(57) Реферат / Формула:
Способ получения соединения формулы (I)
Евразийское (2D 201201667 (13) А1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. C07D 209/42 (2006.01)
2013.09.30
(22) Дата подачи заявки 2012.12.28
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ L-АРГИНИНОВОЙ СОЛИ ПЕРИНДОПРИЛА
(31) 12/00034 (57) Способ получения соединения формулы (I)
(32) 2012.01.05
(33) FR
(71) Заявитель: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR)
(72) Изобретатель: Линоль Жюли, Лорен Стефан, Гренье Арно, Матьё Себастьен (FR)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
115973
Заявка № 201201667
Заявитель Ле Лаборатуар Сервье, FR
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ L-АРГИНИНОВОЙ СОЛИ ПЕРИНДОПРИЛА
Настоящее изобретение относится к способу получения L-аргининовой соли периндоприла формулы (I):
Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, и особенно его L-аргининовые соли, имеют чрезвычайно полезные фармакологические свойства.
Их основной особенностью является способность к ингибированию ангиотензин I-превращающего фермента (или киназы II), что позволяет предотвратить, с одной стороны, превращение декапептидного ангиотензина I в октапептидный ангиотензин II (вазоконстриктор) и, с другой стороны, распад брадикинина 5 (вазодилятатор) в неактивный пептид.
Два указанных действия способствуют благоприятному воздействию периндоприла при сердечно-сосудистых заболеваниях, особенно при артериальной гипертонии, сердечной недостаточности и стойких коронарных болезнях сердца.
Периндоприл, его получение и его применение в лечении были описаны в описании изобретения к Европейскому патенту ЕР 0 049 658.
L-аргининовая соль периндоприла была вначале описана в описании 15 изобретения к Европейскому патенту ЕР 1 354 873.
Альфа- и бета-кристаллические формы L-аргининовой соли периндоприла были описаны в описаниях изобретений к Европейским патентам ЕР 1 989 182 и ЕР 2 016 051.
Гамма-кристаллическая форма L-аргининовой соли периндоприла была описана 20 в заявке на патент WO 2009/157018.
Ввиду фармацевтической полезности L-аргининового периндоприла, было очень важным получить его с хорошим выходом и с отличной чистотой. В частности, проблема состояла как в нахождении условий, при которых 25 превращение периндоприла в соль с L-аргинином происходило бы корректно, так и в легком отделении L-аргининовой соли периндоприла из реакционной смеси.
Действительно, большинство исследований, проведенных Заявителем, 30 направленных на получение L-аргининовой соли периндоприла, исходя из периндоприла и L-аргишша, привело к продукту гелеобразного вида, который было очень тяжело обрабатывать далее.
Описание изобретения к патенту ЕР 1 279 665 описывает способ получения соли периндоприла, в частности трет-бутиламиновой соли. Описанный способ позволяет произвести присоединение Ы-[1-(8)-этоксикарбонил-бутил]-(8)-аланинового фрагмента к (2S, 3aS, 7а8)-2-карбоксипергидроиндоловому 5 фрагменту, избегая при этом циклизации примесей, что обычно происходит в результате пептидного присоединения. Соответственно, трет-бутиламиновую соль периндоприла получают в Примере 3 ЕР 1 279 665, с хорошим выходом (80%) и с отличной чистотой (99%).
10 Заявитель применил способ, описанный в Примере 3 ЕР 1 279 665 для получения L-аргининовой соли периндоприла. Однако, заменяя трет-бутиламин (L)-аргинином, и в остальном следуя процедуре, описанной в ЕР 1 279 665, заявитель не смог получить L-аргининовую соль периндоприла с хорошим выходом (см. Сравнительный пример А).
Неожиданно было выявлено, что, когда превращение в соль, вместо указанного,
выполняют в смеси растворителей, выбранных из
ацетонитрила/диметилсульфоксида, этилацетата/диметилсульфоксида и ацетонитрила/диметилсульфоксида/толуола, то тогда L-аргининовую соль 20 периндоприла получают с хорошим выходом и с отличной чистотой, а отделение происходит очень легко.
В частности, настоящее изобретение относится к способу получения L-аргининовой соли периндоприла посредством реакции между периндоприлом и
25 L-аргинином в смеси растворителей, выбранных из:
двухкомпонентной смеси ацетонитрила и диметилсульфоксида, двухкомпонентной смеси этилацетата и диметилсульфоксида, трехкомпонентной смеси ацетонитрила, диметилсульфоксида и толуола, при температуре от 10 до 100°С, предпочтительно от 40 до 80°С,
30 за чем следует отделение посредством фильтрования L-аргининовой соли, полученной таким образом.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, периндоприл (в форме свободной кислоты), который применяют в реакции,
получают посредством реакции 1чГ-[1-(8)-этоксикарбонил-бутил]-(8)-аланина формулы (II):
CbL
<
сн3 (П)
Et02Cx(S) Nff(S) С02Н
5 со средством активации, предпочтительно М,М'-карбонилдиимидазолом, фосгеном, трифосгеном, (1,Г-карбонилди(1,2,4-триазолом) или ди(И-сукцинимидил) карбонатом,
в органическом растворителе или в смеси органических растворителей, предпочтительно ацетонитриле, этилацетате или дихлорметане, 10 при температуре от-20°С до 80°С, предпочтительно от -10 до 40°С,
за чем следует реакция промежуточного соединения формулы (III), полученного таким образом:
(Ш)
с (2S, 3aS, 7а8)-2-карбоксипергидроиндолом, 15 при температуре от 0°С до 80°С, предпочтительно от 5 до 40°С.
"Средство активации" понимают как соединение формулы ХгС=0, где X представляет уходящую группу, такую как, например, атом галогена или тозилат, мезилат, имидазолил, 1,2,4-триазолил, сукцинимидил или 20 необязательно замещенную алкокси-группу.
Когда средство активации представляет собой Ы^Ы'-карбонилдиимидазол, то количество 1ч!,М'-карбонилдиимидазола предпочтительно находится в пределах между 0,8 и 1,2 моля, включительно, на моль ]\Г-[1-(8)-этоксикарбонил-бутил]-25 (8)-аланина.
Количество (2S, 3aS, 7а8)-2-карбоксипергидроиндола предпочтительно находится в пределах между 0,8 и 1,2 моля, включительно, на моль N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(8)-аланина.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, периндоприл (в форме свободной кислоты), который применяют в реакции, получают посредством обессоливания периндоприл трет-бутиламина при помощи воздействия кислоты.
"Обессоливание периндоприл трет-бутиламина" понимается как возвращение его к периндоприлу в форме свободной кислоты.
Изобретение иллюстрируют следующие Примеры. 15 При этом не все указанные Примеры приводят к чистой дельта-кристаллической форме.
Сокращения:
20 КДТ (1,1*-Карбонилди(1,2,4-триазол)) ДМСО диметилсульфоксид ДСК (Ди(Ы-сукцинимидил) карбонат)
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
25 Фильтрование выражено стандартным образом: где единицы измерения представляют собой кг отфильтрованного раствора в час и за м площади фильтрации.
ПРИМЕР 1: L-аргининовая соль периндоприла - исходя из периндоприла
30 (в форме свободной кислоты), в двухкомпонентной смеси
ацетонитрила/диметилсульфоксида 25/75 без затравки
Периндоприл (12,5 г, 1 экв.) и L-аргинин (5,32 г - 0,9 экв.) суспендируют в смеси ацетонитрила (20 г, d = 0,787) и диметилсульфоксида (61 г, d = 1,100).
Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С на протяжении ночи. Затем продукт отделяют посредством фильтрования через фритту. Фильтрационный осадок промывают и сушат.
Периндоприл аргенин (14,5 г) получают при выходе 79% по отношению к периндоприлу. Выделенная кристаллическая фаза представляет собой дельта-фазу. Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет больше чем 99,0 %.
Скорость фильтрования исходных растворов составляет приблизительно 6000 кг/ч/м .
L-аргининовая соль периндоприла, полученная таким образом, находится в дельта-кристаллической форме. Указанная форма имеет следующую диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, установленную посредством использования дифрактометра с медным антикатодом, и выраженную в значении межплоскостного расстояния d, брегговского угла 2 тета, и относительной интенсивности, выраженной как процент по отношению к самой интенсивной
линии:
Угол 2 тета (?)
Межплоскостное расстояние d [А]
Относительная интенсивность [%]
4,34
20,37
66,2
5,57
15,86
5,2
11,04
8,02
57,5
11,15
7,94
47,5
11,87
7,454
35,0
12,47
7,09
17,9
13,21
6,70
33,6
14,06
6,30
6,6
14,64
6,05
31,8
16,03
5,53
17,5
17,11
5,18
5,6
18,27
4,85
4,1
19,23
4,61
100
19,44
4,57
17,8
20,04
4,43
13,6
21,11
4,21
3,7
21,93
4,05
23,0
22,20
4,00
16,9
22,61
3,93
21,2
23,21
3,83
4,5
24,30
3,66
2,3
Угол 2 тета (°)
Межплоскостное расстояние d [А]
Относительная интенсивность [%]
25,09
3,55
9,4
25,95
3,43
1,7
29,54
3,02
4,2
Каждая линия, как полагают, имеет точность ± 0,2° в 2 тета.
Фигура 1: Дифрактограмма дельта-формы периндоприл L-аргинина.
ПРИМЕР 2: L-аргининовая соль периндоприла - исходя из периндоприла (в форме свободной кислоты), в двухкомпонентной смеси ацетонитрила/диметилсульфоксида 25/75 с затравкой
Периндоприл (100 г, 1 экв.) и L-аргинин (42,6 г, 0,9 экв.) суспендируют в смеси ацетонитрила (220 г, d = 0,787) и диметилсульфоксида (630 г, d = 1,100). Реакционную смесь нагревают при температуре 70 °С на протяжении 3 часов и затравливают 2 % дельта-фазы, и затем ее охлаждают до температуры 40°С на протяжении 1 часа. Смесь выдерживают при температуре 40°С на протяжении 18 часов с перемешиванием и затем охлаждают до температуры 20°С на протяжении 1 часа. Затем продукт отделяют посредством фильтрования. Фильтрационный осадок промывают и сушат.
Периндоприл (Ь)-аргинин (119 г) получают при выходе 79% по отношению к периндоприлу. Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет больше чем 99,0%.
Скорость фильтрования исходных растворов составляет приблизительно 6000 кг/ч/м2.
ПРИМЕР 3: Общая процедура получения периндоприла (в форме свободной кислоты) исходя из (2S, 3aS, 7aS)-2-карбоксипергидроиндола и 1Ч-[1-(8)-этокси-карбонил-бутил]-(8)-аланина, посредством активации с N,N'-карбонилдиимидазолом.
Вводят М-[1-(8)-этоксикарбонил-бутил]-(8)-аланин (65 г, 1 экв.) и N,N,'-карбонилдиимидазол (48 г, 1 экв.) и затем добавляют ацетонитрил (500 г). Затем реакционную смесь перемешивают при температуре меньше чем +10°С на протяжении 3 часов.
Реакционную смесь льют в (2S, 3aS, 7а8)-2-карбоксипергидроиндол (50 г, 1 экв.); при этом для споласкивания установки используют количество свежего ацетонитрила (80 г).
Затем реакционную смесь перемешивают на протяжении 5 часов при температуре меньше чем +10 °С и затем очищают через фильтр, для того чтобы получить чистый раствор.
ПРИМЕР 4: L-аргининовая соль периндоприла - исходя из (2S, 3aS, 7aS)-2-карбоксипергидроиндола, в двухкомпонентной смеси ацетонитрила/ДМСО 50/50 с затравкой
Периндоприл L-аргенин (ПО г) получают посредством наливания раствора, в ацетонитриле, периндоприла (100 г продукта), синтезированного в соответствии с общей процедурой Примера 3, в суспензию L-аргинина (44,3 г, 0,85 экв.) в ДМСО (540 г, d = 1,100) при температуре 50°С; при этом реакционную смесь затравливают 2 % дельта-кристаллической формы (соединение Примера 1). Смесь выдерживают при температуре 50°С на протяжении 15 часов, с перемешиванием, и затем охлаждают до температуры 20°С со скоростью 0,5°С/мин. Суспензию фильтруют, используя фильтровальную ячейку. Выход составляет 75% по отношению к примененному периндоприлу. Чистота выделенного продукта составляет больше чем 99,0% в соответствии с ВЭЖХ. Скорость фильтрования исходных растворов составляет приблизительно 5000 кг/ч/м .
ПРИМЕР 5: L-аргининовая соль периндоприла •¦ исходя из (2S, 3aS, 7aS)-2-карбоксипергидроиндола, в двухкомпонентной смеси ацетонитрила/ДМСО 75/25 с затравкой
Периндоприл L-аргенин (42 г) получают посредством наливания раствора, в ацетонитриле, периндоприла (38 г продукта), синтезированного в соответствии с
общей процедурой Примера 3, добавляя L-аргинин (17 г, 0,85 экв.), суспендированный в диметилсульфоксиде (78 г), при температуре 40°С и после затравки с 4% от массы периндоприл L-аргинина в дельта-форме (соединение Примера 1). Фильтрацию проводят при температуре 40°С, используя 5 фильтровальную ячейку.
Выход составляет 73 % по отношению к примененному периндоприлу. Чистота выделенного продукта составляет больше чем 99.0% в соответствии с ВЭЖХ. Скорость фильтрования исходных растворов составляет приблизительно 5700 кг/ч/м .
ПРИМЕР 6: L-аргининовая соль периндоприла - исходя из (2S, 3aS, 7aS)-2-карбоксипергидроиндола и трифосгена
М-[1-(8)-этоксикарбонил-бутил]-(8)-аланин (20 г, 1 экв.) и Na2HP04.12 Н2О (43 г,
15 1,3 экв.) суспендируют в дихлорметане (212 г). Реакционную смесь нагревают до конденсата и затем вливают раствор трифосгена (9,55 г, 0,35 экв.) в дихлорметане (64 г). После нескольких жидкостных промывок органической фазы водой, дихлорметан выпаривают до получения активированного N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(8)-аланин формулы (III) (22 г). Последний затем
20 растворяют в ацетонитриле (180 г). Раствор льют в (2S, 3aS, 7aS)-2-карбоксипергидроиндол (15 г, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивают на протяжении приблизительно 5 часов в присутствии триэтиламина (9,15 г, 1 экв.) при температуре меньше чем 10°С, и затем его очищают через фильтр, для того чтобы получить чистый раствор. L-аргининовую соль периндоприла получают,
25 добавляя L-аргинин (14,5 г, 0,90 экв.), суспендированный в ДМСО (180 г) при температуре 50°С. После времени выдержки, составляющего приблизительно 5 часов, смесь затравливают 2% дельта-формы и затем перемешивают на протяжении ночи при температуре 50°С и затем фильтруют с применением фильтровальной ячейки.
30 Периндоприл L-аргенин (43 г) получают при выходе 89% по отношению к (2S, 3aS, 7а8)-2-карбоксипергидроиндолу (за вычетом затравки). Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет больше чем 99%. Скорость фильтрования исходных растворов составляет приблизительно 2000 кг/ч/м2.
ПРИМЕР 7: L-аргининовая соль периндоприла - исходя из периндоприл
трет-бутиламина, в трехкомпонентной смеси
ацетонитрила/диметилсульфоксида/толуола 30/40/30, с затравкой
Суспендируют периндоприл трет-бутиламин (103 г, 1,00 экв.) и хлорид натрия (5,84 г) в толуоле (268 г, d = 0,867). Перемешивают при температуре окружающей среды.
Добавляют раствор соляной кислоты (57,8 мл, # 4 N, 1 экв.). Перемешивают на протяжении 40 минут при температуре окружающей среды. Фазу толуола отделяют от водной фазы.
Промывают водную фазу толуолом (2 х 90 г, d = 0,867).
На этой стадии периндоприл находится в растворе в толуоле при концентрации, составляющей 16% от массы.
Добавляют L-аргинин (36,6 г, 0,90 экв.) и диметилсульфоксид (566 г, d = 1,100) и реакционную смесь нагревают при температуре 50 °С на протяжении 5 часов. Добавляют ацетонитрил (405 г, d = 0,787) и реакционную смесь затравливают 2% от массы периндоприл L-аргинина в дельта-форме (соединение Примера 1). Суспензию перемешивают на протяжении 17 часов; температуру затем выдерживают на 30°С на протяжении 30 минут.
После перемешивания на протяжении 2 часов продукт отделяют посредством фильтрования. Фильтрационный осадок промывают и сушат.
Периндоприл L-аргенин (95 г) получают при выходе 75% по отношению к периндоприл трет-бутиламину. Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет больше чем 99,8%.
Скорость фильтрования исходных растворов составляет приблизительно 4000 кг/ч/м2.
ПРИМЕР 8: L-аргининовая соль периндоприла - исходя из периндоприла (в форме свободной кислоты), в трехкомпонентной смеси ацетонитрила/ДМСО/толуола 30/40/30, с затравкой
Лиофилизированный периндоприл (8,3 г, 1 экв.) растворяют в смеси толуола (43 г) и ДМСО (55 г). L-аргинин (3,9 г, 1 экв.) водят в виде суспензии в ацетонитриле (40 г), и смесь нагревают при температуре 50°С. Реакционную смесь затравливают 3% периндоприл аргинина в дельта-форме и суспензию перемешивают при температуре 50°С на протяжении 22 часов. Продукт отделяют посредством фильтрования.
Периндоприл L-аргенин (9 г) получают при выходе 73% по отношению к периндоприлу. Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет больше чем 99%.
ПРИМЕР 9: L-аргининовая соль периндоприла - исходя из периндоприл
трет-бутиламина, в двухкомпонентной смеси
этилацетата/ДМСО 55/45, с затравкой
В реакционный аппарат загружают периндоприл эрбумин (200 г, 1 экв.), метилтетрагидрофуран (700 г) и метансульфокислоту (43,5 г, 1 экв.). Отфильтровывают нерастворимый материал и к раствору добавляют L-аргинин (78,8 г, 1 экв.) и ДМСО (500 г).
Отгоняют метилтетрагидрофуран и нагревают при температуре 70°С на протяжении 1 часа.
Добавляют этилацетат (600 г) и затравливают 2% периндоприл аргинина в дельта-кристаллической форме.
Охлаждают до 25°С на протяжении 4 часов, фильтруют и промывают продукт смесью этилацетата/ДМСО.
Периндоприл L-аргенин (217 г, за вычетом затравки) получают при выходе 88% по отношению к периндоприлу. Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет больше чем 99%.
Скорость фильтрования исходных растворов составляет больше чем 1500 кг/ч/м .
ПРИМЕР 10: L-аргининовая соль периндоприла - исходя из периндоприла (в форме свободной кислоты), в трехкомпонентной смеси ацетонитрила/ДМСО/толуола 45/50/5, с затравкой
В реакционный аппарат загружают лиофилизированный периндоприл (30 г, 1 экв.), диметилсульфоксид (100 г) и L-аргинин (13,8 г, 1 экв.). Смесь нагревают при температуре 70°С на протяжении 2 часов.
Добавляют смесь ацетонитрила (90 г) и толуола (10 г) и затравливают 2% периндоприл аргинина в дельта-кристаллической форме. Суспензию перемешивают при температуре 70°С на протяжении 2 часов.
Охлаждают до 25°С на протяжении 4 часов, фильтруют и промывают продукт ацетонитрилом и ДМСО.
Периндоприл L-аргенин (41 г, за вычетом затравки) получают при выходе 92% по отношению к периндоприлу. Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет больше чем 99%.
Скорость фильтрования исходных растворов составляет больше чем 1500 кг/ч/м2.
Сравнительный пример А: Адаптация процедуры Примера 3 ЕР 1 279 665 для получения L-аргининовой соли периндоприла
Реакционный аппарат заранее охлаждают до температуры 0 °С. Вводят N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(8)-аланин (80 г - 1 экв.) и дихлорметан (1325 г, d = 1.325). М,М'-карбонилдиимидазол (71,5 г - 1,2 экв.) и 0,336 л дихлорметана добавляют к смеси. Температуру смеси доводят до -5°С, перед тем как добавить (2S, 3aS, 7а8)-2-карбоксипергидроиндол (81 г - 1,3 экв.). После времени выдержки на протяжении 2 часов 30 минут, смесь сушат и затем пропитывают водой (1200 г, d = 1,00). После закисления водной фазы (с 185 мл 4N раствора НС1), раствор экстрагируют дихлорметаном (2517,5 г, d = 1.325) и водную фазу насыщают NaCl. Органическую фазу сушат, и остаток после сушки пропитывают этилацетатом (1176,6 г, d = 0,902). Затем добавляют L-аргинин (68 г, 1,06 экв.) и смесь выдерживают при температуре 50°С на протяжении ночи, с перемешиванием.
Было установлено, что фильтрация смеси невозможна, поскольку твердое вещество имеет липкую консистенцию. Твердое вещество удаляют из реакционного аппарата при помощи разборки аппарата. Выход (определенный при помощи титриметрического анализа): 1.6%.
Сравнительный пример В: в соответствии с Примером 6 заявки на патент
WO 2009/157018
Периндоприл (30 г) и L-аргинин (13.8 г) суспендируют в толуоле (130 г, d = 5 0,867) при температуре окружающей среды. Смесь нагревают с обратным холодильником на протяжении одного часа. Затем при температуре 80°С добавляют ацетонитрил (1180,5 г, d = 0,787). После поддержания перемешивания на протяжении одного часа при указанной температуре суспензию фильтруют, используя фильтровальную ячейку, в атмосфере азота под давлением 0,3 бар. 10 Средняя скорость фильтрования исходных растворов была установлена как 100 кг/ч/м . Выделенный продукт имеет липкую консистенцию и бледно-розовый цвет. Выход составляет 46,5% от массы. Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет приблизительно 83%.
посредством реакции между периндоприлом и L-аргинином в смеси растворителей, выбранных из:
двухкомпонентной смеси ацетонитрила и диметилсульфоксида, двухкомпонентной смеси этилацетата и диметилсульфоксида, трехкомпонентной смеси ацетонитрила, диметилсульфоксида и толуола,
при температуре от 10 до 100°С, за чем следует отделение посредством фильтрования L-аргининовой соли, полученной таким образом.
2. Способ получения периндоприл L-аргининовой соли в соответствии с
пунктом 1, где периндоприл получают посредством реакции N-[1-(S)-
этоксикарбонил-бутил]-(8)-аланина формулы (II):
СН,
сн3 (И)
Et02C^ (S) №Г (S) С02Н
со средством активации формулы ХгС=0, где X представляет уходящую группу, в органическом растворителе или в смеси органических растворителей, при температуре от -20 до 80°С,
за чем следует реакция промежуточного соединения формулы (III), полученного таким образом:
с (2S, 3aS, 7а8)-2-карбоксипергидроиндолом, при температуре от 0 до 80°С,
а затем периндоприл, полученный таким образом, вступает в реакцию с L-аргинином в соответствии со способом пункта 1.
3. Способ получения периндоприл L-аргининовой соли в соответствии с пунктом 2, где средство активации представляет собой N,N'-карбонилдиимидазол, фосген, трифосген, (1,Г-карбонилди(1,2,4-триазол) или ди(Ы-сукцинимидил) карбонат.
4. Способ получения периндоприл L-аргининовой соли в соответствии с пунктом 3, где средство активации представляет собой N,N'-карбонилдиимидазол, и количество Ы,М'-карбонилдиимидазола находится в пределах между 0,8 и 1,2 моля, включительно, на моль N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(8)-аланина.
5. Способ получения периндоприл L-аргининовой соли в соответствии с любым из пунктов 2-4, где количество (2S, 3aS, 7а8)-2-карбоксипергидроиндола находится в пределах между 0,8 и 1,2 моля, включительно, на моль N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(8)-аланина.
6. Способ получения периндоприл L-аргининовой соли в соответствии с пунктом 1, где периндоприл получают посредством обессоливания периндоприл трет-бутиламина при помощи воздействия кислоты, а затем периндоприл, полученный таким образом, вступает в реакцию с L-аргинином в соответствии со способом пункта 1.
. Л 4
0 -I
т 1 1 1 г
~ I I I I 1 I г
I I I I I I I I I I I I I I 1 I I
10 20 30
Позиция [° 2 Тета] (Медь (Си)) Дифрактограмма дельта-формы периндоприл L-аргинина
ОТЧЕТ О ПАТЕНТНОМ ПОИСКЕ
(статья 15(3) ЕАПК и правило 42 Патентной инструкции к ЕАПК)
Номер евразийской заявки:
201201667
Дата подачи: 28 декабря 2012 (28.12,2012) Дата испрашиваемого приоритета: 05 января 2012 (05,01.2012)
Название изобретения:
Способ получения L-аргининовой соли периндоприла
Заявитель:
ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ
Д Некоторые пункты формулы не подлежат поиску (см. раздел I дополнительного листа)
D Единство изобретения не соблюдено (см. раздел II дополнительного листа)
А. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕДМЕТА ИЗОБРЕТЕНИЯ: СОЮ 209/42 (2006.01) Согласно международной патентной классификации (МПК)
Б. ОБЛАСТЬ ПОИСКА:
Минимум просмотренной документации (система классификации и индексы МПК)
C07D 209/42
Другая проверенная документация в той мере, в какой она включена в область поиска:
В. ДОКУМЕНТЫ, СЧИТАЮЩИЕСЯ РЕЛЕВАНТНЫМИ
Категория
Ссылки на документы с указанием, где это возможно, релевантных частей
Относится к пункту №
А А А А А
ЕА 200801777 А1 (ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ) 27.02.2009, реферат, п.п. 4-7 ЕА 200801772 А1 (ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ) 27.02.2009, пример 1, п. 4 WO 2009/157018 А2 (MATRIX LABORATORIES LTD et al.) 30.12.2009, реферат, формула ЕР 1864973 Al (SOCHINAZ SA) 12.12.2007, формула SI 23001 A (DIAGEN D.O.O.) 30.09.2010, пример 4, п. 5 формулы
1-6 1-6 1-6 1-6 1-6
последующие документы указаны в продолжении графы В данные о патентах-аналогах указаны в приложении
* Особые категории ссылочных документов:
"А" документ, определяющий общий уровень техники
"Е" более ранний документ, но опубликованный на дату подачи евразийской заявки или после нее
"О" документ, относящийся к устному раскрытию, экспонированию и т.д.
"Р" документ, опубликованный до даты подачи евразийской
заявки, но после даты испрашиваемого приоритета "D" документ, приведенный в евразийской заявке
"Т" более поздний документ, опубликованный после даты приоритета и приведенный для понимания изобретения
"X" документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету
поиска, порочащий новизну или изобретательский уровень,
взятый в отдельности "Y" документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету
поиска, порочащий изобретательский уровень в сочетании с
другими документами той же категории
" &" документ, являющийся патентом-аналогом
"L" документ, приведенный в других целях
Дата действительного завершения патентного поиска:
25 июня 2013 (25.06.2013)
-- О. Николаева
Телефон № (499) 240-25-91
Наименование и адрес Международного поискового орган] Уполномоченное лицо Федеральный институт промышленной собственности
РФ, 123995,Москва, Г-59, ГСП-5,Бережковская наб. 30-1. Факс: 243-3337, телетайп: 114818 ПОДАЧА
