 35% или примерно 40%. В другом варианте полиэтиленгликоль присутствует в количестве примерно 20%. В еще другом варианте полиэтиленгликоль представляет собой PEG 400. В еще другом варианте фармацевтические и/или косметические композиции содержат полисорбат в количестве примерно от 0.01% до 10%. В другом варианте композиция, подходящая для подкожного введения, содержит полисорбат в количестве примерно от 0.01% до 10%), примерно от 0.02% до 9%, примерно от 0.03% до 8%, примерно от 0.04% до 7%, примерно от 0.05%) до 6%, примерно от 0.06% до 5%, примерно от 0.07% до 4%, примерно от 0.08%) до 3%, примерно от 0.09% до 2%, примерно от 0.1% до 1%, примерно от 0.2% до 0.5% или составляет примерно 0.01%, примерно 0.02%, примерно 0.03%, примерно 0.04%, примерно 0.05%, примерно 0.1%, примерно 0.2%, примерно 0.3%, примерно 0.4%, примерно 0.5%, примерно 0.6%, примерно 0.7%, примерно 0.8%, примерно 0.9%, примерно 1%, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4%, примерно 5%> , примерно 6%> , примерно 7%, примерно 8% и примерно 9%. В другом варианте полисорбат присутствует в количестве примерно 10%. В еще другом варианте полисорбат представляет собой полисорбат 80. В другом или дополнительном варианте липофильный селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия, такой как салметерол или формотерол, приготовлен как лиофильный. В другом или дополнительном варианте липофильный селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия является восстановленным для введения путем подкожной инъекции пациенту.
В других вариантах другой способ доставки включает безыгольное инъекционное устройство, работающее под давлением. В некоторых вариантах при помощи этих устройств композиция сжимается под давлением, создаваемым механически или пневматически, например, с применением газа, такого как гелий или углекислый газ, и затем подается через небольшое отверстие в ткани организма, при этом композиция доставляется под кожу. Подходящие композиции для без игольной инъекции известны в данной области, они могут быть, например, в виде жидкости, растворов, суспензий, гелей, коллоидных растворов, эмульсий и сухих порошков. Преимущество этой системы заключается в том, что она распространяет лекарство на большой площади по сравнению с обычными системами инъекции при помощи игл. Безыгольная инъекция под соответствующим давлением доставляет композицию в плоскую область, при этом она распространяется радиально по пути наименьшего сопротивления. В противоположность этому, доставка путем обычной инъекции при помощи игл приводит к глобулярной доставке композиции. Безыгольная инъекция позволяет также проводить точный контроль глубины проникновения путем регулирования давления при инъекции и размера отверстия. Таким образом, безыгольная инъекция представляет собой предпочтительный способ доставки для подкожной инъекции композиции при лечении поверхностных жировых накоплений, что полезно, например, для разглаживания углублений, вызванных накоплением жира. В других вариантах безыгольная инъекция также применяется для более глубоких накоплений жира. В других вариантах безыгольное устройство, кроме того, обеспечивает простые и удобные множественные инъекции композиции в определенной области с большим распространением вбок. Лечение других заболеваний
В некоторых вариантах композиции, описанные здесь, используют для лечения иммунных и связанных с воспалением состояний кожи, включая псориаз, диффузный нейродермит, витилиго, гипопигментацию, атрофические полосы кожи, морщины и глубокие морщины. В одном варианте липофильный селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия вводится подкожно для лечения заболевания пациента-человека. В другом варианте бета агонист используется для лечения иммунных и связанных с воспалением состояний кожи. В некоторых вариантах вводимый подкожно липофильный селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия используют для уменьшения миграции клеток Лангерганса и презентации антигена.
В некоторых вариантах агонисты бета-2 адренергического рецептора вводят подкожно для лечения морщин или глубоких морщин коже, или полос. Полосы кожи характеризуются истончением дермы с потерей коллагена и гипопигментацией. Бета-адренергические агонисты длительного действия стимулируют рекрутинг, пролиферацию и продукцию коллагена фибробластами дермы в полосах кожи. Кроме того, они стимулируют меланоциты к репигментации полос. Таким образом, в некоторых вариантах для лечения этих заболеваний используют подкожную композиция, состоящую преимущественно из уменьшающего жировую ткань количества салметерола или его соли, сольвата или полиморфа.
В некоторых вариантах агонисты бета-2 адренергического рецептора вводят для увеличения массы скелетных мышц и для того, чтобы вызвать гипертрофию и усиленный синтез белка, эффекты, которые опосредованы увеличениями внутриклеточных уровней сАМР. Подобно адипоцитам, воздействие агонистов бета-2 адренергических рецепторов приводит к понижающей регуляции рецептора. Таким образом, раскрытые композиции также можно использовать для лечения повреждения скелетных мышц или состояний, когда увеличение массы скелетных мышц является важным. В некоторых вариантах описанные здесь способы используют для увеличения тонуса мышц лица и достижения более молодого внешнего вида. В некоторых вариантах описанные здесь способы используют для лечения косоглазия или амблиопии путем укрепления мышц глаза.
В других вариантах предложены способы уменьшения целлюлита у субъекта, также известного как эдематозное жировое изменение, "dermopanniculosis deformans)), "status protrusus cutis)) и гиноидная липодистрофия, который предусматривает подкожное введение композиций, состоящих в основном из агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия и подходящего для подкожного введения вспомогательного вещества, при этом композиция уменьшает целлюлит у субъекта.
Области жировых отложений у субъекта, например, пациента-человека, для которого описанные здесь композиции являются эффективными, включают, но не ограничиваются этим, внутреннюю область коленей, от середины до верхней области плеча, включая область трицепса, подбородочную область, включая область под подбородком, например, двойной подбородок (который относится к складке кожи в подбородочной области пациента), область живота, боковую поверхность таза и бедер,
внутреннюю поверхность бедра, внешнюю поверхность бедра, ягодицы и область плеча пациента, нижнюю часть спины и грудную клетку.
В некоторых вариантах стимулирование липолиза и ингибирование роста жировых клеток в регионарных накоплениях жира оказывает дополнительный благоприятный эффект посредством уменьшения среднего диаметра или объема жировых клеток. Жировые клетки большого объема активно секретируют провоспалительные и вредные гормоны, такие как TNF-альфа и интерлейкины ("адипокины"), которые способствуют сопутствующим заболеваниям, связанным с жиром, таким как диабет. Ослабление опосредованных жиром заболеваний осуществляется путем уменьшения размера этих жировых клеток и, следовательно, секреции вредных адипокинов.
В некоторых вариантах раскрытые композиции (например, подкожные и чрескожные композиции) используют для лечения обструктивного апноэ во сне. Обструктивное апноэ во сне возникает, когда дыхательные пути временно блокируются во время сна, приводя к гипоксии, повышенному кровяному давлению, сердечной аритмии и повышенному риску смерти. Считают, что избыточный жир в глотке и мягкое небо способствуют этому блокированию. Тучные люди имеют более высокую заболеваемость расстройствами сна, а люди, страдающие апноэ во сне, имеют избыточный жир в небе и глотке согласно MRI (магнитно-резонансная томография). Таким образом, в некоторых вариантах описанные композиции вводят субъекту для уменьшения симптомов апноэ во сне. В некоторых вариантах композиции вводят локально (например, путем инъекции) в небо или глотку через рот. В некоторых вариантах композиции вводят подкожно в участок шеи для уменьшения обструктивных симптомов.
Несмотря на то, что были описаны конкретные варианты, эти варианты были представлены только в качестве примера, и подразумевается, что они не ограничивают объем описания изобретения. Описанные здесь композиции, способы и системы могут быть реализованы в целом ряде других форм. Кроме того, можно делать разные исключения, замены и изменения в форме описанных здесь композиций, способов и систем без отклонения от сущности данного описания изобретения. Прилагаемая формула изобретения и ее эквиваленты предназначены для охвата таких форм или модификаций.
ПРИМЕРЫ
Следующие конкретные примеры следует истолковывать лишь как иллюстративные и не ограничивающие остальное описание каким-либо образом. Описанные здесь примеры ссылаются и обеспечивают неограниченную поддержку различным вариантам, описанным в предыдущих разделах.
Пример 1: Фармакокинетика в плазме после однократной внутривенной и подкожной инъекций липофильного селективного бета- агониста длительного действия
Материалы и способы: Салметерола ксинафоат готовили в 5% PEG-400 в 0.9% физиологическом растворе, USP, при концентрациях 0.1, 1, 10 и 100 мкг/мл. Использовали 1 самца и 1 самку не-наивных геттингенских мини-свиней (от 18.4 до 19.5 кг на момент введения в/в дозы). Животных содержали отдельно. Схема дозирования показана в Таблице 1 ниже:
Инъекция # Режим Доза (мкг/кг) Кол-во животных
1 в/в 4 1
2 п/к 4 1
3 п/к* 4 1
4 п/к* 0.004 1
5 п/к* 0.04 1
6 п/к* 0.4 1
* Объем дозы был разделен поровну на 5 участков инъекции
Каждая мини-свинья получала однократную в/в инъекцию с последующими п/к дозами композиции салметерола. в/в дозу вводили медленным болюсом (1 минута; 0.0167 ч) в маргинальную ушную вену, при этом первую п/к дозу вводили в виде болюсной инъекции вдоль спины (область шеи), где имелись продольные жировые отложения. Вторую п/к дозу распределяли на 5 отдельных участков п/к инъецирования. Четвертое, пятое и шестое введения представляли собой п/к введения, разделенные на 5 инъекций с различными плавно меняющимися концентрациями (0.1, 1 и 10 мкг/мл салметерола в 5% PEG). Интервал между введением каждой дозы составил, по меньшей мере, 3 дня отмывочного периода. Образцы крови (приблизительно 4 мл) брали через брахиоцефальное сплетение перед дозированием и через 2.00, 5.00, 10.00, 20.00, 30.00 и 45.00 минут, и через 1.00, 2.00, 4.00, 8.00 и 24.0 ч после дозирования. Образцы крови помещали в пробирки, содержащие К2-ЭДТА в качестве антикоагулянта. Образцы обрабатывали для получения плазмы путем
центрифугирования и хранили в замороженном виде приблизительно при -70 °С (+/- 15 °С) до проведения анализа.
Анализ образцов: Образцы плазмы анализировали на салметерол с использованием метода количественной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии/масс-спектрометрии (LC/MS/MS). Нижний предел количественного определения (LLOQ) составил 2.50 пг/мл. Образцы анализировали в течение максимум 14 дней после сбора.
Анализ данных: Фармакокинетические параметры рассчитывали с помощью не-компартментного анализа с помощью программы WinNonlin версия 5.2 с использованием модели расчетов "NCA model 202", "IV infusion input for the IV data and NCA model 200", "extravascular input for the SC data". Отдельные концентрации в плазме для каждого животного использовали для расчета фармакокинетических параметров. В расчетах использовали номинальные моменты времени отбора проб и дозы. Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (AUC) определяли по линейному методу трапеций (линейно/логарифмической интерполяции). Значения концентрации ниже предела количественного определения в анализе были приняты за ноль для расчетов. В качестве максимальной концентрации в плазме (Стах) и времени до ее достижения (Ттах) брали наблюдаемые значения. Время полувыведения (ti/2) рассчитывали с использованием последних 3 концентраций в плазме с не ненулевыми значениями, если позволяли данные.
Результаты: Фармакокинетические параметры показаны в Таблице 2. Концентрации в плазме салметерола показаны в Таблице 3. Концентрации в плазме салметерола и формотерола (путем подкожного и внутривенного введения) показаны на Фигуре 1. Фактические времена отбора проб отличались от номинальных времен отбора проб не более чем на 10%. Данные в фазе кажущегося периода полувыведения были недостаточными для расчета некоторых фармакокинетических параметров для некоторых животных (указаны как ND для необнаруженных или NA для неприменимых). Биодоступность была слабо оцениваемой по причине недостаточности данных в фазе кажущегося конечного элиминационного периода полувыведения для расчета кажущейся константы скорости терминальной элиминации. Это повлияло на расчет AUCinf, ti/2, CL, Vss, и F. Полагают, что эти отклонения не оказывали значительного влияния на общие фармакокинетические результаты. Таблица 2: Фармакокинетические параметры салметерола после в/в и п/к введения геттингенским мини-свиньям
Путь введения
Пол
Животное
1 max
(ч)
^тах
(пг/мл)
AUCinf (пг"ч/мл)
tl/2
(ч)
tlast
(ч)
CL (мл/ч/кг)
У ss
(мл/кг)
в/в
Женский
2-0623
0.0333
4950
1470
9.52
24.0
2730
22100
в/в
мужской
1-0771
0.0333
4290
1750
7.89
24.0
2280
17100
п/к1
Женский
2-0623
1.00
403
1850
6.02
24.0
1.26
п/к5
Женский
2-0623
0.0333
626
2010
8.58
24.0
1.37
п/к1
Мужской
1-0771
0.0833
575
1290
5.92
24.0
0.737
п/к5
Мужской
1-0771
0.0833
681
1510
6.84
24.0
0.863
п/к5
0.004
Женский
2-0623
1.00
3.08
1.00
п/к5
0.004
Мужской
1-0771
п/к5
0.04
Женский
2-0623
0.0333
8.31
0.0833
п/к5
0.04
Мужской
1-0771
0.0833
2.77
0.0833
п/к5
0.4
Женский
2-0623
0.0333
113
164
2.88
8.00
1.12
п/к5
0.4
Мужской
1-0771
0.0833
64.5
138
2.94
8.00
0.789
AUCinf =
область
под кривой в неопределенное время. CL
= клиренс плазмы. F =
биодоступность; NA = данные отсутствуют; ND = не определено; п/к1
- инъекция в один
участок;
п/к5 = п/к дробная
инъекция в 5 участков. tiast = время последней измеряемой
концентрации в плазме. V Ss = в/в доза составила 4мкг/кг
= объем
эаспределения в равновесном состоянии
Инъекция самцу 4 п/к5 О.ОСК
мкг/кг
показала отсутствие концентраций в плазме > LLOQ
салметерола в любой момент
времени.
Таблица 3: Концентрации в плазме салметерола после в/в и п/к введения геттингенским мини-свиньям (08-529)
Время (ч)
Число инъек ций
Путь введе ния
Доза (мг/кг)
пол
0.0333
0.0833
0.167
0.333
0.500
0.750
1.00
2.00
4.00
8.00
24.0
в/в
<
4290
1380
502
326
240
177
161
121
70.6
53.6
12.5
в/в
<
4950
1300
559
322
232
152
154
81.1
49.1
35.3
11.3
п/к
<
495
575
423
284
278
236
212
168
74.5
30.6
6.23
п/к
<
124
227
206
334
302
351
403
206
108
54.4
10.0
п/к5
<
604
681
519
449
483
278
251
148
75.6
36.1
8.92
п/к5
<
626
485
442
398
435
435
388
196
86.8
51.0
16.1
п/к5
0.004
<
<
<
<
<
<
<
<
<
<
<
<
п/к5
0.004
<
<
<
<
<
<
<
3.08
<
<
<
<
п/к5
0.04
<
<
2.77
<
<
<
<
<
<
<
<
<
п/к5
0.04
<
8.31
3.17
<
<
<
<
<
<
<
<
<
п/к5
0.4
<
32.0
64.5
57.0
43.3
53.8
26.5
28.7
19.5
8.46
4.41
<
п/к5
0.4
<
113
55.4
42.9
59.8
83.5
34.5
32.2
24.5
8.58
5.15
<
Концентрации в плазме представлены в пг/мл. LLOQ = 2.50 пг/мл.
< = LLOQ; F = самка; Inj = Количество инъекций; М = мужской; Rte = способ введения; п/к1 = инъекция в один участок; п/к5 = п/к дробная инъекция в 5 участков; Sx = пол. Номер животных-самцов 1-0771 и номер животных-самок 2-0623
В целом не было непротиворечивых существенных различий в значениях Стах или AUCinf между животными самцами и самками. К тому же, отсутствует существенное различие в значениях Стах и AUCinf между дозами п/к в один участок и дозами п/к во множество (5) участков при дозе 4 мкг/кг. Отношения (п/к1/п/к5) изменялись от 0.644 до 0.844 для Стак, и от 0.854 до 0.920 для AUCinf. Салметерол показал хорошую абсорбцию после введения п/к в один участок при дозе 4 мкг/кг, и после разделенного на 5 участков введения п/к при дозах 4 и 0.4 мкг/кг; биодоступность изменялась от 0.737 до 0.863 для самцов и от 1.26 до 1.37 для самок при дозе 4 мкг/кг независимо от количества участков введения, и 0.789 для самцов и 1.12 для самок при дозе 0.4 мкг/кг в 5 разделенных участков введения п/к. Незначительные концентрации или их отсутствие в плазме наблюдали для 0.04 и 0.004 разделенных доз п/к.
Заключение: В этом простом исследовании самца и самки геттингенских мини-свиней салметерол показал хорошую абсорбцию после подкожного введения в один участок и после разделенного введения п/к в 5 участков при дозе 4 мкг/кг и после разделенного введения п/к в дозе 0.4 мкг/кг. В целом не было непротиворечивых
существенных различий в значениях СШах и AUCinf между дозами п/к в один участок и дозами п/к во множество участков. В целом не было существенных различий в фармакокинетических параметрах между животными самцами и самками.
Пример 2: Клиническое испытание на человеке, сравнивающее липофильные селективные агонисты бета-2 адренергического рецептора длительного действия с глюкокортикостероидами, их комбинацией и плацебо
Название
Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многофакторное исследование по оценке безопасности и эффективности монотерапии липофильным селективным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия (напр., салметерола ксинафоатом (SX)) по сравнению с монотерапией глюкокортикостероидами (напр., флутиказона пропионатом (FP)), комбинацией FP и SX, и плацебо в отношении уменьшения подкожного абдоминального ожирения
Цели
исследования
В данном плацебо-контролируемом факториальном исследовании оценивали сравнительную эффективность и безопасность отдельно взятого SX, отдельно взятого FP и комбинации SX+FP в отношении уменьшения абдоминальной подкожной жировой ткани.
• Оценка безопасности и эффективности подкожных инъекций
0.02 мкг SX/мл один раз в неделю в течение 8 недель в отношении уменьшения абдоминального ожирения.
• Оценка безопасности и эффективности подкожных инъекций
0.02 мкг SX/мл один раз в неделю в течение 8 недель в отношении лечения абдоминальных контурных дефектов.
• Оценка безопасности и эффективности подкожных инъекций
1.0 мкг FP/мл один раз в неделю с течение 8 недель в отношении уменьшения абдоминального ожирения.
• Оценка безопасности и эффективности подкожных инъекций
комбинации SX + FP (1.0 мкг FP + 0.02 мкг SX/мл один раз в неделю в течение 8 недель) в отношении уменьшения абдоминального ожирения.
Дизайн исследования
Двойное слепое исследование с использованием многократных доз для оценки безопасности и эффективности 0.02 мкг/мл взятого
отдельно SX в сравнении с 1.0 мкг/мл взятого отдельно FP, 1.0/0.02 мкг/мл комбинации (FP/SX) и плацебо. Дозы вводили в область ожирения и/или контурный дефект в виде 20 подкожных инъекций по 1 мл один раз в неделю в течение 8 недель 200 субъектам с измеряемой абдоминальной подкожной жировой тканью. Общая доза SX в количестве 0.4 мкг, вводимая в 20 мл в этом исследовании, примерно в 100 раз ниже установленной дозы салметерола, которая обеспечивает пиковые концентрации в сыворотке (Стах) и системное воздействие (AUC), эквивалентные продукту сравнения ADVAIR DISKUS(r) 500/50.
Исследуемое
лекарственное
средство
SX представляет собой стерильный, не содержащий консервант, прозрачный водный раствор для инъекции салметерола ксинафоата. Лекарственные препараты, используемые в исследовании, получали в форме Салметерола Ксинафоата для инъекций, 10 мкг. Лиофильный порошок лекарственного средства SX содержится в отдельных стеклянных ампулах емкостью 3 мл, который восстанавливают стерилизованной водой для инъекции.
Непосредственно перед введением лиофильные лекарственные средства восстанавливали и разбавляли стерильным физиологическим раствором USP (0.9% хлорид натрия). Поставляемые лекарственные препараты (Салметерола Ксинафоат для инъекции и Флутиказона Пропионат для инъекции) следует хранить при комнатной температуре (от 15°С до 25°С). Восстановленный раствор каждого лекарственного препарата (SX, FP, и комбинации) должен быть защищен от света до введения.
Лекарственные препараты для инъекции, Салметерола Ксинафоат и Флутиказона Пропионат, расфасованы в пакетиках.
Плацебо: В качестве плацебо использовали стерильный физиологический раствор, USP (0.9% хлорид натрия)
Группы лечения
Подходящих для участия в данном исследовании с использованием многократных доз субъектов рандомизировали на четыре группы по 50 субъектов для введения двадцати подкожных инъекций по 1 мл комбинации 1.0 мкг/мл FP+0.02 мкг/мл SX или взятого отдельно 1.0
мкг/мл FP, или взятого отдельно 0.02 мкг/мл SX, или плацебо. Введение 20 подкожных инъекций проводили на расстоянии примерно 4 см друг от друга и обрабатывали предварительно маркированные абдоминальные участки ожирения площадью примерно 400 см2.
Введение подкожных инъекций один раз в неделю продолжали в течение 8 последовательных недель в общем количестве 160 инъекций, вводимых в маркированную абдоминальную область. Сравнительную оценку безопасности выполняли при каждом визите субъекта вплоть до Визита Завершения Исследования на День 78 ± 2 дня.
Продолжительно сть лечения
Продолжительность периода скрининга: до 30 дней. Предполагаемая продолжительность исследования составляет 12 недель, из которых период лечения составляет 8 недель, и контрольные визиты после лечения для оценки безопасности и эффективности составляют 1 и 4 недели.
Продолжительно сть
Приблизительно 7 месяцев
Исследуемая популяция
Исследуемая популяция состоит из прошедших отбор субъектов мужского и женского пола в возрасте 18 лет и старше, которые дали письменное информированное согласие. Субъекты, отвечающие всем критериям включения и исключения, были включены в исследование.
Общее
количество
субъектов
По меньшей мере, 200 субъектов было включено в исследование. Окончательное количество субъектов определяли после промежуточных анализов, проводимых после завершения приблизительно 180 субъектами лечения или прерывания исследования. Субъекты, которые дали письменное информированное согласие, но не получали исследуемое лекарственное средство по какой-либо причине, считались не прошедшими скрининг и подлежали замене.
Участки
До 10 участков
Критерии включения
1) Здоровые пациенты мужского и женского пола, в возрасте 18 лет и старше, которые дали письменное информированное согласие
перед проведением любых процедур исследования (включая предварительное лечение и скрининг)
2) Пациенты, которые имеют локализованную область абдоминального подкожного ожирения, которое является ожирением 3 Степени или выше по фоточисловым шкалам по мнению пациента и врача-клинициста
3) Пациенты, которые имеют удовлетворительную эластичность кожи в абдоминальной области по оценкам исследователя
4) Индекс массы тела BMI < 25 кг/м2 и стабильная масса тела по данным изменения массы < 3% между этапом Скрининга и Днем 1
5) История стабильной диеты и физических упражнений в течение 3 месяцев, предшествующих этапу Скрининга
6) Субъекты женского пола, которые имеют отрицательный тест на беременность на этапе Скрининга и на День 1, и которые согласны использовать надлежащие способы контроля над рождаемостью (воздержание, партнер женского рода, использование оральных контрацептивов в течение последних двух месяцев, имплант, инъекция, внутриматочная спираль IUD, пластырь, NuvaRing(r), презерватив и спермицидные вещества, диафрагма и спермицидные вещества) на протяжении всего исследования до окончания процедур Визита Завершения Исследования на Неделе 12.
Критерии исключения
1) История предшествующего лечения абдоминальной подкожной жировой ткани (напр., абдоминопластика, липосакция или воздействие аблативных или контурных устройств, мезотерапия или липолитические агенты)
2) Субъекты женского пола, которые имели беременность в течение предшествующих 12 месяцев или являются беременными, кормящими, и/или имеют репродуктивный потенциал, но не используют надлежащие методы контроля над рождаемостью
3) Любые состояния кожи в обрабатываемой области, которые могут повлиять на процедуры исследования или оценки - в том
числе, но не ограничиваясь инфекцией кожи, псориазом, экземой, татуировкой, растяжками, келоидами или гипертрофическими или натянутыми рубцами, или избыточными морщинами на коже, или паннусом
4) Субъекты, планирующие потерю веса или программу физических упражнений во время участия в исследовании
5) Субъекты, которые принимают абдоминальный массаж и которые не желают прекращать эту терапию во время исследования
6) Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам и/или любым их компонентам
7) Предшествующее или текущее включение в любое исследование компании Lithera, включающее SX, FP или SX + FP.
8) Параллельное включение в исследование другого лекарственного средства или устройства; или использование любого экспериментального или исследуемого лекарственного средства, или устройства в течение 30 дней, или лекарственных препаратов, период полувыведения которых превышен в 6 раз перед Днем 1.
9) Любое состояние здоровья, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или сложные процедуры исследования или оценки, включая, но без ограничения: (а) любое кровотечение или повреждения соединительных тканей; (Ь) астму, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), диабет (Тип I и II) или сердечнососудистое заболевание (субъекты с хорошо контролируемой гипертензией не будут исключены, кроме тех случаев, когда они принимают препараты бета-блокирующим эффектом); (с) история обширного оперативного вмешательства в период 30 дней до Дня 1 или планируемое хирургическое вмешательство в период исследования; (d) любое заболевание лимфатической системы, вызывающее лимфедему в обрабатываемом участке; (е) грыжа живота, расхождение прямых мышц живота или диастаз,
выраженная органомегалия или асимметрия живота по причине скелетно-мышечных нарушений; (f) история любого психиатрического нарушения DSM-в/в; (g) любые клинически значимые результаты физического обследования, выявленные исследователем при Скрининге или в День 1; (h) любой клинически значимый не соответствующий норме результат лабораторного тестирования во время Скрининга и/или на День 1, выявленный исследователем
10) Применение препаратов с антикоагулирующей активностью (включая аспирин и НПВС), иммуномодуляторов (включая стероиды), анти-метаболитов, агонистов Р-адренергических рецепторов или блокаторов, сильных ингибиторов CYP ЗА, или некалийсберегающих диуретиков (напр., петлевых или тиазидных диуретиков) перед Днем 1 во время исследования
11) Применение трициклических антидепрессантов или ингибиторов моноаминоксидазы в течение 14 дней перед Днем 1 или во время исследования
12) Субъекты, которые вряд ли будут соблюдать или не в состоянии соблюдать процедуры протокола или следовать расписанию визитов в исследовательский центр
Процедуры
Все инъекции выполняли в амбулаторных условиях. Во время каждого визита субъекты получали в общей сложности 20 подкожных инъекций (1 мл) для инфильтрации области площадью приблизительно 400 см2. Субъекты поддерживали свою обычную диету и физические упражнения в ходе исследования: любое лечение жира, включая, но без ограничения, липосакцию, мезотерапию и абдоминальный массаж не было разрешено. Скрининговые Процедуры
Субъекты проходят скрининговые процедуры во время Скринингового Визита. Этот визит осуществляли в течение 30 дней (от Дня -30 до Дня 0) до рандомизации на День 1. Каждому субъекту объясняли процедуры исследования и получали письменное информированное согласие до начала любых связанных с
исследованием процедур, включая скрининговые процедуры. Отобранных субъектов, отвечающих всем критериям Включения/Исключения, с результатами лабораторных анализов базового скрининга, находящихся в пределах нормы, как это определено в протоколе, записывали на Визит для Рандомизации на День 1.
Необходимо, чтобы все Визиты для Рандомизации (День 1) планировались таким образом, чтобы в течение 8-недельного периода лечения ежедневное введение исследуемого препарата каждому субъекту происходило в регулярном цикле, с дозами исследуемого препарата, вводимыми в один и тот же день каждую неделю (± 2 дня). Процедуры в период исследования
Рандомизирование и визит для лечения (День 1) перед введением препарата (День 1):
Выбранные для исследования субъекты посещали клинику на День 1 и проходили процедуры согласно Графику событий перед дозированием. Для субъектов, отвечающих всем критериям Включения/Исключения, делали базовые стандартизированные цифровые фотографии (с помощью Canfield Vectra(tm) CR-10 16 мм 360° 3-D системы изображений). Сразу же после этого маркировали участки инъекции на коже живота с использованием сетки для обеспечения последовательного введения исследуемого препарата в течение курса исследования и перед дозированием измеряли исходную окружность живота с помощью измерительной ленты постоянного напряжения на предварительно маркированных уровнях в обрабатываемых областях.
Субъектов затем рандомизировали для двойного слепого исследования препарата. Согласно рандомизации двадцать подкожных инъекций по 1.0 мл FP+SX или взятого отдельно 1.0 мкг/мл FP, или взятого отдельно 0.02 мкг/мл SX, или Плацебо вводили в абдоминальную обрабатываемую область с использованием инъекционной сетки. После введения дозы Щень 1):
После введения исследуемого лекарственного средства процедуры выполняли согласно Графику событий. Субъекты оставались в клинике до завершения оценок после введения дозы и в течение этого времени пересматривали сопутствующую терапию и регистрировали и нежелательные явления.
Перед тем как покинуть клинику, всех субъектов записывали на следующий визит. Субъекта не выписывали из клиники в случае наличия нежелательного эффекта, по мнению исследователя, требующего дополнительного внутриклинического наблюдения. Визиты для амбулаторного лечения (Дни 8. 15. 22. 29. 36. 43. 50 ±
Субъекты получали подкожные инъекции исследуемого лекарственного средства, вводимые раз в неделю в течение 8 недель. Во время каждого визита подкожно вводили 20 инъекций с использованием стандартной инъекционной сетки, при этом индивидуальные инъекции объемом в 1 мл делали на расстоянии примерно 4 см друг от друга. Этот график повторяли для каждого субъекта в общей сложности в течение 8 еженедельных сеансов лечения во время исследования.
Перед введением дозы (Дни 8. 15. 22. 29. 36. 43. 50 ± 2):
Во время каждого Визита для Лечения процедуры перед введением дозы выполняли согласно Графику событий (ТАБЛИЦА 1). Перед инъецированием исследуемого лекарственного средства в день дозирования на каждой неделе измеряли с помощью измерительной ленты окружность обрабатываемой области на предварительно маркированных уровнях. Маркировки на коже абдоминальной области использовали для выравнивания инъекционной сетки, предназначенной для управления введения инъекций в назначенный день дозирования каждую неделю. Обрабатываемая область стандартизирована и включает 20 отдельных подкожных инъекций во время каждого Визита для лечения.
Кроме того, на День 29 ± 2 делали стандартизированное измерение обрабатываемой области с помощью цифрового 3-D
фотографического устройства до применения временной инъекционной сетки.
После введения дозы (Дни 8,15, 22, 29, 36, 43, 50 ± 2):
Во время всех Визитов для лечения процедуры после дозирования выполняли согласно Графику событий. Субъекты оставались в клинике до завершения оценок после дозирования и в течение этого времени пересматривали сопутствующее терапевтическое лечение и регистрировали нежелательные явления. Перед тем как покинуть клинику, субъектов записывали на следующий визит. Субъектов не выписывали из клиники в случае наличия нежелательных эффектов, требующих дополнительного внутриклинического наблюдения. Визит через 1 неделю после лечения (День 57 ± 2): Через неделю после последнего введения исследуемого лекарственного средства на День 57 ± 2 пациенты возвращались в клинику для первичного визита после лечения. Процедуры исследования выполняли согласно Графику событий. На День 57 ± 2 выполняли стандартизированное измерение обрабатываемой области с использованием 3-D фотографии. Затем записывали показатели абдоминальной окружности с использованием измерительной ленты на предварительно маркированных уровнях в обрабатываемой области.
Любые не соответствующие норме результаты лабораторного
тестирования, которые являлись клинически значимыми, продолжали
до разрешения и/или повторяли согласно протоколу.
Визит завершении исследования (Дни 78 ± 2) или визит
преждевременного завершения исследования:
Через четыре недели после последнего введения исследуемого
лекарственного средства на День 78 ± 2 пациенты возвращались в
клинику для Визита Завершения Исследования. Процедуры
исследования выполняли согласно Графику событий.
На День 78 ± 2 выполняли стандартизированное измерение
обрабатываемой области с использованием 3-D фотографии. Затем
записывали показатели абдоминальной окружности с использованием
измерительной ленты на предварительно маркированных уровнях в области обработки.
Если субъект отказывался от исследования раньше времени и процедуры Визита Завершения Исследования в День 78 ± 2 не были выполнены, эти процедуры выполняли до прерывания субъектом исследования.
Любые не соответствующие норме результаты лабораторного тестирования, которые являются клинически значимыми, продолжали до разрешения и/или повторяли согласно протоколу. После выполнения процедур Визита Завершения Исследования субъект завершал исследование.
Оценка безопасности
Следующую оценку безопасности осуществляли в определенные моменты времени, как указано в протоколе: (1) видимые признаки (систолитическое и диастолитическое кровяное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания и температура тела); (2) медицинский осмотр; (3) клиническая оценка реакций на участке инъекции (местная переносимость с использованием Шкалы тяжести реакции в участке инъекции); (4) клинические лабораторные исследования (общий анализ крови, биохимический анализ сыворотки и анализ мочи тест-полосками); (5) нежелательные явления. Параметры безопасности, наблюдаемые в процессе этого исследования, сравнивали в пределах каждой лечебной группы (т.е. изменения от базовых значений) и между лечебными группами.
Оценки
эффективности
Оценки эффективности включали: (1) измерение окружности, полученные из анализов стандартизированных 3-D фотографий обрабатываемой области; (2) измерение окружности с помощью измерительной ленты обрабатываемой абдоминальной области на уровне пупка и на других фиксированных уровнях в обрабатываемой области; и (3) объемные изменения в обрабатываемой области, полученные из анализов стандартизированных 3-D фотографий обрабатываемой области.
Конечные показатели
Конечные показатели исследования включают в себя оценки безопасности и оценки эффективности четырех обработок.
исследования
Исследуемую популяцию оценивали по нескольким объективным оценкам эффективности на основе стандартных измерений подкожной жировой ткани, в том числе: (1) измерение с помощью измерительной ленты размера абдоминальной окружности обрабатываемой области на уровне пупка и на других фиксированных уровнях в обрабатываемой области; (2) измерение окружности из анализов стандартизированных 3-D фотографий обрабатываемой области; и (3) объемные изменения в обрабатываемой области из анализов стандартизированных 3-D фотографий обрабатываемой области.
Объем выборки Сак.
Вначале 50 субъектов на лечебную группу (всего N=200) с измеряемой абдоминальной подкожной жировой тканью (согласно Критерию Включения) включали в исследование (подписывали 1С форму и получали, по меньшей мере, одну дозу исследуемого лекарственного средства).
Так как предположение относительно изменчивости значительно влияет на расчет объема выборки, промежуточную оценку изменения от исходных значений показателей в абдоминальной области выполняли для оценки адекватности общего объема выборки в целях клинического исследования. После завершения приблизительно 180 субъектами исследования промежуточный анализ основных показателей эффективности проводился независимым статистиком. Данный анализ используется только для подтверждения адекватности планируемого объема выборки или рекомендуемого увеличения объема выборки для достижения адекватной статистической мощности для определения гипотетического различия между лечебными группами, обрабатываемыми SX, FP и FP+SX. Если повторный расчет объема выборки приводит к объему исследования, которое практически не завершено, компания Lithera завершает исследование согласно первоначально разработанному (Shun et al., 2001).
Статистический анализ
Описательные статистические анализы представлены для всех конечных результатов эффективности и безопасности. Сводные статистические данные включают числа и проценты для категориальных переменных и количество субъектов, средние значения, стандартное отклонение (SD), усредненное значение, минимальное и максимальное значение для непрерывных переменных.
Непрерывные показатели эффективности суммировали по лечебной группе с использованием описательной статистики. Различия эффектов лечения, участков и исходного уровня между лечебными группами оценивали методом ковариационного анализа (ANCOVA).
Указание соответствия
Данный протокол разработан в соответствии с Руководством по надлежащей клинической практике (GCP) Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (ICH), Е6 и 21 Свода федеральных правил
Пример 3: Фармацевтические и косметические композиции
Композиция для подкожного введения
Для получения парентеральной фармацевтической и/или косметической композиции, подходящей для подкожного введения, липофильный селективный бета агонист длительного действия, такой как салметерола ксинафоат, растворяли в PEG 400, стабилизированном полисорбатом 80. Затем добавляли воду. Данный раствор содержали в одноразовой стеклянной пробирке, которую хранили замороженной и защищенной от света до приготовления дозы. После готовности к применению раствор салметерола разбавляли до подходящей концентрации для подкожного введения разбавителем, состоящим из 20% водного раствора PEG 400, 1% полисорбата 80 и стерилизованной воды для инъекции. Необязательно в некоторых вариантах использовали сорастворитель. В других вариантах сорастворитель не использовали. Например, в некоторых вариантах липофильный селективный бета агонист длительного действия является лиофилизированным. Композиция для чрескожного введения.
Кроме того, предложена композиция для чрескожного введения пациенту и способы лечения, включая, например, способы уменьшения жировой ткани с
использованием предложенных здесь композиций для чрескожного введения. В некоторых вариантах липофильный селективный бета агонист длительного действия получен в виде композиции для чрескожного введения, которая содержит примерно от 0.5% до 10%) по массе салметерола ксинафоата или формотерола фумарата, примерно от 1% до 75% пропиленгликоля или изопропилового спирта, и необязательно другие вспомогательные вещества, включая, но без ограничения, транскутол, пропилгаллат, воду и этанол, при этом общее массовое процентное содержание составляет 100%. Пример 4: Клиническое исследование лечения офтальмопатии Грейвса композициями, содержащими липофильный селективный бета-агонист длительного действия
Неограничивающий пример такого клинического исследования лечения офтальмопатии Грейвса представляет собой следующий:
Отбор пациента:
Пациенты должны быть в возрасте 18 лет или старше и не должны иметь гиперчувствительности к вводимым лекарственным средствам. У пациентов выявлены симптомы проптоза, ассоциированного с офтальмопатией Грейвса, с помощью ультрасонографии или компьютерной томографии. В частности, выбраны пациенты с односторонним или двухсторонним проптозом Змм или более, с отечностью или без отечности век. Пациенты также могут иметь двоение в глазах, ограничение движения глаз в крайних положениях и очевидное ограничение движения. Пациенты, возможно, подвергались тиреоидэктомии по поводу гипертиреоза. Для лечения гипертиреоза не должны использоваться другие стероидные терапии. Все исследования должны проводиться при условии одобрения институционального комитета по этике и согласия пациента.
Дизайн исследования:
Испытание 1: Данное исследование является многоцентровым исследованием с увеличением дозы терапии бета-2 агонистом длительного действия салметеролом в лечении тиреоидной болезни. Пациенты ежедневно получали инъекцию парентеральной композиции лекарственного средства. Пациенты, у которых не было достигнуто улучшение проптоза или частичный, или полный ответ, и которые имели стабильное заболевание после 1 недели терапии, получали дополнительную 1-недельную терапию дозой, более высокой, чем первоначальная. Когорты из 3-6 пациентов получали возрастающие дозы лекарственного средства до момента определения максимально переносимой дозы (MTD). MTD определяют как дозу,
предшествующую дозе, при которой 2 из 3 или 2 из 6 пациентов испытывают дозолимитирующую токсичность.
Испытание 2: Исследование представляет собой рандомизированное многоцентровое исследование. Продолжительность данного исследования составляет 60 дней. Пациентов рандомизировали в 1 из 18 групп обработки. В Группе 1 пациентам ежедневно давали один салметерол в MTD. В Группе 2 пациентам ежедневно давали салметерол через день. В Группе 3 пациентам давали салметерол один раз в неделю. Группы 4-6 имели такой же режим дозирования, что и группы 1-3, за исключением того, что доза составляла одну четвертую MTD. Группы 7-9 также имели такой же режим дозирования, что и группы 1-3, за исключением того, что доза составляла одну десятую MTD. Дополнительно к обработанным группам контрольную группу оставляли необработанной.
Оценка конечных результатов:
Пациентов оценивали на уменьшение проптоза и уменьшение объема глазничного жира и внешних мышц глаза по результатам исследования. Кроме того, оценивали улучшение рефлекторного смыкания век и движения глаз. 20%-ное уменьшение в течение 60 дней считалось положительным результатом. Пример 5: Клиническое исследование эстетического лечения контурных дефектов щеки композициями, содержащими липофильный селективный бета-агонист длительного действия
Неограничивающий пример такого клинического исследования эстетического лечения контурных дефектов щеки представляет собой следующий:
Отбор пациентов:
Пациенты должны быть в возрасте 18 лет или старше и не иметь гиперчувствительности к вводимым лекарственным средствам. Не должны использоваться другие стероидные терапии. Все исследования должны проводиться при условии одобрения институционального комитета по этике и согласия пациента.
Дизайн исследования:
Испытание_1: Данное
исследование является многоцентровым исследованием с увеличением дозы терапии бета-2 агонистом длительного действия салметеролом при лечении контурных дефектов щеки. Пациентам ежедневно вводили парентеральную композицию лекарственного средства в виде инъекции. Пациенты, у которых не достигалось уменьшение буккального или подкожного жира щеки после 1 недели терапии,
получали дополнительную 1-недельную терапию при более высокой дозе, чем доза, которую назначали первоначально. Когорты из 3-6 пациентов получали возрастающие дозы лекарственного средства до определения максимально переносимой дозы (MTD). MTD определяют как дозу, предшествующую дозе, при которой 2 из 3 или 2 из 6 пациентов испытывают дозолимитирующую токсичность.
Испытание 2: Исследование представляет собой рандомизированное многоцентровое исследование. Продолжительность данного исследования составляет 60 дней. Пациентов рандомизировали в 1 из 18 групп лечения. В группе 1 пациентам ежедневно давали только салметерол в MTD. В Группе 2 пациентам через день давали салметерол. В Группе 3 пациентам давали салметерол один раз в неделю. Группы 4-6 имели такой же режим дозирования, что и группы 1-3, за исключением того, что доза составляла одну четвертую MTD. Группы 7-9 также имела такой же режим дозирования, что и группы 1-3, за исключением того, что доза составляла одну десятую MTD. Дополнительно к лечебным группам контрольную группу оставляли необработанной.
Оценка конечных результатов:
Пациентов оценивали на уменьшение подкожного жира щеки или уменьшение объема буккального жира по результатам исследования.
Пример 6: Действие липофильного селективного бета-агониста длительного действия при п/к инъецировании в паховое жировое тело крыс
Действие салметерола ксинафоата на массу пахового жирового тела крыс оценивали после его п/к инъекции в паховое жировое тело. Зрелых самцов крыс Sprague-Dawley весом приблизительно 500 г слегка анестезировали подачей 4% изофлурана. Инъекции тестируемого лекарственного средства (носитель лекарственного средства, различные дозы салметерола ксинафоата) вводили п/к в правое паховое жировое тело в объеме 0.4 мл. Равный объем носителя лекарственного средства инъецировали в левое паховое жировое тело. Крысы получали инъекции, содержащие дозы 0.1 мкг, 1 мкг, 10 мкг или 100 мкг, в каждое жировое тело в течение 3 последовательных дней. Примерно через 24 часа после последней инъекции крыс анестезировали, умерщвляли, и правое и левое жировые тела отбирали и взвешивали. Изменение в массе жирового тела (Правое по сравнению с Левым) рассчитывали и выражали как процентное изменение массы пахового жирового тела (% изменения ГГР = (Правая сторона - Левая сторона) х 100/Левая сторона).
Инъекция салметерола ксинафоата в паховое жировое тело крыс вызывала дозозависимое уменьшение массы жирового тела (Фигура 1). Окрашивание и гистологическая оценка ткани показала уменьшение количества и размера жировых клеток (данные не показаны).
Пример 7: Действие липофильного селективного бета агониста длительного действия на толщину подкожного жира у самцов и самок юкатанских мини-свиней
Исследование проводили с использованием 2В-ультразвукового исследования для определения действия вводимого подкожно салметерола ксинафоата (SX) в дозе 0.05, 0.5 и 5 мкг на толщину подкожного жира у самцов и самок юкатанских мини-свиней. В исследовании использовали контрольную и три лечебные группы, при этом каждая группа состояла из 1 мини-свиньи/пол при общем количестве восемь мини-свиней. У каждой мини-свиньи имелось 4 участка, предназначенных для ультразвукового измерения; участки располагались в 4 см квадратной ориентации вдоль лопаточной области. Один из 4 участков служил в качестве ультразвукового контроля (жир в этом участке измеряли с использованием ультразвука, но участок не инъецировали), и остальные 3 участка обрабатывали следующим образом: для контрольных свиней 3 оставшихся участка инъецировали физиологическим раствором во время цикла дозирования. В лечебных группах один участок служил в качестве контроля физиологическим раствором и 2 участка были предназначены для инъекции 0.05, 0.5 и 5 мкг салметерола ксинафоата. Инъекции делали два раза в неделю в общем объеме 1 мл/участок инъецирования. Продолжительность каждого цикла дозирования составила две недели. SX составляли в носителе, состоящем из 5% PEG400 и 0.25% Твин 80 в воде для инъекции (WFI).
Ультразвуковые измерения проводили в каждом обрабатываемом участке перед введением дозы в каждый день обработки, приблизительно через 3-4 дня после последней инъекции цикла дозирования и в день некропсии. Взвешивание делали за день до первого введения дозы и затем еженедельно.
При оценке участков инъекции не было выявлено каких-либо неблагоприятных реакций. В итоге все животные набирали вес в течение курса исследования (увеличение массы тела изменялось на 3-7% у самцов и 6-12% у самок). Как видно на Фигуре 2, введение SX вызывало дозозависимые изменения толщины жира. Самые низкие дозы SX (0.05 и 0.5 мкг) уменьшали общую толщину жира примерно на 7-9%. Самая высокая доза SX (5 мкг) немного увеличивала толщину жира (примерно на 3%),
по-видимому, из-за тахифилаксии/десенситизации р2-адренергического рецептора при этой дозе и режиме дозирования.
Пример 8: Исследование фармакокинетики и биодоступности липофильного селективного бета-агониста длительного действия у мини-свиней
Концентрации в плазме салметерола оценивали у самцов и самок геттингенских мини-свиней после п/к введения салметерола ксинафоата. Салметерола ксинафоат в дозе 4 мкг/кг вводили в виде однократной болюсной п/к инъекции. После введения каждой дозы следовал, по меньшей мере, 3-дневный отмывочный период. Образцы крови (примерно 4 мл) брали из брахиоцефального сплетения перед введением дозы, через 2, 5, 10, 20, 30 и 45 мин, и через 1, 2, 4, 8, и 24 ч после введения дозы. Образцы крови помещали в пробирки, содержащие в качестве антикоагулянта К2-ЭДТА. Плазму отделяли путем центрифугирования при пониженной температуре и хранили в замороженном виде примерно при -70°С (±15°С) до проведения анализа.
Анализ образцов: Образцы плазмы анализировали на уровни салметерола с использованием метода количественной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии/масс-спектрометрии (LC/MS/MS). Нижний предел количественного определения (LLOQ) составлял 2.50 пг/мл для салметерола.
Анализ данных: Фармакокинетические параметры рассчитывали с помощью не-компартментного анализа с применением программного обеспечения WinNonlin версии 5.2, с использованием модели расчетов "NCA model 202", "IV infusion input for the IV data and NCA model 200", "extravascular input for the SC data" (Pharsight Corporation, Mountain View, CA). Индивидуальные концентрации в плазме для каждого животного использовали для расчета фармакокинетических параметров. В расчетах использовали номинальные моменты времени отбора проб и дозы. Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (AUC) определяли по линейному методу трапеций (линейно/логарифмической интерполяции). Значения концентрации ниже предела количественного определения в анализе были приняты за ноль для расчетов. В качестве максимальной концентрации в плазме (Стах) и времени до ее достижения (Тщах) брали наблюдаемые значения. Время полувыведения (ti/г) рассчитывали с использованием последних 3 концентраций в плазме не ненулевыми значениями, если позволяли данные. Другие расчеты делали с использованием Microsoft Excel(r) ХР. Биоаналитические и фармакокинетические данные представлены для 3 важных фигур.
Результаты: Определенные фармакокинетические параметры показаны в Таблице 4 ниже.
Таблица 4: Фармакокинетические параметры
Анализируемое
лекарственное
средство
Способ введения
Доза (мкг/кг)
Пол
(пг/мл)
ATJCinf (пг*ч/
мл)
tVi (ч)
tlast (ч)
(мл/ ч/ кг)
(мл/ кг)
Салметерол
п/к
0.500
433
1670
8.23
24.0
Салметерол
п/к
0.333
564
2260
11.4
24.0
AUCinf = область под
кривой
при
бесконечном времени.
CL =
клиренс плазмы
. F =
биодоступность; Fe =
самка;
М =
самец, NA =
= данные отсутствуют; ti
ast
время
последней измеряемой концентрации в
плазме
, Vss
= объем распределения в
равновесном
состоянии, п/к для флутиказона = п/к инъекция в
один участок, п/
к для
салметерола ксинафоата = п/к инъекция в один участок. Самец = животное 1-0771, самка
= животные 2-0623
Не было обнаружено выраженных (соответствующих) тендерных различий в фармакокинетике (РК) салметерола ксинафоата при п/к введении. Значения Ттах изменялись от 0.333 до 0.5 часов, что указывает на то, что салметерола ксинафоат быстро абсорбируется после п/к введения.
Описанные здесь примеры и варианты служат только для иллюстративных целей и различные модификации или изменения с их учетом находятся в пределах сущности и содержания данной заявки и объема прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, размещенные здесь, включены здесь посредством ссылки во всей их полноте для всех целей.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Инъецируемая композиция для уменьшения регионарного ожирения, состоящая по существу из:
(a) активного ингредиента, который по существу состоит из уменьшающего жировую ткань количества одного или более липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия, или их солей, сольватов или полиморфов; и
(b) одного или более приемлемых для подкожного введения неактивных ингредиентов.
2. Инъецируемая композиция для уменьшения регионарного ожирения, состоящая из:
(a) активного ингредиента, который состоит по существу из уменьшающего жировую ткань количества одного или более липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия или их солей, сольватов или полиморфов; и
(b) одного или более приемлемых для подкожного введения неактивных ингредиентов.
3. Инъецируемая композиция для уменьшения регионарного ожирения, содержащая:
(a) активный ингредиент, который состоит по существу из уменьшающего жировую ткань количества одного или более липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия или их солей, сольватов или полиморфов; и
(b) одного или более приемлемых для подкожного введения неактивных ингредиентов.
4. Косметический способ уменьшения ожирения у пациента-человека, включающий подкожное введение фармацевтической композиции, подходящей для подкожной инъекции, состоящей по существу из:
(а) активного ингредиента, который состоит по существу из косметически эффективного для уменьшения жировой ткани количества одного или более
липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия или их солей, сольватов или полиморфов; и
(Ь) одного или более приемлемых для подкожного введения неактивных ингредиентов.
5. Косметический способ уменьшения ожирения у пациента-человека, включающий подкожное введение фармацевтической композиции, подходящей для подкожной инъекции, состоящей из:
(a) активного ингредиента, который состоит по существу из косметически эффективного для уменьшения жировой ткани количества одного или более липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия или их солей, сольватов или полиморфов; и
(b) одного или более приемлемых для подкожного введения неактивных ингредиентов.
6. Косметический способ уменьшения ожирения у пациента-человека, включающий подкожное введение фармацевтической композиции, подходящей для подкожной инъекции, состоящей из:
(a) активного ингредиента, который состоит по существу из косметически эффективного для уменьшения жировой ткани количества одного или более липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия или их солей, сольватов или полиморфов; и
(b) одного или более приемлемых для подкожного введения неактивных ингредиентов.
7. Косметический способ индуцирования липолиза в жировой ткани у пациента-человека, включающий подкожное введение фармацевтической композиции, подходящей для подкожной инъекции, состоящей по существу из:
(a) активного ингредиента, который состоит по существу из косметически эффективного для уменьшения жировой ткани количества одного или более липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия или их солей, сольватов или полиморфов; и
(b) одного или более приемлемых для подкожного введения неактивных ингредиентов.
8. Способ эстетического лечения контурных дефектов, включающих выпячивание в области живота у пациента-человека, при этом указанный способ предусматривает подкожное введение композиции, подходящей для подкожного введения, содержащей:
(a) активный ингредиент, который состоит по существу из косметически эффективного для уменьшения жировой ткани количества одного или более липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия или их солей, сольватов или полиморфов; и
(b) одного или более приемлемых для подкожного введения неактивных ингредиентов.
9. Способ лечения тиреоидной офтальмопатии путем приведения в контакт целевого отложения жира в глазу с композицией, содержащей:
(a) активный ингредиент, который состоит по существу из эффективного для уменьшения жировой ткани количества одного или более липофильных селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия или их солей, сольватов или полиморфов; и
(b) одного или более приемлемых для подкожного введения неактивных ингредиентов.
10. Способ или композиция по любому п. 1-9, где липофильным селективным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерол, формотерол, их соли, сольваты или полиморфы.
11. Способ или композиция по п. 10, где липофильным селективным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерол или его соль, сольват или полиморф.
12. Способ или композиция по п. 11, где липофильным селективным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является салметерола ксинафоат.
13. Способ или композиция по любому п. 1-9, где липофильный селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия является ультра-длительно действующим.
14. Способ или композиция по п. 13, где селективным агонистом бета-2 адренергического рецептора ультра-длительного действия является индакатерол или его соль, сольват или полиморф.
15. Способ или композиция по п. 10, где липофильным селективным агонистом бета-2 адренергического рецептора длительного действия является формотерола фумарат.
16. Способ или композиция по п. 12, где композиция составлена в виде еженедельной дозы салметерола ксинафоата в количестве, составляющем примерно от 5 нг до 20 мкг.
17. Способ или композиция по п. 12, где композиция составлена таким образом, чтобы содержание салметерола ксинафоата составило примерно от 5 нг до 20 мкг и введение пациенту имело место один раз каждые две недели.
18. Способ или композиция по п. 12, где композиция составлена таким образом, чтобы содержание салметерола ксинафоата составило от 5 нг до 20 мкг и введение пациенту имело место один раз в месяц.
19. Способ по п. 12, где композицию вводят пациенту один раз в неделю в виде дозы одного сеанса салметерола ксинафоата, которая составляет примерно от 5 нг до 20 мкг.
20. Способ по п. 19, где доза сеанса разделена, по меньшей мере, на две суб-дозы салметерола ксинафоата, где количество каждой суб-дозы составляет примерно от 1 нг до 10 мкг.
21. Способ по п. 12, где композицию вводят пациенту один раз в неделю в виде дозы одного сеанса салметерола ксинафоата, которая составляет меньше, чем примерно 5 мкг.
22. Способ или композиция по п. 12, где композиция обеспечивает среднюю концентрацию в плазме Стах салметерола ксинафоата, которая равна или меньше, чем примерно 300 пг/мл при введении пациенту.
23. Способ или композиция по п. 12, где композиция обеспечивает среднюю концентрацию в плазме Стах салметерола ксинафоата, которая равна или меньше, чем примерно 50 пг/мл при введении пациенту.
24. Способ или композиция по п. 12, где композиция обеспечивает среднюю концентрацию в плазме Стах салметерола ксинафоата, которая равна или меньше, чем примерно 10 пг/мл при введении пациенту.
25. Способ или композиция по п. 10, где липофильный селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия распределяется в жировую ткань относительно плазмы крови при введении пациенту.
26. Способ или композиция по п. 10, которая обеспечивает коэффициент распределения в интервале примерно от 0.01 до 0.2 при подкожном введении липофильного селективного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия.
27. Способ или композиция по п. 12, где композиция обеспечивает коэффициент распределения липофильного селективного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия, который, по меньшей мере, примерно в четыре раза ниже, чем коэффициент распределения формотерола.
28. Способ по любому п. 4-9, где введение включает, по меньшей мере, одну инъекцию в субментальную область пациента, абдоминальную область пациента, области бедер пациента, области голени пациента, области ягодиц пациента, области спины пациента, области плеч пациента или области груди пациента.
29. Способ по п. 28, где введение включает, по меньшей мере, одну инъекцию в субментальную область пациента.
30. Способ по п. 28, где введение включает, по меньшей мере, одну инъекцию в абдоминальную область пациента.
31. Способ или композиция по п. 1-9, где инъецируемая композиция по существу не содержит глюкокортикостероидов.
ФИГУРА 1:
1/2
ФИГУРА 2
2/2
к Только SX (Цикл 1, WK2)
оа о
Физиологический раствор 0.05 мкг SX 0.5 мкг SX 5.0 мкг SX
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
International application No.
PCTYUS2011/061973
CLASSIFICATION OF SUBJECT MATTER
A61K31/137(2006.01)i, A61K31/122(2006.01)i, A61K31/05(2006.0A61K 31/045(2006.01)1, A61К 8/30(2006.0l)i, A61P27/02(2006.01)i
According to International Patent Classification (IPC) or to both national classification and IPC B. FIELDS SEARCHED
Minimum documentation searched (classification system followed by classification symbols) A61K 31/137; A61K 9/22; A61K 31/573
Documentation searched other than minimum documentation to the extent that such documents are included in the fields searched Korean utility models and applications for utility models Japanese utility models and applications for utility models
Electronic data base consulted during the international search (name of data base and, where practicable, search terms used) eKOMPASS(KIPO internal), PubMed, NCBI, Esp@snet, PAJ, USPTO, Google
C. DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
Category*
Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages
Relevant to claim No.
US 2007-0014843 Al (JOHN D. D0BAK) 27 January 2007
See the abstract, paragraphs [0041], [0062], claims 1-17
KAREN A. PAGE, et al., Beta-Adrenergic receptor agonists increase apoptosis of adipose tissue in mice. Domestic Animal Endocrinology. January 2004, 26(1 ), pp.23-31
See the abstract, Tables 2-3, Figs 1-2, Discussion part
S.-T. DING, et al., Modulation of porcine adipocyte beta-adrenergic receptor s by a beta-adrenergic agonist. Journal of Animal Science. April 2000, 78(4) , pp.919-926 See the whole document.
1-3
1-3
1-3
I I Further documents are listed in the continuation of Box C.
^ See patent family annex.
* Special categories of cited documents:
"A" document defining the general state of the art which is not considered
to be of particular relevance "E" earlier application or patent but published on or after the international
filing date
"L" document which may throw doubts on priority claim(s) or which is cited to establish the publication date of citation or other special reason (as specified)
"O" document referring to an oral disclosure, use, exhibition or other means
"P" document published prior to the international filing date but later than the priority date claimed
"T" later document published after the international filing date or priority
date and not in conflict with the application but cited to understand
the principle or theory underlying the invention "X" document of particular relevance; the claimed invention cannot be
considered novel or cannot be considered to involve an inventive
step when the document is taken alone "Y" document of particular relevance; the claimed invention cannot be
considered to involve an inventive step when the document is
combined with one or more other such documents,such combination
being obvious to a person skilled in the art " &" document member of the same patent family
Date of the actual completion of the international search 27 DECEMBER 2012 (27.12.2012)
Date of mailing of the international search report
28 DECEMBER 2012 (28.12.2012)
Name and mailing address of the ISA/KR
^ВЦЪ^ Korean Intellectual Property Office
¦ ^.^Bl 189 Cheongsa-ro, Seo-gu, Daejeon Metropolitan
m^P* City, 302-701, Republic of Korea
Facsimile No. 82-42-472-7140
Authorized officer v"""""""4^ Telephone No. 82-42-481-5412 X^WUJ/
Form PCT7ISA/210 (second sheet) (July 2009)
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
Information on patent family members
International application No.
PCT/US2011/061973
Patent document cited in search report
Publication date
Patent family member(s)
Publication date
US 2007-0014843 A1 18.01.2007
2006-270165 A1
25.01
2007
2006-270165 B2
11.03
2010
2615173 A1
25.01
2007
2615173 С
03.01
2012
101252842 A
27.08
2008
101252842 CO
27.08
2008
1921919 A2
21.05
2008
1921919 B1
04.04
2012
04-778053 B2
08.07
2011
2009-501719 A
22.01
2009
2011-132262 A
07.07
2011
4778053 B2
21.09.2011
2011-0105446 A1
05.05.2011
2012-015918 A1
19.01
2012
2012-046256 A1
23.02.2012
7829554 B2
09.11
2010
2007-011743 A2
25.01
2007
2007-011743 A3
25.01
2007
Form PCT,1SA/210 (patent family annex) (July 2009)
