|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[**] В данной заявке описаны способы и композиции для определения, является ли определенный рак устойчивым или восприимчивым к ингибитору гистондеацетилазы или к ингибиторам гистондеацетилазы. Указанные способы включают анализ уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов, связанных с ответом на ингибитор гистондеацетилазы. Также в данной заявке описаны способы и композиции для увеличения вероятности терапевтически эффективного лечения пациента, включающие анализ уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов, связанных с ответом на ингибитор гистондеацетилазы. Также в данной заявке описаны выделенные популяции нуклеиновых кислот, полученных из рака, чувствительного или устойчивого к ингибитору гистондеацетилазы. Дополнительно описаны наборы и индикации, которые используют вместе с вышеупомянутыми способами и композициями.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
В данной заявке описаны способы и композиции для определения, является ли определенный рак устойчивым или восприимчивым к ингибитору гистондеацетилазы или к ингибиторам гистондеацетилазы. Указанные способы включают анализ уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов, связанных с ответом на ингибитор гистондеацетилазы. Также в данной заявке описаны способы и композиции для увеличения вероятности терапевтически эффективного лечения пациента, включающие анализ уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов, связанных с ответом на ингибитор гистондеацетилазы. Также в данной заявке описаны выделенные популяции нуклеиновых кислот, полученных из рака, чувствительного или устойчивого к ингибитору гистондеацетилазы. Дополнительно описаны наборы и индикации, которые используют вместе с вышеупомянутыми способами и композициями.
Евразийское (21) 201201640 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.09.30
(22) Дата подачи заявки 2008.01.30
(51) Int. Cl.
A61K 49/00 (2006.01) C12Q 1/68 (2006.01) G01N 33/574 (2006.01)
(54) СПОСОБЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ УСТОЙЧИВОСТИ РАКА К ИНГИБИТОРАМ ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ
(31) 60/887,318; 60/911,855
(32) 2007.01.30; 2007.04.13
(33) US
(62) 200900927; 2008.01.30
(71) Заявитель: ФАРМАСАЙКЛИКС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Багги Джозеф Дж., Баласубраманиан Срирам (US)
(74) Представитель:
Поликарпов А.В., Борисова Е.Н. (RU) (57) В данной заявке описаны способы и композиции для определения, является ли определенный рак устойчивым или восприимчивым к ингибитору гистондеацетилазы или к ингибиторам гистон-деацетилазы. Указанные способы включают анализ уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов, связанных с ответом на ингибитор гистондеацетилазы. Также в данной заявке описаны способы и композиции для увеличения вероятности терапевтически эффективного лечения пациента, включающие анализ уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов, связанных с ответом на ингибитор гистон-деацетилазы. Также в данной заявке описаны выделенные популяции нуклеиновых кислот, полученных из рака, чувствительного или устойчивого к ингибитору гистондеацетилазы. Дополнительно описаны наборы и индикации, которые используют вместе с вышеупомянутыми способами и композициями.
PCT/US2008/052540 МПК: А61К 49/00 (2006.01) G01N33/574 (2006.01)
CI2Q1/68 (2006.01)
СПОСОБЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ УСТОЙЧИВОСТИ РАКА К ИНГИБИТОРАМ
ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 60/887318, названной "Способы определения устойчивости рака к ингибиторам гистондеацетилазы", поданной 30 января 2007 г., и предварительной заявке на патент США № 60/911855, названной "Способы определения устойчивости рака к ингибиторам гистондеацетилазы", поданной 13 апреля 2007 г., содержания которых таким образом полностью включены в данную заявку посредством ссылки. ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Высокогетерогенный ответ на данное противораковое соединение для одного и того же типа рака (например, рака толстой кишки) у различных пациентов представляет собой одну из наиболее часто обсуждаемых и печальных проблем современной медицины. Широко распространено мнение, что в основе большей части различий ответа на химиотерапию лежит генетическое и эпигенетическое разнообразие человека. Соответственно, постоянно предпринимаются попытки определить в человеческой популяции молекулярно-генетические корреляты (т.е. молекулярные сигнатуры) устойчивости рака и чувствительности к специфическим терапевтическим средствам. Есть надежда, что усилия, предпринимаемые в этом направлении, в конечном счете позволят врачам заранее оценивать для данного пациента эффективность лечения рака конкретным противораковым соединением.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данной заявке описаны способы и композиции для классификации рака у пациента как устойчивого или чувствительного к соединению, ингибирующему гистондеацетилазу (HDACi), путем (1) сравнения уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов с первым набором значений уровней экспрессии биомаркерных генов, который был определен в раковых клетках, про которые известно, что они устойчивы к HDACi соединению, или путем сравнения уровней экспрессии со вторым набором значений уровней экспрессии биомаркерных генов, который был определен в раковых клетках, про которые известно, что они чувствительны к HDACi
соединению, и (2) определения того, что рак чувствителен к HDACi соединению, если уровни экспрессии биомаркерных генов значительно ниже, чем первый набор значений уровней экспрессии, или определения того, что рак устойчив к HDACi соединению, если уровни экспрессии биомаркерных генов больше, чем второй набор значений уровней экспрессии. Упомянутые биомаркерные гены включают: PTPN3, АВССЗ, SARG, РРАР2С, NPDC1, CTEN, RAB25, НЕРН, ТРМТ, РКРЗ, GALNT5, CALML4, GALNT12. ТРК1, DEFA6, EPLIN, CLIC5, PERP, SYK, SLC12A2, GUCY2C, TM4SF4, TGFA, FGFBP1, РТК6, EVA1, ЕРНА2, ITGA6, TNFRSF21, TM4SF3, IL18, ВМР4, SMPDL3B, TMPRSS2, GDA, MST1R, ITGB4, ANXA3, CCL15, DPEP1, NOXOl, IFI27, CYP3A43 и РКР2.
Соответственно, в одном аспекте в данной заявке предложен способ классификации рака у пациента, включающий сравнение уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов при указанном раке с уровнем экспрессии из первого или второго набора пороговых значений уровней экспрессии для биомаркерных генов, и определение того, что рак чувствителен к ингибитору HDAC, если уровни экспрессии биомаркерных генов ниже, чем первый набор пороговых значений уровней экспрессии, или определение того, что рак устойчив к ингибитору HDAC, если уровни экспрессии выше, чем второй набор пороговых значений уровней экспрессии, где указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена выбраны из: PTPN3, АВССЗ, SARG, РРАР2С, NPDC1, CTEN, RAB25, НЕРН, ТРМТ, РКРЗ, GALNT5, CALML4, GALNT12, ТРК1, DEFA6, EPLIN, CLIC5, PERP, SYK, SLC12A2, GUCY2C, TM4SF4, TGFA, FGFBP1, РТК6, EVA1, ЕРНА2, ITGA6, TNFRSF21, TM4SF3, IL18, ВМР4, SMPDL3B, TMPRSS2, GDA, MST1R, ITGB4, ANXA3, CCL15, DPEP1, N0X01, IFI27, CYP3A43 и РКР2. В некоторых воплощениях указанные по меньшей мере четыре маркерных гена выбраны из: DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, NOXOl, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 и DPEP1. В некоторых воплощениях указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена включают по меньшей мере один из: DEFA6, RAB25, TM4SF4 или IL18. В некоторых воплощениях указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена включают: DEFA6, ITGB4, TM4SF3, SYK, РРАР2С и RAB25. В некоторых воплощениях указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена включают: DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, N0X01, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 и DPEP1. В некоторых воплощениях один или более из вышеупомянутых уровней экспрессии представляет собой уровень экспрессии
мРНК. В некоторых воплощениях один или более из уровней экспрессии представляет собой уровень экспрессии полипептида. В некоторых воплощениях рак пациента представляет собой рак толстой кишки. В некоторых воплощениях способ классификации рака дополнительно включает определение уровня экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов при раке перед стадией сравнения. В некоторых воплощениях упомянутый ингибитор HDAC представляет собой PCI-24781. В некоторых воплощениях уровни экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов сравнивают с первым набором и вторым набором пороговых значений уровней экспрессии биомаркерных генов.
В другом аспекте в данной заявке предложен способ классификации рака у пациента, включающий определение уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов при указанном раке, сравнение уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов при раке с уровнем экспрессии из первого или второго набора пороговых значений уровней экспрессии для биомаркерных генов, и определение того, что рак чувствителен к ингибитору HDAC, если уровни экспрессии биомаркерных генов ниже, чем первый набор пороговых значений уровней экспрессии, или определение того, что рак устойчив к ингибитору HDAC, если уровни экспрессии выше, чем второй набор пороговых значений уровней экспрессии, где указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена выбраны из: PTPN3, АВССЗ, SARG, РРАР2С, NPDC1, CTEN, RAB25, НЕРН, ТРМТ, РКРЗ, GALNT5, CALML4, GALNT12, ТРК1, DEFA6, EPLIN, CLIC5, PERP, SYK, SLC12A2, GUCY2C, TM4SF4, TGFA, FGFBP1, PTK6, EVA1, EPHA2, ITGA6, TNFRSF21, TM4SF3, IL18, BMP4, SMPDL3B, TMPRSS2, GDA, MST1R, ITGB4, ANXA3, CCL15, DPEP1, NOXOl, IFI27, CYP3A43 и PKP2.
В некоторых воплощениях по меньшей мере один из указанных по меньшей мере четырех маркерных генов выбран из: DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, NOXOl, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 и DPEP1. В некоторых воплощениях указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена включают по меньшей мере один из: DEFA6, RAB25, TM4SF4 или IL18. В некоторых воплощениях указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена включают: DEFA6, ITGB4, TM4SF3, SYK, РРАР2С и RAB25. В некоторых воплощениях указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена включают: DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, N0X01, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 и DPEP1. В некоторых воплощениях один или
более из уровней экспрессии упомянутых биомаркерных генов представляет собой уровень экспрессии мРНК. В некоторых воплощениях один или более из уровней экспрессии представляет собой уровень экспрессии полипептида. В некоторых воплощениях рак пациента представляет собой рак толстой кишки. В некоторых воплощениях ингибитор HDAC представляет собой PCI-24781. В некоторых воплощениях указанный способ дополнительно включает назначение или введение ингибитора HDAC пациенту на основании сравнения уровней экспрессии биомаркерных генов. В некоторых воплощениях уровни экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов сравнивают с первым набором и вторым набором пороговых значений уровней экспрессии биомаркерных генов.
В следующем аспекте в данной заявке предложена выделенная популяция нуклеиновых кислот, включающая множество нуклеиновых кислот, полученных из раковой клетки, где указанная раковая клетка принадлежит к типу раковых клеток, который чувствителен к соединению-ингибитору HDAC. В некоторых воплощениях указанная выделенная популяция содержит РНК. В некоторых воплощениях указанная выделенная популяция содержит кДНК. В некоторых воплощениях упомянутый ингибитор HDAC представляет собой PCI-24781. В некоторых воплощениях упомянутую раковую клетку выделяли из популяции клеток, выращенной in vitro. В некоторых воплощениях указанная раковая клетка представляет собой клетку карциномы толстой кишки. В некоторых воплощениях клетка карциномы толстой кишки получена из карциномы толстой кишки R1059261097, R4498160614, R5456781761, R7424107588 или R0948311023. В некоторых воплощениях нуклеотидные последовательности по меньшей мере четырех из DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, NOXOl, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 или DPEP1 представлены в выделенной популяции нуклеиновых кислот.
В родственном аспекте в данной заявке предложена выделенная популяция нуклеиновых кислот, включающая множество нуклеиновых кислот, полученных из раковой клетки, где указанная раковая клетка принадлежит к типу раковых клеток, который устойчив к соединению-ингибитору HDAC. В некоторых воплощениях указанная выделенная популяция содержит РНК. В некоторых воплощениях указанная выделенная популяция содержит кДНК. В некоторых воплощениях упомянутый ингибитор HDAC представляет собой PCI-24781. В некоторых воплощениях упомянутую раковую клетку выделяли из популяции клеток, выращенной in vitro. В
некоторых воплощениях указанная раковая клетка представляет собой клетку карциномы толстой кишки. В некоторых воплощениях клетка карциномы толстой кишки получена из карциномы толстой кишки R1059261097, R4498160614, R5456781761, R7424107588 или R0948311023. В некоторых воплощениях нуклеотидные последовательности по меньшей мере четырех из DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, NOXOl, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 или DPEP1 представлены в выделенной популяции нуклеиновых кислот.
В некоторых воплощениях в данной заявке предложен набор, включающий вышеупомянутую выделенную популяцию нуклеиновых кислот и вкладыш, указывающий отношение уровня нуклеиновой кислоты биомаркерного гена в популяции к уровню нуклеиновой кислоты гена внутреннего контроля экспрессии в популяции.
В некоторых воплощениях в данной заявке предложен набор, включающий вышеупомянутую выделенную популяцию нуклеиновых кислот и вкладыш, указывающий отношение уровня нуклеиновой кислоты биомаркерного гена в популяции к уровню нуклеиновой кислоты биомаркерного гена в популяции нуклеиновых кислот, полученных из раковой клетки, где указанная раковая клетка принадлежит к типу раковых клеток который чувствителен к соединению-ингибитору HDAC.
В другом аспекте в данной заявке предложен способ получения популяции нуклеиновых кислот с эталонным уровнем экспрессии для определения профиля экспрессии, включающий получение выделенной популяции нуклеиновых кислот из раковой клетки, где указанная раковая клетка принадлежит к типу раковых клеток, который чувствителен к соединению-ингибитору HDAC. В некоторых воплощениях указанная выделенная популяция содержит РНК. В некоторых воплощениях указанная выделенная популяция содержит кДНК. В некоторых воплощениях только что упомянутое соединение-ингибитор HDAC представляет собой PCI-24781. В некоторых воплощениях раковая клетка присутствует в биоптате. В некоторых воплощениях раковая клетка присутствует в популяции клеток, выращенной in vitro. В некоторых воплощениях указанная раковая клетка представляет собой клетку карциномы толстой кишки. В некоторых воплощениях клетку карциномы получали из карциномы толстой кишки R1059261097, R4498160614, R5456781761, R7424107588 или R0948311023. В некоторых воплощениях нуклеотидные последовательности по меньшей мере четырех
из DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, N0X01, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 или DPEP1 представлены в вышеупомянутой выделенной популяции нуклеиновых кислот. В некоторых воплощениях указанный способ дополнительно включает определение, перед стадией выделения, того, что указанный тип раковой клетки чувствителен к соединению-ингибитору HDAC. В некоторых воплощениях указанный тип раковой клетки определяли как чувствительный к соединению-ингибитору HDAC in vitro. В некоторых воплощениях соединение-ингибитор HDAC представляет собой PCI-24781.
В родственном аспекте в данной заявке предложен способ получения эталонного образца уровня экспрессии для определения профиля экспрессии, включающий получение выделенной популяции нуклеиновых кислот из раковой клетки, где указанная раковая клетка принадлежит к типу раковых клеток, который устойчив к соединению-ингибитору HDAC. В некоторых воплощениях указанная выделенная популяция содержит РНК. В некоторых воплощениях указанная выделенная популяция содержит кДНК. В некоторых воплощениях только что упомянутое соединение-ингибитор HDAC представляет собой PCI-24781. В некоторых воплощениях раковая клетка присутствует в биоптате. В некоторых воплощениях раковая клетка присутствует в популяции клеток, выращенной in vitro. В некоторых воплощениях указанная раковая клетка представляет собой клетку карциномы толстой кишки. В некоторых воплощениях клетку карциномы получали из карциномы толстой кишки R1059261097, R4498160614, R5456781761, R7424107588 или R0948311023. В некоторых воплощениях нуклеотидные последовательности по меньшей мере четырех из DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, NOXOl, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 или DPEP1 представлены в вышеупомянутой выделенной популяции нуклеиновых кислот. В некоторых воплощениях указанный способ дополнительно включает определение, перед стадией выделения, того, что тип раковой клетки устойчив к соединению-ингибитору HDAC. В некоторых воплощениях тип раковой клетки определяли как устойчивый к соединению-ингибитору HDAC in vitro. В некоторых воплощениях соединение-ингибитор HDAC представляет собой PCI-24781.
В другом аспекте в данной заявке предложена линия раковых клеток человека, которая устойчива к соединению-ингибитору HDAC in vitro. В некоторых воплощениях линия клеток человека экспрессирует DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, NOXOl, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 и DPEP1. В
некоторых воплощениях соединение-ингибитор HDAC, к которому устойчива упомянутая линия раковых клеток человека, представляет собой PCI 24781. В некоторых воплощениях PCI 24781-устойчивая линия раковых клеток человека устойчива к PCI 24781 в концентрации, равной по меньшей мере приблизительно 1 мкМ. В некоторых воплощениях линия раковых клеток человека представляет собой линию клеток карциномы толстой кишки. В некоторых воплощениях линия клеток карциномы толстой кишки представляет собой R5247682266, R9866135153, R1078103114 или R4712781606.
В дополнительном аспекте в данной заявке предложен способ увеличения вероятности терапевтически эффективного лечения рака ингибитором HDAC, включающий обеспечение индикации того, что рак у пациента чувствителен к лечению ингибитором HDAC, если уровни экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов в образце рака пациента ниже, чем пороговые значения уровней экспрессии для указанных четырех биомаркерных генов, или обеспечение индикации того, что указанный рак устойчив к лечению ингибитором HDAC, если уровни экспрессии биомаркерных генов выше, чем пороговые значения уровней экспрессии, где указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена выбраны из: PTPN3, АВССЗ, SARG, РРАР2С, NPDC1, CTEN, RAB25, НЕРН, ТРМТ, РКРЗ, GALNT5, CALML4, GALNT12, ТРК1, DEFA6, EPLIN, CLIC5, PERP, SYK, SLC12A2, GUCY2C, TM4SF4, TGFA, FGFBP1, PTK6, EVA1, EPHA2, ITGA6, TNFRSF21, TM4SF3, IL18, BMP4, SMPDL3B, TMPRSS2, GDA, MST1R, ITGB4, ANXA3, CCL15, DPEP1, NOXOl, IFI27, CYP3A43 и PKP2, в результате чего вероятность терапевтически эффективного лечения рака ингибитором HDAC возрастает. В некоторых воплощениях указанная индикация предложена на цифровом носителе. В некоторых воплощениях указанная индикация предложена на печатном носителе. В некоторых воплощениях указанная индикация представляет собой ссылку на биомедицинскую публикацию. В некоторых воплощениях указанная индикация относится к уровням экспрессии по меньшей мере двух биомаркерных генов. В некоторых воплощениях указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена включают DEFA6, RAB25, TM4SF4 или IL18. В некоторых воплощениях указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена включают DEFA6, ITGB4, TM4SF3, SYK, РРАР2С и RAB25. В некоторых воплощениях указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена включают DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, N0X01, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 и DPEP1. В некоторых воплощениях рак представляет собой рак
толстой кишки. В некоторых воплощениях ингибитор HDAC представляет собой PCI-24781.
В еще одном аспекте в данной заявке предложен способ оптимизации селекции противоракового агента для лечения рака в комбинации с соединением-ингибитором HDAC, путем: (1) сравнения первого набора биомаркерных генов, экспрессия которых коррелирует с устойчивостью или чувствительностью рака к данному противораковому агенту, со вторым набором биомаркерных генов, экспрессия которых коррелирует с устойчивостью к соединению-ингибитору HDAC; и (2) выбора противоракового агента для лечения рака в комбинации с ингибитором HDAC, если биомаркерные гены в первом наборе отличны от биомаркерных генов во втором наборе, где биомаркерные гены во втором наборе представляют собой: DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, NOXOl, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 и DPEP1. В некоторых воплощениях указанный способ дополнительно включает сравнение уровня экспрессии второго набора биомаркерных генов во множестве раковых клеток, которых обрабатывали ингибитором HDAC вместе со вторым противораковым агентом.
В дополнительном аспекте в данной заявке предложена индикация вероятности терапевтически эффективного лечения рака соединением-ингибитором HDAC, включающая средство информирования об интерпретации уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов, выбранных из: DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С. RAB25, НЕРН, NOXOl, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ. IL18 и DPEP. В некоторых воплощениях указанная индикация дополнительно включает уровни экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов. В некоторых воплощениях средство информирования представляют собой печатный документ или электронный документ. В некоторых воплощениях интерпретация включает ссылку на биомедицинскую публикацию. В некоторых воплощениях интерпретация включает график. В некоторых воплощениях интерпретация включает информацию, которая указывает на то, что рак у пациента чувствителен к лечению ингибитором HDAC, если уровни экспрессии указанных биомаркерных генов в образце рака пациента ниже, чем пороговые значения уровней экспрессии для указанных четырех биомаркерных генов, или информацию, которая указывает на то, что указанный рак устойчив к лечению ингибитором HDAC, если уровни экспрессии указанных биомаркерных генов выше, чем пороговые значения уровней экспрессии.
В другом аспекте в данной заявке предложен способ определения вероятности
эффективного лечения рака у пациента соединением-ингибитором HDAC, включающий: (1) определение при указанном раке уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов, выбранных из: DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, NOXOl, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 и DPEP; и (2) сравнение уровней экспрессии этих по меньшей мере четырех биомаркерных генов при указанном раке с уровнями экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов в эталонном образце уровня экспрессии, полученном из раковых клеток, для которых ранее определили, что они устойчивы к указанному соединению ингибитора HDAC, где вероятность эффективного лечения рака выше, если уровень экспрессии указанных по меньшей мере четырех биомаркеров при указанном раке у пациента ниже, чем уровни экспрессии указанных биомаркерных генов в эталонном образце уровня экспрессии. В некоторых воплощениях указанный способ дополнительно включает выбор противоракового агента, отличного от соединения-ингибитора HDAC, для лечения рака.
В еще одном аспекте в данной заявке предложен способ классификации рака у пациента, включающий сравнение уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов при указанном раке с первым или вторым набором значений уровней экспрессии для биомаркерных генов, и для каждого сравнения определение вероятности для указанного уровня экспрессии биомаркерных генов того, что рак у пациента устойчив к соединению-ингибитору гистондеацетилазы, где: (1) первый набор значений уровней экспрессии измеряли в раковых клетках, для которых определили, что они устойчивы к соединению-ингибитору гистондеацетилазы; (2) второй набор значений уровней экспрессии измеряли в раковых клетках, для которых определили, что они чувствительны к соединению-ингибитору гистондеацетилазы; (3) определенная вероятность обратно пропорциональна отрицательному отклонению уровня экспрессии биомаржерных генов от первого набора значений уровней экспрессии и прямо пропорциональна положительному отклонению уровня экспрессии биомаркерных генов от второго набора значений уровней экспрессии; и (4) указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена выбраны из: PTPN3, АВССЗ, SARG, РРАР2С, NPDC1, CTEN, RAB25, НЕРН, ТРМТ, РКРЗ, GALNT5, CALML4, GALNT12, ТРК1, DEFA6, EPLIN, CLIC5, PERP, SYK, SLC12A2, GUCY2C, TM4SF4, TGFA, FGFBP1, PTK6, EVA1, EPHA2, ITGA6, TNFRSF21, TM4SF3, IL18, BMP4, SMPDL3B, TMPRSS2, GDA, MST1R, ITGB4, ANXA3, CCL15, DPEP1, N0X01, IFI27, CYP3A43 и PKP2.
В другом аспекте в данной заявке предложен способ классификации популяции клеток, включающий сравнение уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов в популяции клеток с первым или вторым набором пороговых значений уровней экспрессии для биомаркерных генов, и определение того, что популяция клеток чувствительна к ингибитору HDAC, если уровни экспрессии биомаркерных генов ниже, чем первый набор пороговых значений уровней экспрессии, или определение того, что популяция клеток устойчива к ингибитору HDAC, если уровни экспрессии выше, чем второй набор пороговых значений уровней экспрессии, где указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена выбраны из: PTPN3, АВССЗ, SARG, РРАР2С, NPDC1, CTEN, RAB25, НЕРН, ТРМТ, РКРЗ, GALNT5, CALML4, GALNT12, ТРК1, DEFA6, EPLIN, CLIC5, PERP, SYK, SLC12A2, GUCY2C, TM4SF4, TGFA, FGFBP1, PTK6, EVA1, EPHA2, ITGA6, TNFRSF21, TM4SF3, IL18, BMP4, SMPDL3B, TMPRSS2, GDA, MST1R, ITGB4, ANXA3, CCL15, DPEP1, NOXOl, IFI27, CYP3A43 и PKP2.
В другом аспекте в данной заявке предложен способ определения ингибирования HDAC in vivo, включающий определение уровня экспрессии биомаркерного гена, чувствительного к ингибитору HDAC, в биологическом образце, полученном от субъекта, после того, как указанному субъекту ввели соединение-ингибитор HDAC, где чувствительные к ингибитору HDAC биомаркерные гены представляют собой любые из генов, перечисленных в Таблице 5.
В другом аспекте в данной заявке предложен способ определения наиболее чувствительных тканей и опухолей, полученных из них, к ингибитору HDAC, включающий: (1) обеспечение первой ткани указанного типа ткани (включая кровь) в первый момент времени и введение соединения-ингибитора HDAC в первую ткань любым подходящим путем в первый момент времени, (2) обеспечение второй ткани указанного типа ткани (включая кровь) во второй момент времени и введение соединения-ингибитора HDAC во вторую ткань любым подходящим путем во второй момент времени, и (3) определение профилей экспрессии в первой и второй тканях для любых генов из перечисленных в Таблице 5.
В дополнительном аспекте в данной заявке предложен способ классификации одной или более клеток, включающий определение уровней экспрессии не более четырех-пятидесяти биомаркерных генов в одной или более клетках, где по меньшей мере четыре из указанных биомаркерных генов выбраны из: PTPN3, АВССЗ, SARG, РРАР2С, NPDC1, CTEN, RAB25, НЕРН, ТРМТ, РКРЗ, GALNT5, CALML4, GALNT12,
ТРК1, DEFA6, EPLIN, CLIC5, PERP, SYK, SLC12A2, GUCY2C, TM4SF4, TGFA, FGFBP1, PTK6, EVA1, EPHA2, ITGA6, TNFRSF21, TM4SF3, IL18, BMP4, SMPDL3B, TMPRSS2, GDA, MST1R, ITGB4, ANXA3, CCL15, DPEP1, N0X01, IFI27, CYP3A43 и PKP2. В некоторых воплощениях указанный способ дополнительно включает сравнение уровней экспрессии четырех-пятидесяти биомаркерных генов с первым или вторым набором пороговых значений уровней экспрессии для биомаркерных генов, и определение того, что рак чувствителен к ингибитору HDAC, если уровни экспрессии биомаркерных генов ниже, чем первый набор пороговых значений уровней экспрессии, или определение того, что рак устойчив к ингибитору HDAC, если уровни экспрессии выше, чем второй набор пороговых значений уровней экспрессии. В некоторых воплощениях указанная одна или более клеток представляют собой раковые клетки. В некоторых воплощениях указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена выбраны из: DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, N0X01, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 и DPEP. В некоторых воплощениях указанный способ дополнительно включает определение уровней экспрессии не более четырех-двадцати биомаркерных генов. В некоторых воплощениях указанный способ включает определение уровней экспрессии не более чем четырех биомаркерных генов. В некоторых воплощениях указанные четыре биомаркерных гена состоят из: DEFA6, RAB25, TM4SF4 и IL18.
В еще одном аспекте в данной заявке предложен чип для гибридизации нуклеиновых кислот, включающий нуклеиновокислотные зонды, которые гибридизуются в очень жестких условиях гибридизации с нуклеиновыми кислотами не более четырех-пятидесяти биомаркерных генов, где по меньшей мере четыре биомаркерных гена выбраны из: PTPN3, АВССЗ, SARG, РРАР2С, NPDC1, CTEN, RAB25, НЕРН, ТРМТ, РКРЗ, GALNT5, CALML4, GALNT12, ТРК1, DEFA6, EPLIN, CLIC5, PERP, SYK, SLC12A2, GUCY2C, TM4SF4, TGFA, FGFBP1, PTK6, EVA1, EPHA2, ITGA6, TNFRSF21, TM4SF3, IL18, BMP4, SMPDL3B, TMPRSS2, GDA, MST1R, ITGB4, ANXA3, CCL15, DPEP1, NOXOl, IFI27, CYP3A43 и PKP2. В некоторых воплощениях указанный чип для гибридизации нуклеиновых кислот включает по меньшей мере четыре биомаркерных гена, выбранных из: DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, NOXOl, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 и DPEP. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре биомаркерных гена состоят из: DEFA6, RAB25, TM4SF4 и IL18.
Должно быть очевидно, что способы и композиции, описанные в данной заявке,
не ограничиваются конкретной методикой, протоколами, линиями клеток, конструкциями и реагентами, описанными в данной заявке, и по существу могут изменяться. Также должно быть очевидно, что терминология, используемая в данной заявке, используется исключительно с целью описания конкретных воплощений, и не предназначена для ограничения объема способов и композиций, описанных в данной заявке, которые ограничены исключительно прилагаемой формулой изобретения.
В данной заявке и в прилагаемой формуле изобретения единственные формы включают ссылку на множественные, если контекст явно не указывает на противоположное.
Термин "биомаркерный ген" относится к гену, чья экспрессия или активность приводит к образованию по меньшей мере одного продукта экспрессии, уровень которого количественно коррелирует с представляющим интерес фенотипическим состоянием (например, устойчивостью к лекарственному средству, патологией).
Термин "детектируемая метка" относится к метке, которую можно увидеть, используя аналитические методики, включая, но не ограничиваясь этим, флуоресценцию, хемилюминесценцию, электронный парамагнитный резонанс, абсорбционную спектроскопию в ультрафиолетовой/видимой области спектра, масс-спектрометрию, ядерный магнитный резонанс, магнитный резонанс и электрохимические способы.
Термины "дифференциально экспрессируемый ген", "дифференциальная экспрессия генов" и их синонимы, которые используют взаимозаменяемо, относятся к гену, экспрессия которого повышена или понижена в первой популяции клеток по сравнению с экспрессией того же гена во второй популяции клеток. Такие различия подтверждаются, например, изменением уровней мРНК, поверхностной экспрессией, секрецией или другим разделением полипептида. Дифференциальная экспрессия генов включает в некоторых воплощениях сравнение экспрессии между двумя или более генами или продуктами этих генов, или сравнение соотношений экспрессии между двумя или более генами или продуктами этих генов, или даже сравнение двух по-разному процессированных продуктов одного и того же гена, которые отличаются между двумя популяциями клеток. Дифференциальная экспрессия включает как количественные, так и качественные изменения временного или клеточного паттерна экспрессии гена или продуктов его экспрессии, например, между нормальными и больными клетками, или между клетками, которые испытывают различные эпизоды болезни или стадии болезни, или клетками, которые в значительной степени
чувствительны или устойчивы к определенным терапевтическим лекарственным средствам.
Термин "флуорофор" относится к молекуле, которая при возбуждении излучает фотоны и поэтому является флуоресцентной.
Выражение "амплификация гена" относится к процессу, посредством которого множество копий гена или фрагмента гена образуется в определенной клетке или линии клеток. Дуплицированный участок (фрагмент амплифицированной ДНК) часто называют "ампликоном". Зачастую, количество полученной информационной РНК (мРНК), т.е. уровень экспрессии генов, также увеличивает количество числа копий, сделанных с определенного гена.
Термин "определение профиля экспрессии гена", если не указано иначе, используется в наиболее широком смысле и включает способы количественного анализа мРНК гена или нуклеиновых кислот, полученных из нее, и/или уровней белка или пептидов, полученных из него, и/или функции белка в биологическом образце.
Термин "гибридизация в очень жестких условиях" относится к следующим условиям гибридизации: инкубирование при 68°С в течение часа, затем промывка 3 раза в течение 20 минут каждый раз, при комнатной температуре, в 2Х растворе хлорида и цитрата натрия (SSC) и 0,1% додецилсульфате натрия (ДСН) и дважды при 50°С в 0,IX SSC и 0,1% ДСН, - или к любым известным в данной области эквивалентным условиям гибридизации.
Термин "ген внутреннего контроля экспрессии" относится к гену, уровень экспрессии которого, что известно или ожидается, будет очень похожим в клетках, которые отличаются по одному или более фенотипам, или которые подвергали различным экспериментальным воздействиям. Например, показано, что экспрессия гена HDAC3 очень похожа в клетках рака толстой кишки, которые устойчивы или чувствительны к лечению соединением HDACi.
Термин "выделенный" относится к отделению и удалению представляющего интерес компонента от/из компонентов, не представляющих интерес. Выделенные вещества возможно находятся либо в сухом, либо в полусухом состоянии, или в растворе, включая, но не ограничиваясь этим, водный раствор. Выделенный компонент возможно находится в гомогенном состоянии, или выделенный компонент возможно является частью фармацевтической композиции, которая содержит дополнительные фармацевтически приемлемые носители и/или вспомогательные вещества. Чистоту и гомогенность определяли, например, используя методики аналитической химии,
включая, но не ограничиваясь этим, электрофорез в полиакриламидном геле или высокоэффективную жидкостную хроматографию. Кроме того, когда представляющий интерес компонент выделен и является преобладающим видом, присутствующим в препарате, указанный компонент описан в данной заявке как по существу очищенный. Термин "очищенный" в данной заявке относится к представляющему интерес компоненту, который по меньшей мере на 85% чистый, по меньшей мере на 90% чистый, по меньшей мере на 95% чистый, по меньшей мере на 99% или более чистый. Исключительно в качестве примера, нуклеиновые кислоты или белки являются "выделенными", когда такие нуклеиновые кислоты или белки свободны от по меньшей мере некоторого количества клеточных компонентов, с которыми они ассоциированы в естественном состоянии, или когда нуклеиновая кислота или белок были сконцентрированы до уровня, большего чем концентрация их продукции in vivo или in vitro.
Термин "метка" относится к веществу, которое встраивается в соединение и легко детектируется, в результате чего его физическое распределение можно определить и/или контролировать.
Термин "микрочип" относится к упорядоченно расположенным гибридизуемым элементам матрицы, предпочтительно полинуклеотидным зондам, на подложке.
Термин "нуклеиновая кислота" или "нуклеиновокислотный зонд", когда используется в единственном или множественном числе, в общем смысле относится к любому полирибонуклеотиду или полидезоксирибонуклеотиду, который включает немодифицированную РНК или ДНК или модифицированную РНК или ДНК. Таким образом, например, нуклеиновые кислоты, согласно определению в данной заявке, включают, без ограничения, одно- и двухцепочечные ДНК, ДНК, включающие одно- и двухцепочечные участки, одно- и двухцепочечные РНК, и РНК, включающие одно- и двухцепочечные участки, гибридные молекулы, включающие ДНК и РНК, которые являются возможно одноцепочечными или, чаще, двухцепочечными или включают одно- и двухцепочечные участки. Кроме того, термин "нуклеиновая кислота" в данной заявке относится к трехцепочечным участкам, включающим РНК или ДНК или обе РНК и ДНК. Цепи в таких участках возможно принадлежат одной и той же молекуле или различным молекулам. Участки возможно включают целиком одну или более молекул, но чаще включают лишь участок некоторых из молекул. Одной из молекул трехспирального участка часто является олигонуклеотид. Термин "нуклеиновая кислота", в частности, включает кДНК. Данный термин включает ДНК (включая
кДНК) и РНК. которые содержат одно или более модифицированных оснований. Таким образом, ДНК или РНК с остовами, модифицированными для стабильности или с другой целью, называются в данной заявке "нуклеиновыми кислотами". ДНК или РНК, включающие редкие основания, такие как инозин, или модифицированные основания, такие как меченные тритием основания, включены в термин "нуклеиновая кислота" согласно определению в данной заявке. В целом, термин "нуклеиновая кислота" охватывает все химически, ферментативно и/или метаболически модифицированные формы немодифицированных полинуклеотидов, а также химические формы ДНК и РНК, характерные для вирусов и клеток, включая простые и сложные клетки.
Термин "олигонуклеотид" относится к относительно короткому полинуклеотиду, включая, без ограничения, одноцепочечные дезоксирибонуклеотиды, одно- или двухцепочечные рибонуклеотиды, РНК:ДНК гибриды и двухцепочечные ДНК. Олигонуклеотиды, такие как одноцепочечные олигонуклеотиды ДНК-зондов, часто синтезируют химическими способами, например, используя автоматизированные синтезаторы олигонуклеотидов, которые имеются в продаже. Тем не менее, олигонуклеотиды возможно получены с помощью ряда других способов, включая in vitro технологии рекомбинантных ДНК и экспрессию ДНК в клетках и организмах.
Термины "предсказание", "предсказывание", "прогностический" или "прогноз" в данной заявке относятся к вероятности того, что пациент будет отвечать либо благоприятно, либо неблагоприятно на лекарственное средство (например, на противораковое соединение) или набор лекарственных средств, а также к степени таких ответов. Прогностические способы, описанные в данной заявке, представляют собой полезные способы предсказания, если пациент, страдающий от рака, способен отвечать благоприятно на схему лечения соединением-ингибитором HDAC отдельно или в комбинации с другим терапевтическим средством (например, со вторым противораковым соединением).
Термин "субъект" или "пациент" относится к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Исключительно в качестве примера, субъект включает, но не ограничивается этим, млекопитающее, включая, но не ограничиваясь, человека.
Термин "по существу очищенный" относится к представляющему интерес компоненту, который является преимущественно или по существу свободным от других компонентов, которые обычно сопровождают или взаимодействуют с представляющим интерес компонентом перед очисткой. Исключительно в качестве
примера, представляющий интерес компонент является "по существу очищенным", когда препарат представляющего интерес компонента содержит менее чем приблизительно 30%, менее чем приблизительно 25%, менее чем приблизительно 20%, менее чем приблизительно 15%, менее чем приблизительно 10%, менее чем приблизительно 5%, менее чем приблизительно 4%, менее чем приблизительно 3%, менее чем приблизительно 2%, или менее чем приблизительно 1% (сухого веса) загрязняющих компонентов. Таким образом, "по существу очищенный" представляющий интерес компонент возможно имеет уровень чистоты, равный приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99% или больше.
Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству композиции, которую вводят пациенту, уже страдающему от заболевания, патологического состояния или расстройства, достаточному для того, чтобы вылечить или по меньшей мере частично подавить, или облегчить до некоторой степени один или более симптомов заболевания, расстройства или патологического состояния, от которого лечат. Эффективность таких композиций зависит от условий, включая, но не ограничиваясь этим, тяжесть и течение заболевания, расстройства или патологического состояния, предшествующую терапию, состояние здоровья пациента и ответ на лекарственные средства, и решение лечащего врача. Исключительно в качестве примера, терапевтически эффективные количества определяли с помощью способов, включающих, но не ограниченных перечисленным, клиническое испытание с повышением дозы.
Термины "лечить", "подвергать лечению" или "лечение" включают облегчение, ослабление или снижение выраженности симптомов заболевания или патологического состояния, предотвращение дополнительных симптомов, снижение выраженности или предотвращение лежащих в основе симптомов метаболических причин, ингибирование заболевания или патологического состояния, например, остановку развития заболевания или патологического состояния, смягчение заболевания или патологического состояния, вызов регрессии заболевания или патологического состояния, смягчение состояния, вызванного заболеванием или патологическим состоянием, или остановку симптомов заболевания или патологического состояния. Термины "лечить", "подвергать лечению" или "лечение" включают, но не ограничиваются этим, профилактическое и/или терапевтическое лечение.
Термин "опухоль" или "рак" относится ко всему росту и пролиферации неопластических клеток, либо злокачественному, либо доброкачественному, и всем предраковым и раковым клеткам и тканям.
Если не указано иначе, используются обычные способы культивирования клеток, белковой химии, биохимии, технологий рекомбинантной ДНК, включая методики амплификации и гибридизации генов, масс-спектроскопию и фармакологию. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На ФИГ. 1 представлена иллюстративная схематичная блок-схема способа идентификации биомаркерных генов устойчивости к соединению HDACi в раковых клетках на основании определения профиля экспрессии генов и применения в медицинской практике определения профиля экспрессии идентифицированных биомаркерных генов.
На ФИГ. 2 представлен иллюстративный график, показывающий ингибирование пролиферации клеток in vitro в зависимости от концентрации соединения HDACi PCI-24781 для ряда линий клеток карциномы толстой кишки.
На ФИГ. 3 представлена иллюстративная блок-схема, показывающая статистический подход, используемый для анализа данных микрочипа, чтобы определить дифференциально экспрессированные гены в популяциях раковых клеток, устойчивых к соединению HDACi, в отличие от раковых клеток, которые чувствительны к указанному соединению.
На ФИГ. 4 представлена иллюстративная диаграмма разброса данных, показывающая анализ основных компонентов данных с микрочипа относительно экспрессии генов в раковых клетках, которых обрабатывали и не обрабатывали соединением HDACi, и чувствительных и устойчивых раковых клетках.
На ФИГ. 5 представлена иллюстративная гистограмма, сравнивающая результаты способа с применением микрочипа относительно способа количественной ОТ-ПЦР TaqMan(r) для определения отношения уровней экспрессии мРНК для ряда идентифицированных биомаркерных генов устойчивости к соединению HDACi в клетках, устойчивых к PCI-24781, относительно клеток рака толстой кишки РСГ24781.
На ФИГ. 6 представлена иллюстративная гистограмма, сравнивающая относительные уровни экспрессии четырех биомаркерных генов устойчивости к соединению HDACi в раковых клетках, которые устойчивы к соединению-ингибитору HDAC (PCI-24781), относительно экспрессии указанных биомаркерных генов в раковых клетках, которые чувствительны к соединению.
На ФИГ. 7 (А) представлена иллюстративная гистограмма, показывающая динамику ацетилирования тубулина в мононуклеарных клетках периферической крови мышей, которых лечили соединением-ингибитором HDAC PCI-24781; на (В) представлена динамика профиля экспрессии генов, уровни мРНК которых коррелировали с изменениями ацетилирования тубулина.
На ФИГ. 8 представлен иллюстративный набор двух линейных графиков, показывающих профили экспрессии двух чувствительных к ингибитору HDAC биомаркерных генов, как определено с помощью анализа на микрочипе, количественной ОТ-ПЦР и иммуноблоттинга.
На ФИГ. 9 представлена иллюстративная гистограмма, показывающая средние уровни мРНК in vivo в различных тканях для пяти чувствительных к ингибитору HDAC биомаркерных генов через 3 и 8 часов после лечения ингибитором HDAC.
На ФИГ. 10 представлен иллюстративный ряд кривых зависимости от дозы для действия ингибитора HDAC PCI-24781 на опухоли, полученные из указанных опухолей.
На ФИГ. 11 (А) представлен ряд линейных графиков, показывающих степень ингибирования ингибитором HDAC PCI-24781 роста in vitro первичных клеток опухоли толстой кишки, полученных от впервые диагностированных, не подвергавшихся лечению пациентов с раком толстой кишки; на (В) представлен ряд линейных графиков, показывающих степень ингибирования роста in vitro ингибитором HDAC PCI-24781 клеток рака толстой кишки, полученных от пациентов, имеющих запущенные, метастатические опухоли толстой кишки; на (С) представлена гистограмма, показывающая корреляцию между устойчивостью опухолевой клетки к ингибитору HDAC in vitro и уровнем экспрессии мРНК биомаркерного гена устойчивости к HDAC DEFA6.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способы, описанные в данной заявке, включают классификацию рака у пациента как устойчивого или чувствительного к соединению-ингибитору гистондеацетилазы (HDACi) путем сравнения уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов, экспрессирующихся при указанном раке, с пороговыми значениями уровней экспрессии биомаркерного гена, как описано в данной заявке. Если уровни экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов выше, чем пороговые значения уровней экспрессии, рак относят к устойчивому к соединению HDACi. Наоборот, если уровни экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных
генов ниже, чем пороговые значения уровней экспрессии, рак относят к чувствительному к соединению HDACi.
В данной заявке также описана популяция нуклеиновых кислот, полученных из раковой клетки, где раковая клетка принадлежит к типу раковых клеток, который устойчив к соединению HDACi. Дополнительно в данной заявке описана популяция нуклеиновых кислот, полученных из раковой клетки, где раковая клетка принадлежит к типу раковых клеток, который чувствителен к соединению HDACi. Также в данной заявке описаны способы получения этих популяций нуклеиновых кислот. Такие популяции нуклеиновых кислот возможно используют в качестве эталонных стандартов уровня экспрессии для установления пороговых уровней экспрессии биомаркерных генов, описанных в данной заявке. Дополнительно в данной заявке описаны линии клеток, для которых определили, что они устойчивы к соединению HDACi. Также в данной заявке описаны линии клеток, для которых определили, что они чувствительны к соединению HDACi.
В данной заявке также описан способ увеличения вероятности терапевтически эффективного лечения рака соединением HDACi путем обеспечения индикации того, что рак чувствителен к лечению соединением HDACi, если уровни экспрессии по меньшей мере четырех четыре биомаркерных генов, описанных в данной заявке, ниже, чем пороговые значения уровней экспрессии для этих биомаркерных генов, или обеспечения индикации того, что рак устойчив к лечению соединением HDACi, если уровни экспрессии по меньшей мере четырех четыре биомаркерных генов, описанных в данной заявке, выше, чем пороговые значения уровней экспрессии для этих биомаркерных генов.
Дополнительно в данной заявке описаны способы оптимизации выбора противоракового агента для лечения рака в комбинации с соединением HDACi путем сравнения первого набора биомаркерных генов, экспрессия которых коррелирует с устойчивостью или чувствительностью рака к данному противораковому агенту, со вторым набором биомаркерных генов, экспрессия которых коррелирует с устойчивостью к соединению HDACi, и затем выбора противоракового агента для лечения рака в комбинации с ингибитором HDAC, только если все биомаркерные гены в первом наборе отличны от биомаркерных генов во втором наборе.
Идентификация биомаркерных генов устойчивости к соединению HDACi (HDACiR-BG)
В данной заявке описаны способы идентификации генов, уровни экспрессии
котрьгх в раковых клетках значительно и согласованно коррелируют с устойчивостью клеток к соединению HDACi. Такие гены названы биомаркерными генами устойчивости к соединению HDACi (HDACiR-BG). В типичном воплощении HDACiR-BG идентифицированы, как описано далее.
Ответ ex-vivo первичных опухолевых клеток (например, клеток рака толстой кишки) от различных пациентов на ингибитор HDAC определяют путем культивирования клеток в присутствии изменяющихся концентраций соединения HDACi.
После определения чувствительности раковых клеток от каждого пациента к соединению HDACi, определяют профили экспрессии мРНК для HDACi-устойчивых и чувствительных опухолей. Выделяют суммарную РНК, получают флуоресцентные зонды и гибридизуют с кДНК микрочипом для полного генома (например, с олигонуклеотидными микрочипами Codelink Human Whole Genome, содержащими примерно 55000 уникальных зондов; GE Healthcare Bio-Sciences Corp., Piscataway, NJ), согласно рекомендациям производителя. После гибридизации микрочипы сканируют (например, в сканере GenePix 4000В; Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA). Изображения затем обрабатывают с помощью программного обеспечения Codelink, и результаты нормализуют по среднему уровню.
Нормированные по среднему результаты с микрочипа импортируют в программу для анализа результатов с микрочипа для анализа основных компонентов (РСА) и анализа иерархической кластеризации (например, в программное обеспечение Genespring от Agilent). Множество способов анализа используют для обеспечения дополнительной достоверности в анализе экспрессии мРНК. Для коррекции множественных гипотез возможно используют подход q-значений для определения частоты ложных открытий (FDR), как описано у Storey и др. (2003), Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100:9440-9445. В качестве второго аналитического подхода возможно используют подход с байесовским дисперсионным анализом, описанным у Ishwaran и др. (2003), J. Amer. Stat. Assoc., 98:438-455.
В способе с использованием байесовского дисперсионного анализа вклад неподходящих генов в модель дисперсионного анализа выборочно сокращают, чтобы уравновесить суммарные ложные обнаружения относительно суммарных ложных необнаружений. На выходе получают показатель Zcut, который позволяет определить гены, вклад которых в модель дисперсионного анализа больше, чем стандартный z-показатель. См. Ishwaran и др., там же, и веб-сайт на bamarray.com.
Только что описанный способ и его варианты возможно используют для идентификации биомаркерных генов для других определенных фенотипических состояний, например, для устойчивости к противораковым агентам, отличным от соединений HDACi.
HDACiR-BG, идентифицированные с помощью только что описанных способов, включают такие, которые перечислены в Таблице 1. Последовательность мРНК каждого из перечисленных генов включена в приложение к данной заявке.
Таблица 1
Биомаркерные гены устойчивости к соединению HDACi (HDACiR-BG)
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
PTPN3
PTPN3
АК096975
Член 3 подсемейства С (CFTR/MRP) АТФ-связывающей кассеты белков-переносчиков
АВССЗ
NM 020037
специфически регулируемый андрогенами белок
SARG
NM 023938
фосфатаза фосфатидной кислоты типа 2С
РРАР2С
NM_177526
белок-1 пролиферации, дифференцировки и регуляции нейронов
NPDC1
NM_015392
Белок с тензин-подобным С-концом
CTEN
NM 032865
RAB25, член семейства онкогенов RAS
RAB25
NM 020387
Гефестин
НЕРН
NMJ38737
тиопурин-8-метилтрансфераза
ТРМТ
NM_000367
плакофилин-3
РКРЗ
NM 007183
УДФ-1\-ацетил-альфа-0-
галактозамин:полипептид N-ацетилгалактозаминилтрансфераза 5
GALNT5
NMO 14568
(GalNAc-T5)
кальмодулин-подобный белок 4
CALML4
NM033429
УДФ-1Ч-ацетил-альфа-0-
галактозамин:полипептид N-ацетилгалактозаминилтрансфераза 12 (GalNAc-T12)
GALNT12
AK024865
тиамин-пирофосфокиназа 1
ТРК1
NM_022445
дефензин, альфа 6, специфичный для клеток Панета
DEFA6
NM 001926
эпителиальный белок бета, пропадающий при неоплазии
EPLIN
NMO 16357
белок 5 семейства хлорных внутриклеточных каналов 5
CLIC5
NMO 16929
PERP, эффектор апоптоза ТР53
PERP
NM_022121
тирозинкиназа селезенки
SYK
NM003177
член 2 семейства 12 переносчиков растворенных веществ (белки-переносчики натрия/калия/хлора)
SLC12A2
NM 001046
гуанилатциклаза 2С (рецептор термостабильного энтеротоксина)
GUCY2C
NM004963
трансмембранный белок 4 суперсемейства 4
TM4SF4
NM_004617
трансформирующий фактор роста, альфа
TGFA
NM 003236
белок 1, связывающий фактор роста
FGFBP1
NM 005130
фибробластов
РТК6 протеинтирозинкиназа 6
РТК6
NM 005975
эпителиальный V-подобный антиген 1
EVA1
NM 005797
ЕРН рецептор А2
ЕРНА2
NM 004431
интегрин, альфа 6
ITGA6
NM 000210
член 21 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей
TNFRSF21
NM_014452
трансмембранный белок 3 суперсемейства 4
TM4SF3
NM 004616
интерлейкин 18 (интерферон-гамма-индуцирующий фактор)
IL18
NM 001562
костный морфогенетический белок 4
ВМР4
NMJ 30850
сфингомиелинфосфодиэстераза, кислая сфингомиелиназа-подобная ЗВ
SMPDL3B
NM_014474
трансмембранная протеаза, серии 2
TMPRSS2
NM_005656
гуаниндезаминаза
GDA
NM 004293
макрофаг-стимулирующий рецептор 1 (с-met родственная тирозинкиназа)
MST1R
NM_002447
интегрин,бета 4
ITGB4
NM 000213
аннексии A3
ANXA3
NM_005139
хемокин (с С-С мотивом) лиганд 15
CCL15
NM 032965
дипептидаза 1 (почечная)
DPEP1
NM 004413
организатор 1 НАДФН-оксидазы
NOXOl
NM_172167
интерферон-альфа-индуцируемый белок 27
IFI27
NM_005532
цитохром Р450, полипептид 43 подсемейства А семейства 3
CYP3A43
NM 057095
плакофилин 2
РКР2
NMJ)04572
Классификация видов раков у отдельных пациентов как устойчивых или чувствительных к соединению HDACi
В некоторых воплощениях определение профиля экспрессии генов осуществляли на биологическом образце, полученном от отдельного пациента, страдающего раком (например, раковой опухолью толстой кишки), чтобы классифицировать рак у пациента как устойчивый или чувствительный к соединению HDACi. Определение профиля экспрессии генов включает определение профиля экспрессии по меньшей мере одного из биомаркерных генов устойчивости к соединению HDACi (HDACiR-BG), перечисленных в Таблице 1, которые были идентифицированы, как описано в данной заявке.
В некоторых воплощениях HDACiR-BG выбран из: DEFA6, TM4SF4, TGFA, FGFBP1, ЕРНА2, TNFRSF2, TM4SF3, IL18, TMPRSS2 и CCL15.
В некоторых воплощениях были определены профили экспрессии по меньшей мере четырех из HDACiR-BG. В некоторых воплощениях по меньшей мере один из четырех HDACiR-BG выбран из: DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, NOXOl, TM4SF3, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 или DPEP1. В некоторых воплощениях все из по меньшей мере четырех HDACiR-BG выбраны из:
DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, PPAP2C, RAB25, НЕРН, N0X01, TM4SF3, PTPN3, EPHA2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 или DPEP1.
В некоторых воплощениях определен профиль экспрессии по меньшей мере шестнадцати из HDACiR-BG. В некоторых воплощениях по меньшей мере шестнадцать HDACiR-BG включают один или более из: DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, N0X01, TM4SF3, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 или DPEP1. В некоторых воплощениях по меньшей мере 16 HDACiR-BG включают: DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, N0X01, TM4SF3, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 или DPEP1.
В различных воплощениях типы раков и опухолей, которые можно классифицировать (от отдельных пациентов) по устойчивости или чувствительности к соединению HDACi, включают, но не ограничиваются этим, колоректальный рак, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак желчных путей; рак мочевого пузыря; рак кости; рак мозга и ЦНС; рак молочной железы; рак шейки матки; хориокарциному; рак соединительной ткани; рак пищеварительной системы; рак эндометрия; рак пищевода; рак глаза; рак головы и шеи; рак ЖКТ; внутриэпителиальную неоплазию; рак почки; рак гортани; лейкоз; рак печени; рак легкого (например, мелкоклеточный и немелкоклеточный); лимфому, включая лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому; меланому; миелому; нейробластому; рак полости рта (например, губы, языка, рта и глотки); рак предстательной железы; ретинобластому; рабдомиосаркому; рак прямой кишки; почечно-клеточный рак; рак системы органов дыхания; саркому; рак кожи; рак желудка; рак яичка; рак щитовидной железы; рак матки; рак мочевыделительной системы, а также другие карциномы и саркомы.
Типы раковых клеток, которые возможно классифицируют в различных воплощениях, включают, но не ограничиваются этим, плоскоклеточную папиллому, плоскоклеточную карциному, базально-клеточную опухоль, базально-клеточную карциному, переходно-клеточную папиллому, переходно-клеточную карциному, аденому железистого эпителия, меланоцитарную гломусную опухоль, меланоцитарный невус, злокачественную меланому, фиброму, фибросаркому, аденокарциному, гастриному, злокачественную гастриному, онкоцитому, холангиоцеллюлярную аденому, холангиоцеллюлярную карциному, гепатоцеллюлярную аденому, гепатоцеллюлярную карциному, аденому почечного канальца, почечноклеточную карциному (опухоль Гравитца), миксому, миксосаркому, липому, липосаркому, лейомиому, лейомиосаркому, рабдомиому, рабдомиосаркому, доброкачественную
тератому, злокачественную тератому, гемангиому, гемангиосаркому, саркому Капоши, лимфангиому, лимфангиосаркому, остеому, остеосаркому, остеобластическую саркому, хондрому хряща, хондросаркому, менингиому мягкой мозговой оболочки, злокачественную менингиому, олигоастроцитому, эпендимому, астроцитому волосовидную астроцитому, мультиформную глиобластому, олигодендроглиому, нейробластому, шванному, ретинобластому или нейрофиброму. Другие типы раков и опухолей включают такие, которые описаны в справочных материалах, например, в "International Classification of Diseases for Oncology", 3-е издание, International Association of Cancer Registries.
Биологический образец представляет собой любой биологический образец, который включает клеточный материал, из которого возможно выделяли ДНК, РНК или белок, например, образцы твердой ткани, такие как биоптат или тканевые культуры или клетки, полученные из них, и их потомство, кровь и другие жидкие образцы биологического происхождения, например, мокрота (включая слюну, буккальный смыв или соскобы бронхиальной щеточкой), кал, семенная жидкость, моча, асцитная жидкость, спинномозговая жидкость, смыв мочевого пузыря или плевральный выпот. В термин "биологический образец" также включены образцы, над которыми производили любые манипуляции после их получения, такие как обработка реагентами, солюбилизация или обогащение определенными компонентами. В термин входит клинический препарат, а также клетки в культуре, клеточные супернатанты, клеточные лизаты, сыворотка, плазма, биологические жидкости и образцы ткани, например, только что полученная ткань, замороженная ткань, архивная ткань или биологические жидкости.
В некоторых воплощениях биологический образец представляет собой биопсию опухоли (например, пункционную биопсию, аспирационную биопсию или хирургическую биопсию), содержащую одну или более раковых клеток. В одном воплощении указанный биологический образец представляет собой популяцию раковых клеток, полученных с помощью отщипывания лазером от среза опухолевой ткани, как описано, например, в патенте США № 6040139. Способы оптимизации получения образца ткани и обработки для определения профиля экспрессии включают, например, Bova и др. (2005), Methods Mol. Med., 103:15-66.
В некоторых воплощениях одну или более клеток (например, из культивированной линии раковых клеток) классифицируют с помощью определения уровней экспрессии не более четырех-пятидесяти биомаркерных генов, описанных в
данной заявке, например, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 18, 20, 24, 30, 32, 35, 40, 44, 45, 47 или любого другого количества биомаркерных генов от четырех до пятидесяти. В некоторых воплощениях от четырех до сорока четырех биомаркерных генов выбирают из Таблицы 3, например, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 18, 20, 24, 30, 32. 35, 40 или любое другое количество биомаркерных генов от четырех до сорока четырех выбирают из Таблицы 3. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре биомаркерных гена выбирают из: PTPN3, АВССЗ, SARG, РРАР2С, NPDC1, CTEN, RAB25, НЕРН, ТРМТ, РКРЗ, GALNT5, CALML4, GALNT12, ТРК1, DEFA6, EPLIN, CLIC5, PERP, SYK, SLC12A2. GUCY2C, TM4SF4, TGFA, FGFBP1, PTK6, EVA1, EPHA2, ITGA6, TNFRSF21, TM4SF3, IL18, BMP4, SMPDL3B, TMPRSS2, GDA, MST1R, ITGB4, ANXA3, CCL15, DPEP1, NOXOl, IFI27, CYP3A43 и PKP2. В некоторых воплощениях от четырех до пятидесяти биомаркеров включают один или более генов, выбранных из: DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, NOXOl, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 и DPEP. В некоторых воплощениях классификация клеток включает сравнение определенных уровней экспрессии с первым или вторым набором пороговых значений уровней экспрессии для биомаркерных генов, и определение того, что одна или более клеток чувствительны к ингибитору HDAC, если уровни экспрессии биомаркерных генов ниже, чем первый набор пороговых значений уровней экспрессии, или определение того, что одна или более клеток устойчивы к ингибитору HDAC, если уровни экспрессии выше, чем второй набор пороговых значений уровней экспрессии. В некоторых воплощениях определяли экспрессию не более четырех-двадцати биомаркерных генов. В некоторых воплощениях определяли уровни экспрессии не более чем четырех биомаркерных генов. В некоторых воплощениях указанные четыре биомаркерных гена, уровень экспрессии которых определяли, представляют собой: DEFA6, RAB25, TM4SF4 и IL18. Способы определения профиля экспрессии HDACiR-BG
Профили экспрессии HDACiR-BG возможно получали с помощью любых удобных средств определения дифференциальной экспрессии генов между двумя образцами, например, с помощью количественной гибридизации мРНК, меченой мРНК, амплифицированной мРНК, кРНК и т.д., количественной ПЦР, ELISA для определения количества белка и тому подобных.
В некоторых воплощениях измеряли уровни мРНК HDACiR-BG (включая кДНК-копию или аРНК-копии). Профиль экспрессии возможно получали для исходного образца нуклеиновой кислоты, используя любой удобный протокол. Хотя
известно множество различных способов получения профилей экспрессии, таких как используемые в области анализа дифференциальной экспрессии генов, один типичный и удобный тип протокола получения профилей экспрессии представляет собой протоколы получения профиля экспрессии генов на основе чипов. Такими областями применения являются гибридизационные анализы, в которых используется нуклеиновая кислота, которая обнаруживает "зондовые" нуклеиновые кислоты для каждого из анализируемых/профилируемых генов в профиле, который необходимо получить. В этих анализах образец целевых нуклеиновых кислот сначала получают из исходного образца нуклеиновых кислот, который анализируют, где получение возможно включает мечение целевых нуклеиновых кислот меткой, например, участником сигнал-продуцирующей системы. После получения образца целевой нуклеиновой кислоты указанный образец приводят в контакт с чипом при условиях, позволяющих гибридизацию, в результате чего образуются комплексы между целевыми нуклеиновыми кислотами, которые комплементарны к последовательностям зондов, присоединенным к поверхности чипа. Гибридизационные комплексы HDACiR-BG затем детектируют и измеряют.
Конкретные технологии гибридизации, которые возможно используют для получения профилей экспрессии HDACiR-BG, используемые в способах, описанных в данной заявке, включают технологию, описанную в патентах США №№ 5143854, 5288644, 5324633, 5432049, 5470710, 5492806, 5503980, 5510270, 5525464, 5547839, 5580732, 5661028, 5800992, а также WO 95/21265, WO 96/31622, WO 97/10365, WO 97/27317, ЕР 373203 и ЕР 785280. В этих способах чип с нуклеиновокислотными "зондами", который включает зонд для каждого из определяющих фенотип генов, экспрессию которых анализируют, приводят в контакт с целевыми нуклеиновыми кислотами, как описано выше. Контакт осуществляют при условиях, позволяющих гибридизацию, например, при жестких условиях гибридизации, поскольку эти условия используют в данной области, и несвязанную нуклеиновую кислоту затем удаляют. Результирующий паттерн гибридизованной нуклеиновой кислоты обеспечивает количественную информацию относительно экспрессии для каждого из HDACiR-BG, который зондировали.
Оценку различий в значениях экспрессии возможно осуществляют, используя любую удобную методику, например, путем сравнения цифрового изображения профилей экспрессии, путем сравнения баз данных по экспрессии и т.д. Патенты, описывающие способы сравнения профилей экспрессии, включают, но не
ограничиваются этим, патенты США №№ 6308170 и 6228575 и заявку на патент США, серийный № 10/858867.
В некоторых воплощениях способы, описанные в данной заявке, осуществляли на чипах для гибридизации нуклеиновых кислот, включающих нуклеиновокислотные зонды, которые гибридизуются в очень жестких условиях гибридизации с нуклеиновыми кислотами не более четырех-пятидесяти биомаркерных генов, например, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 18, 20, 24, 30, 32, 35, 40, 44, 45, 47 или любого другого количества биомаркерных генов от четырех до пятидесяти. В некоторых воплощениях от четырех до сорока четырех биомаркерных генов выбирали из Таблицы 3, например: 5, 6, 7, 8, 9. 10, 12, 16, 18, 20, 24, 30, 32, 35, 40 или любое другое количество биомаркерных генов от четырех до сорока четырех выбирали из Таблицы 3. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре биомаркерных гена для зондов чипа выбирали из: PTPN3, АВССЗ, SARG, РРАР2С, NPDC1, CTEN, RAB25, НЕРН, ТРМТ, РКРЗ, GALNT5, CALML4, GALNT12, ТРК1, DEFA6, EPLIN, CLIC5, PERP, SYK, SLC12A2, GUCY2C, TM4SF4, TGFA, FGFBP1, PTK6, EVA1, EPHA2, ITGA6, TNFRSF21, TM4SF3, IL18, BMP4, SMPDL3B, TMPRSS2, GDA, MST1R, ITGB4, ANXA3, CCL15. DPEP1, NOXOl, IFI27, CYP3A43 и PKP2. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре биомаркерных гена выбирали из DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН. NOXOl, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 и DPEP. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре биомаркерных гена представляют собой: DEFA6, RAB25, TM4SF4 и IL18.
В качестве альтернативы, используют не основанные на чипах способы количественного анализа уровней одной или более нуклеиновых кислот в образце, включая количественную ПЦР и тому подобные.
В некоторых воплощениях определение профиля экспрессии HDACiR-BG, экспрессированных в биологическом образце (например, в биопсии опухоли) осуществляют с помощью количественной ПЦР-анализа с обратной транскрипцией (кОТ-ПЦР). В этом способе РНК из биологического образца подвергают обратной транскрипции для получения сегментов кДНК, которые затем амплифицируют с помощью геноспецифичной количественной ПЦР. Скорость накопления специфичных ПЦР-продуктов возможно коррелирует с содержанием соответствующих видов РНК в исходном образце и, таким образом, обеспечивает индикацию уровней экспрессии генов.
В одном воплощении кПЦР-анализ представляет собой TaqMan(tm) анализ.
Вкратце, в ПЦР обычно используют 5'-экзонуклеазную активность Taq или Tth полимеразы, чтобы гидролизовать меченый флуоресцентной меткой гибридизационный зонд, связанный с целевым ампликоном, но возможно используют любой фермент с эквивалентной 5'-экзонуклеазной активностью. Два олигонуклеотидных праймера используют для получения ампликона, характерного для ПЦР-реакции. Третий олигонуклеотид, или зонд, разработан таким образом, что он гибридизуются с последовательностью нуклеотидов, расположенной между двумя указанными ПЦР-праймерами. Этот зонд не может наращиваться ферментом Taq ДНК-полимеразой, и он помечен по 5'-концу репортерным флуоресцентным красителем и по З'-концу помечен тушителем флуоресценции. Любое индуцированное лазером излучение репортерного красителя гасится тушителем флуоресценции, когда два красителя расположенны близко друг к другу, что имеет место на зонде. Во время реакции амплификации фермент Taq ДНК-полимераза расщепляет зонд зависимым от матрицы образом. Полученные фрагменты зонда разъединяются в растворе, и сигнал от высвобожденного репортерного красителя освобождается от гасящего действия второго хромофора. Одна молекула репортерного красителя освобождается от каждой вновь синтезированной молекулы, и детектирование негашенного репортерного красителя создает основу для количественной интерпретации результатов.
кОТ-ПЦР возможно осуществляли, используя доступное для приобретения оборудование, такое как, например, ABI PRISM 7900(tm) Sequence Detection System(tm) (Perkin-Elmer-Applied Biosystems, Foster City, CA) или LightCycler(tm) (Roche Molecular Biochemicals, Mannheim, Германия). В одном воплощении 5'-экзонуклеазный процесс запускают на приборе для количественной ПЦР в реальном времени, таком как ABI PRISM 7900(tm) Sequence Detection System(tm) или одной из аналогичных систем в этом семействе измерительных приборов. Указанная система состоит из термоциклера, лазера, камеры на приборах с зарядовой связью (ПЗС-камеры) и компьютера. Система амплифицирует образцы в 96-луночном или 384-луночном форматах в термоциклере. Во время амплификации индуцированный лазером флуоресцентный сигнал собирают в реальном времени посредством волоконно-оптических кабелей для всех лунок, в которых идет реакция, и детектируют на ПЗС. Система включает программное обеспечение для запуска измерительного прибора и для анализа результатов.
Результаты экзонуклеазного анализа изначально выражены в виде Ст-значения, т.е. цикла ПЦР, при котором флуоресцентный сигнал впервые зарегистрирован как
статистически значимый.
Чтобы минимизировать ошибки и эффекты вариаций от образца к образцу, и изменчивость процесса, измерения уровня мРНК, как правило, нормализуют к уровню экспрессии гена внутреннего контроля экспрессии. Способы нормализации кПЦР-анализов включают описанные, например, на веб-сайте normalisation.gene-quantification.info. Идеальным геном внутреннего контроля экспрессии является такой ген, который экспрессируется на относительно постоянном уровне среди различных пациентов или субъектов, и на который не влияет экспериментальная обработка.
В некоторых воплощениях ген внутреннего контроля экспрессии представляет собой РНК-полимеразу II (номер доступа в GenBank Х74870).
В других воплощениях ген внутреннего контроля экспрессии представляет собой HDAC3 (NM_003883).
В дополнительных воплощениях ген внутреннего контроля экспрессии представляет собой ZNF217 (NM_006526).
В некоторых воплощениях уровни экспрессии мРНК HDAiR-BG для каждого образца нормализуют к суммарному количеству РНК в каждом образце. Количество РНК в образце возможно определяли, например, с помощью УФ-спектрофотометрии или путем применения РНК-детектирующего реагента, например, RiboGreen(r) от Invitrogen (Carlsbad, СА).
Когда определяемый профиль экспрессии HDACiR-BG представляет собой профиль экспрессии белка, возможно используют любой удобный протокол определения количества белка, согласно которому определяют уровни одного или более белков в анализируемом образце. Типичные способы включают, но не ограничиваются этим, протеомные чипы, масс-спектрометрию или стандартные иммуноанализы (например, радиоиммунный анализ (RIA) или твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA)). См., например, способы описанные в R. Scopes, Protein Purification, Springer-Verlag, N.Y. (1982); Sandana (1997) Bioseparation of Proteins, Academic Press, Inc.; Bollag et al. (1996) Protein Methods. 2nd Edition, Wiley-Liss, NY; Walker (1996) The Protein Protocols Handbook, Humana Press, NJ, Harris and Angal (1990) Protein Purification: Principles and Practice, 3rd Edition Springer Verlag, NY; Janson and Ryden (1998) Protein Purification: Principles, High Resolution Methods and Applications, Second Edition Wiley-VCH, NY; и Satinder Ahuja ed., Handbook of Bioseparations, Academic Press (2000); Harlow et al, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, 353-355 (1988).
Протеомные способы определения профиля экспрессии включают различные способы многомерного электрофореза (например, 2-D гель-электрофореза), способы, основанные на масс-спектрометрии, например, SELDI, MALDI, электрораспылении и т.д.), или способы поверхностного плазмонного резонанса. Например, в MALDI, образец, как правило, смешивают с подходящей матрицей, помещают на поверхность зонда и исследуют с помощью десорбции/ионизации лазера. См., например, патенты США №№ 5045694, 5202561 и 6111251. Аналогично, для SELDI, первую аликвоту приводят в контакт с адсорбентом, связанным с твердофазной подложкой (например, связанным с субстратом). Субстрат обычно представляет собой зонд (например, биочип), котрый возможно располагается в способствующем анализу отношении с газообразной фазой ионного спектрометра. SELDI используют для диагностической протеомики. См., например Issaq et al. (2003), Anal. Chem. 75: 149A-155A.
В одном воплощении любой из только что описанных способов детектирования белка используют для определения уровня экспрессии одного или более HDACiR-BG белков, которые, как известно, являются секретируемыми белками, например, DEFA6, TM4SF4, TM4SF3.TGFA, FGFBP1, ЕРНА2, TNFRSF2, IL18, CCL15 или TMPRSS2.
Эталонные образцы уровня экспрессии
В некоторых воплощениях профили экспрессии HDACiR-BG в представляющем интерес биологическом образце (например, биопсии рака толстой кишки) сравнивают с профилями экспрессии HDACiR-BG в эталонном образце уровня экспрессии. Эталонный образец уровня экспрессии представляет собой биологический образец, полученный от одного или более раковых пациентов, для которых определили, что они страдают от определенного рака или опухоли, для которых была определена чувствительность или устойчивость к лечению соединением HDACi (например, PCI-24781). Другими словами, эталонный образец уровня экспрессии служит стандартом, с которым сравнивают значения уровней экспрессии для каждого HDACiR-BG в тестируемом образце. Отклонение уровней экспрессии HDACiR-BG от значений уровней экспрессии в эталонном образце указывает на то, является ли рак пациента, от которого был получен биологический образец, чувствительным или устойчивым к лечению соединением HDACi. В некоторых воплощениях пороговые значения уровней экспрессии HDACiR-BG возможно устанавливают на основании одного или более статистических критериев для отклонения от значений уровней экспрессии HDACiR-BG в эталонном образце уровня экспрессии, например, два или более стандартных отклонения от значения для уровня экспрессии HDACiR-BG в эталонном образце.
В некоторых воплощениях эталонный образец уровня экспрессии представляет собой "отрицательный" эталонный образец, т.е. образец, полученный от пациента, имеющего рак или опухоль, для которых определили, что они чувствительны к соединению HDACi. Таким образом, если уровни экспрессии множества HDACiR-BG (например, по меньшей мере 4, 5, 6, 8, 10, 12 или 16) значительно больше, чем пороговые значения уровней экспрессии на основании отрицательного эталонного образца, рак пациента определяют как устойчивый к соединению HDACi.
В некоторых воплощениях эталонный образец уровня экспрессии представляет собой "положительный" эталонный образец, т.е. образец, полученный от пациента, имеющего рак или опухоль, для которых определили, что они устойчивы к соединению HDACi. Таким образом, если уровни экспрессии множества HDACiR-BG (например, по меньшей мере 4, 5, 6, 8, 10, 12 или 16) значительно ниже, чем пороговые значения уровней экспрессии на основании отрицательного эталонного образца, рак пациента определяют как чувствительный к соединению HDACi.
В некоторых воплощениях профили экспрессии HDACiR-BG сравнивают с таковыми как для положительного, так и для отрицательного эталонных образцов.
В некоторых воплощениях измерения уровней экспрессии HDACiR-BG осуществляли параллельно для представляющего интерес биологического образца и эталона (положительного или отрицательного) уровня экспрессии. Например, когда использовали способ гибридизации на чипе, уровни мРНК HDACiR-BG в представляющем интерес биологическом образце и в эталонном образце уровня экспрессии возможно измеряли одновременно путем мечения популяций нуклеиновых кислот (например, мРНК, кДНК, аРНК популяций) по отдельности детектируемыми различными способами флуорофорами, и затем гибридизации флуоресцентно меченых нуклеиновых кислот на одном и том же чипе.
В некоторых воплощениях эталонный образец уровня экспрессии представляет собой популяцию нуклеиновых кислот (например, мРНК, аРНК, кДНК или аРНК), полученную из биоптата рака, в котором представлены последовательности по меньшей мере четырех HDACiR-BG, и для которого была определена чувствительность к соединению HDACi. В некоторых воплощениях популяция нуклеиновых кислот получена из опухолевых клеток пациента, культивированных в культуре. В других воплощениях популяцию получают непосредственно из биопсии без стадии культивирования клеток.
В некоторых воплощениях популяцию нуклеиновых кислот, служащую
эталонным образцом уровня экспрессии, получают следующим образом. Биопсию рака получают от пациента, как описано выше, и впоследствии жизнеспособные опухолевые клетки выделяют и выращивают в культуре, как описано, например, у Kern и др. (1990), J. Natl. Cancer Inst., 82:582-588. Чтобы определить, являются ли раковые клетки чувствительными к соединению HDACi, их затем выращивают в присутствии соединения HDACi в диапазоне концентраций, например (0-10 мкМ), и пролиферацию клеток измеряют различными способами, например, по включению тимидина, меченого тритием. Ингибирование пролиферации опухолевых клеток соединением HDACi измеряли по сравнению с пролиферацией опухолевых клеток в отсутствие указанного соединения (т.е. без ингибирования). Определение рака как чувствительного или устойчивого возможно определяли на основании ряда критериев пролиферации клеток. Например, если IC50 для соединения HDACi в тестируемых раковых клетках значительно ниже (например, на 2 стандартных отклонения), чем наблюдаемая для клеток, про которые известно, что они чувствительны к указанному соединению, рак характеризуют как устойчивый. Таким образом, клетки, полученные из устойчивого рака (например, непосредственно или после пассажа в культуре), возможно использовали для получения популяции нуклеиновых кислот, служащих эталонным образцом (положительным) уровней экспрессии, используемым для установления пороговых значений уровней экспрессии HDACiR-BG, как описано выше. Наоборот, опухолевые клетки, для которых было обнаружено, что они чувствительны к соединению HDACi, использовали для получения популяции нуклеиновых кислот, служащих эталонным образцом (отрицательным) уровней экспрессии.
Способы получения РНК из биологических образцов (например, тканей или клеток), включая амплификацию линейной аРНК из одной клетки, включают, например, Luzzi et al. (2005), Methods Mol Biol., 293:187-207. Дополнительно, разнообразные наборы для высококачественной очистки РНК имеются в продаже, например, от Qiagen (Valencia, СА), Invitrogen (Carlsbad, СА), Clontech (Palo Alto, CA) и Stratagene (La Jolla, CA).
В некоторых воплощениях эталонный образец уровня экспрессии представляет собой образец РНК, выделенный из одной или более клеток рака толстой кишки, устойчивых к соединению HDACi. В одном воплощении указанные клетки получали из биопсии рака толстой кишки R5247682266, R9866135153, R1078103114 или R4712781606, описанной в данной заявке.
Соединения-ингибиторы HDACi
В другом воплощении соединения-ингибиторы HDACi опухоли, к которым рак устойчив или чувствителен, включают, но не ограничиваются этим, карбоксилаты, жирные кислоты с короткой цепью, гидроксамовые кислоты, электрофильные кетоны, эпоксиды, циклические пептиды и бензамиды. В дополнительном воплощении соединения-ингибиторы HDACi опухоли, к которым рак устойчив или чувствителен, включают, но не ограничиваются этим, гидроксамовые кислоты, имеющие структуры Формулы (А):
О II
О-L-OR1 N
Н Формула (А)
где:
Q представляет собой возможно замещенный С5.12 арил или возможно замещенный Сз-^гетероарил;
L представляет собой линкер, имеющий по меньшей мере 4 атома; R1 представляет собой Н или алкил;
и его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически активный метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство, фармацевтически приемлемый сольват.
Соединения-ингибиторы HDACi опухоли, к которым рак устойчив или чувствителен, включают, но не ограничиваются этим, соединения, имеющие структуру Формулы (I):
R3 Формула (I)
где:
R1 представляет собой водород или алкил;
X представляет собой -О-, -NR2- или -S(0)n, где п означает 0-2, и R2 представляет собой водород или алкил;
Y представляет собой алкилен, возможно замещенный циклоалкилом, возможно замещенный фенил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, возможно замещенный фенилалкилтио, возможно замещенный фенилалкилсульфонил, гидрокси, или возможно замещенный фенокси;
Аг представляет собой фенилен или гетероарилен, где указанный Аг возможно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, алкокси, галогеналкокси или галогеналкила;
R3 представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил или возможно замещенный фенил; и
Аг2 представляет собой арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил;
и отдельные стереоизомеры, отдельные геометрические изомеры или их смеси; или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом воплощении соединения-ингибиторы HDACi опухоли, к которым рак устойчив или чувствителен, включают, но не ограничиваются этим, PCI-24781.
В некоторых воплощениях пациенту прописывают или вводят ингибитор HDAC на основании классификации рака пациента как чувствительного или устойчивого к ингибитору HDAC согласно способам, описанным в данной заявке.
В некоторых воплощениях способы, описанные в данной заявке, используют для оптимизации селекции противоракового агента для применения в комбинации с соединением HDACi. В некоторых воплощениях оптимизированную селекцию второго противоракового агента осуществляли сначала путем сравнения набора известных биомаркерных генов устойчивости к соединению HDACi с набором биомаркерных генов, идентифицированных для других противораковых агентов. Второй противораковый агент затем выбирали для применения в комбинации с соединением HDACi на основании минимального перекрывания соответствующих наборов биомаркерных генов устойчивости.
Примеры противораковых агентов, которые возможно используют в комбинации с соединением HDACi, включают, но не ограничиваются этим, любые из следующих: госсифол (gossyphol), генасенс, полифенол Е, хлорфузин (Chlorofusin), полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA), бриостатин, связанный с фактором некроза опухолей апоптоз-индуцирующий лиганд (TRAIL), 5-аза-2'-дезоксицитидин, полностью транс-ретиноевая кислота, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб (Gleevec(r)), гелданамицин, 17-Ы-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17-AAG), флавопиридол, LY294002, бортезомиб, трастузумаб, BAY 11-7082, РКС412 или PD184352, Taxol(tm), также называемый "паклитаксел", который представляет собой противораковое лекарственное средство,
которое действует путем усиления и стабилизации образования микротрубочек, и аналоги Taxol(tm), такие как Taxotere(tm). Также было показано, что соединения, которые имеют основный таксановый скелет в качестве общего элемента структуры, имеют способность блокировать клетки в фазах G2-M благодаря стабилизированным микротрубочкам и возможно являются полезными для лечения рака в комбинации с соединениями, описанными в данной заявке.
Дополнительные примеры противораковых агентов для применения в комбинации с соединением HDACi включают ингибиторы передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназой, например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортаманнин (wortmannin) или LY294002.
Другие противораковые агенты, которые возможно используют в комбинации с соединением HDACi, включают адриамицин, дактиномицин, блеомицин, винбластин, цисплатин, ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелезин; алдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназа; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бисантрена гидрохлорид; биснафида димезилат; бизелезин; блеомицина сульфат; брехинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калюстерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; кладрибин; криснатола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазихон; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустина фосфат натрия; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; фторцитабин; фосхидон; фостриецин натрия; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевина; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; илмофозин; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II, или рек1Ь-2), интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2Ь; интерферон альфа-nl; интерферон альфа-пЗ; интерферон бета-la; интерферон гамма-lb; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; лейпролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол
натрия; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; мазопрокол; майтансин; мехлоретамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловая кислота; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; пэгаспаргаза; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; шшоброман; пипосульфан; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; талисомицин; текогалан натрия; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; иприт урацила; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлейрозина сульфат; винорелбина тартрат; винросидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; зорубицина гидрохлорид.
Другие противораковые агенты, которые возможно используют в комбинации с соединением HDACi, включают: 20-эпи-1,25-дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфулвен (acylfulvene); адеципенол (adecypenol); адозелезин; алдеслейкин; антагонисты ALL-TK; алтретамин; амбамустин (ambamustine); амидокс; амифостин; аминолевулиновая кислота; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; анти-нейральный морфогенетический белок-1; антиандроген, карцинома предстательной железы; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколина глицинат; гены-модуляторы апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновая кислота; apa-CDP-DL-PTBA; аргининдезаминаза; асулакрин (asulacrine); атаместан; атримустин; аксинастатин (axinastatin) 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин (benzoylstaurosporine); производные бета-лактама; бета-алетин;
бетакламицин (betaclamycin) В; бетулиновая кислота; ингибитор bFGF; бикалутамид;
бисантрен; бисазиридинилспермин (bisaziridinylspermine); биснафид; бистратен
(bistratene) А; бизелезин; брефлат (breflate); бропиримин; будотитан; бутионин
сульфоксимин; кальципотриол; кальфостин С; производные камптотекина; канарипокс
IL-2; капецитабин; карбоксамид-аминотриазол; карбоксиамидотриазол; CaRest МЗ;
CARN 700; полученный из хряща ингибитор; карзелезин; ингибиторы казеинкиназы
(ICOS); кастаноспермин; цекропин В; цетрореликс; хлорин; хлорхиноксалина
сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол;
коллисмицин (collismycin) А; коллисмицин В; комбретастатин А4; аналог
комбретастатина; конагенин (conagenin); крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин
8; производные криптофицина А; курацин А; циклопентантрахиноны; циклоплатам;
ципемицин (cypemycin); цитарабина окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин;
дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин (dehydrodidemnin) В; деслорелин;
дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазихон; дидемнин В;
дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; 9-диоксамицин;
дифенилспиромустин; докозанол; долазетрон; доксифлуридин; дролоксифен;
дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эделфозин; эдреколомаб;
эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина;
агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; этопозида фосфат; экземестан;
фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол;
флезеластин; флуастерон; флударабин; фтордаунорубицина гидрохлорид;
форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиния тексафирин; нитрат
галлия; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы
глутатиона; гепсульфам (hepsulfam); херегулин; гексаметиленбисацетамид; гиперицин;
ибандроновая кислота; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат;
имидазоакридоны; имихимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора
инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны;
интерлейкины; иобенгуан; йододоксорубицин; 4-ипомеанол; ироплакт; ирсогладин;
изобенгазол (isobengazole); изогомохаликондрин В; итасетрон; джасплакинолид;
кахалалид F; ламелларина-N триацетат; ланреотид; лейнамицин (leinamycin);
ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин (leptolstatin); летрозол; фактор
ингибирования лейкоза; лейкоцитарный интерферон-альфа;
лейпролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; аналог линейного полиамина; пептид липофильного дисахарида; липофильные соединения
платины; лиссоклинамид (lissoclinamide) 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; лютеция тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтанзин; манностатин А; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матриксной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин (meterelin); метиониназа; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; милтефозин; миримостим; некомплементарная двухцепочечная РНК; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксин; фактор роста фибробластов - сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; моноклональное антитело к хорионическому гонадотропину человека; монофосфориллипид A+sk клеточной стенки микобактерий; мопидамол; ингибитор гена множественной лекарственной устойчивости; терапия, основанная на применении общего супрессора опухолей-1; противораковый агент на основе иприта; микапероксид (mycaperoxide) В; экстракт клеточной стенки микобактерий; мириапорон (myriaporone); N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип (nagrestip); налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновая кислота; нейтральная эндопептидаза; нилутамид; нисамицин (nisamycin); нитроксидные модуляторы; нитроксидный антиоксидант; нитруллин; Об-бензилгуанин; октреотид; окиценон (okicenone); олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; орацин; пероральный индуктор цитокинов; ормаплатин; озатерон; оксалиплатин; оксауномицин (oxaunomycin); палауамин; пальмитоилризоксин (palmitoylrhizoxin); памидроновая кислота; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пэгаспаргаза; пелдезин; пентозан полисульфат-натрий; пентостатин; пентрозол (pentrozole); перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин (phenazinomycin); фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпина гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин А; плацетин В; ингибитор активатора плазминогена; комплекс платины; соединения платины; комплекс платина-триамин; порфимер натрия; порфиромицин; преднизон; пропил-бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасом; иммуномодулятор на основе белка А; ингибитор протеинкиназы С; ингибиторы протеинкиназы С, микроалгал; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы; ингибиторы фосфорилазы пуриновых нуклеозидов; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина-полиоксиэтилена; антагонисты raf; ралтитрексид; рамосетрон; ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы ras; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; деметилированный ретеллиптин; рения Re 186 этидронат; ризоксин; рибозимы; RII ретинамид; роглетимид; рохитукин; ромуртид; рохинимекс;
рубигинон (rubiginone) В1; рубоксил; сафингол; саинтопин (saintopin); SarCNU; саркофитол А; саргамостим; миметики Sdi 1; семустин; ингибитор 1, полученный из стареющей клетки; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы передачи сигнала; модуляторы передачи сигнала; одноцепочечный антигенсвязывающий белок; сизофиран; собузоксан; натрия борокаптат; натрия фенилацетат; сольверол (solverol); соматомедин-связывающий белок; сонермин; спарфозовая кислота; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; ингибитор стволовых клеток; ингибиторы деления стволовых клеток; стипиамид (stipiamide); ингибиторы стромелизина; сульфинозин; антагонист суперактивного вазоактивного пептида кишечника; сурадиста (suradista); сурамин; свайнсонин; синтетические гликозаминогликаны; таллимустин; тамоксифена метйодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тимальфазин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тиреостимулирующий гормон; этилэтиопурпурин олова; тирапазамин; титаноцена дихлорид; топсентин (topsentin); торемифен; фактор тотипотентных стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; полученный из мочеполового синуса ростовой ингибиторный фактор; антагонисты рецептора урокиназы; вапреотид; вариолин В; векторная система, эритроцитарная генная терапия; веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин (vinxaltine); витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб и зиностатин стималамер.
Еще другие противораковые агенты, которые возможно используют в комбинации с соединением HDACi, включают алкилирующие агенты, антиметаболиты, природные вещества, или гормоны, например, азотистые иприты (например, мехлоретамин, циклофосфамид, хлорамбуцил и т.д.), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин и т.д.) или триазены (декарбазин и т.д.). Примеры антиметаболитов включают, но не ограничиваются этим, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин).
Примеры природных веществ, полезных в комбинации с соединением HDACi, включают, но не ограничиваются этим, алкалоиды барвинка (например, винбластин, винкристин), эпидофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например,
даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, L-аспарагиназа) или модификаторы биологического отклика (например, интерферон альфа).
Примеры алкилирующих агентов, которые возможно используют в комбинации с соединением HDACi, включают, но не ограничиваются этим, азотистые иприты (например, мехлоретамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан и т.д.), этиленимин и метилмеламины (например, гексаметилмеламин, тиотепа), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин и т.д.) или триазены (декарбазин и т.д.). Примеры антиметаболитов включают, но не ограничиваются этим, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, фторурацил, флоксоуридин, цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин.
Примеры гормонов и антагонистов, полезных в комбинации с соединением HDACi, включают, но не ограничиваются этим, адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например, гидроксипрогестерона капроат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат), эстрогены (например, диэтилстильбэстрол, этинилэстрадиол), антиэстроген (например, тамоксифен), андрогены (например, тестостерона пропионат, флуоксиместерон), антиандроген (например, флутамид), аналог гонадотропин-рилизинг гормона (например, лейпролид). Другие агенты, которые возможно используют в способах и композициях, описанных в данной заявке, для лечения или предотвращения рака, включают координационные комплексы платины (например, цисплатин, карбоплатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещенную мочевину (например, гидроксимочевина), производное метилгидразина (например, прокарбазин), адренокортикальный супрессор (например, митотан, аминоглутетимид).
Примеры противораковых агентов, которые действуют путем блокирования клеток в фазах G2-M вследствие стабилизации микротрубочек и которые возможно используют в комбинации с соединением HDACi, включают, без ограничения, лекарственные средства после выпуска на рынок и лекарственные средства, находящиеся в разработке: Эрбулозол (также известный как R-55104), доластатин 10 (также известный как DLS-10 и NSC-376128), мивобулина изетионат (также известный как CI-980), винкристин, NSC-639829, дискодермолид (также известный как NVP-XX-А-296), АВТ-751 (Abbott, также известный как Е-7010), альториртины (Altorhyrtins) (такие как альториртин А и альториртин С), спонгистатины (такие как спонгистатин 1, спонгистатин 2, спонгистатин 3, спонгистатин 4, спонгистатин 5, спонгистатин 6,
спонгистатин 7, спонгистатин 8 и спонгистатин 9), цемадотина гидрохлорид (также известный как LU-103793 и NSC-D-669356), эпотилоны (такие как эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С (также известный как дезоксиэпотилон А или dEpoA), эпотилон D (также называют KOS-862, dEpoB и дезоксиэпотилон В ), эпотилон Е, эпотилон F, эпотилона В N-оксид, эпотилона А N-оксид, 16-аза-эпотилон В, 21-аминоэпотилон В (также известный как BMS-310705), 21-гидроксиэпотилон D (также известный как дезоксиэпотилон F и dEpoF), 26-фторэпотилон), ауристатин РЕ (также известный как NSC-654663), соблидотин (также известный как TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, также известный как LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, также известный как LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), Винкристина сульфат, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, также известный как WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Венгерская академия наук), BSF-223651 (BASF, также известный как ILX-651 и LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), криптофицин 52 (также известный как LY-355703), АС-7739 (Ajinomoto, также известный как AVE-8063A и CS-39.HCI), АС-7700 (Ajinomoto, также известный как AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCI и RPR-258062A), витилевуамид, тубулизин А, канадензол, центауредин (также известный как NSC-106969), Т-138067 (Tularik, также известный как Т-67, TL-138067 и TI-138067), COBRA-1 (Институт Parker Hughes, также известный как DDE-261 и WHI-261), НЮ (Университет штата Канзас), Н16 (Университет штата Канзас), Oncocidin Al (также известный как ВТО-956 и DIME), DDE-313 (Институт Parker Hughes), фиджианолид В, лаулималид, SPA-2 (Институт Parker Hughes), SPA-1 (Институт Parker Hughes, также известный как SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Школа Медицины Горы Синай, также известный как MF-569), наркозин (также известный как NSC-5366), наскапин, D-24851 (Asta Medica), A-l05972 (Abbott), гемиастерлин, 3-BAABU (Cytoskeleton/Школа Медицины Горы Синай, также известный как MF-191), TMPN (Университет штата Аризона), ванадоцена ацетилацетонат, Т-138026 (Tularik), монзатрол, инаноцин (также известный как NSC-698666), 3-1ААВЕ (Cytoskeleton/Школа Медицины Горы Синай), А-204197 (Abbott), Т-607 (Tuiarik, также известный как Т-900607), RPR- 115781 (Aventis), элеутеробины (такие как дезметилэлеутеробин, дезацетилэлеутеробин, изоэлеутеробин А и Z-элеутеробин), карибеозид (Caribaeoside), карибеолин (Caribaeolin), галихондрин В, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), диазонамид A, A-293620 (Abbott), NPI-2350
(Nereus), таккалонолид A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), диозостатин, (-)-фенилагистин (также известный как NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), миосеверин В, D-43411 (Zentaris, также известный как D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (также известный как SPA-ПО, соль трифторуксусной кислоты) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), ресверастатин фосфат натрия, BPR-OY-007 (Национальный институт медицинских исследований) и SSR-250411 (Sanofi). Области применения HDACiR-BG
Способы и композиции, описанные в данной заявке, возможно используют для повышения вероятности терапевтически эффективного лечения рака у пациента соединением HDACi путем обеспечения индикации (например, с помощью устного или письменного сообщения на любом аналоговом или цифровом носителе) о том, какие гены являются HDACiR-BG, а также эталонных значений уровней экспрессии HDACiR-BG (например, пороговых значений уровней экспрессии), выше которых предполагается устойчивость к соединению HDACi (т.е. больше, чем случайная вероятность), или ниже которых предполагается чувствительность к соединению HDACi.
В некоторых воплощениях указанный критерий включает документ с интерпретацией уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов, выбранных из Таблицы 1, относительно вероятности того, что рак пациента устойчив или чувствителен к лечению соединением HDACi.
В некоторых воплощениях указанный документ включает интерпретацию уровней экспрессии по меньшей мере одного HDACiR-BG, выбранного из: DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, NOXOl, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 и DPEP1.
В некоторых воплощениях индикация предложена в одной или более базах данных, содержащих информацию, касающуюся одного или более HDACiR-BG, включая одно или более пороговых значений уровней экспрессии, которые позволяют интерпретировать эффект уровней экспрессии HDACiR-BG на устойчивость или чувствительность рака к соединению HDACi, согласно любому из способов, описанных в данной заявке. Такие пороговые значения уровней экспрессии включают такие, которые установлены на основании, например, отклонения уровней экспрессии HDACiR-BG в тестируемом образце от соответствующих уровней экспрессии HDACiR-BG в эталонном образце (положительном или отрицательном) уровней экспрессии, как
описано в данной заявке. В качестве альтернативы или дополнения, пороговые значения уровней экспрессии возможно установлены на основании отклонения отношений экспрессии HDACiR-BG к экспрессии одного или более генов внутреннего контроля экспрессии (например, РНК полимеразы II, HDAC3 или ZNF217). Например, как описано в данной заявке, среднее отношение экспрессии (на основании интенсивности флуоресценции TaqMan) HDACiR-BG DEFA6 к экспрессии гена внутреннего контроля экспрессии ZNF217 составляет 5,83 в HDACi-устойчивых клетках рака толстой кишки и 0,24 в HDACi-чувствительных клетках рака толстой кишки.
В некоторых воплощениях указанные базы данных включают профили уровней экспрессии HDACiR-BG или пороговые значения, связанные с устойчивостью одного или более типов рака к одному или более соединениям HDACi.
Другая информация, которая возможно включена в базы данных или другие типы индикации, включает, но не ограничивается этим, информацию о последовательности HDACiR-BG, распределения плотности вероятностей уровней экспрессии HDACiR-BG в определенной раковой популяции, описательную информацию, касающуюся клинического статуса биологического образца, который анализировали на профили экспрессии HDACiR-BG, или клинического статуса пациента, от которого указанный образец был получен. База данных возможно разработана таким образом, что она включает различные части, например, базу данных с перечнем HDACiR-BG, и информативную базу данных профилей экспрессии HDACiR-BG, например, базу данных, в которой с каждой записью профиля экспрессии HDACiR-BG связана вероятность того, что указанный профиль экспрессии связан с устойчивостью к соединению HDACi. Способы комплектации и проектирования баз данных широко доступны, например, см. патент США № 5953727.
Базы данных, описанные в данной заявке, возможно связаны с наружной или внешней базой данных. В некоторых воплощениях база данных возможно обменивается информацией с внешними источниками данных, такими как база данных Программы по разработке терапевтических агентов Национального института рака или Национального центра биотехнологической информации, через Интернет.
Любое подходящее стандартизованное компьютерное оборудование используют для осуществления способов интерпретации одного или более профилей экспрессии HDACiR-BG с помощью способов, описанных в данной заявке. В некоторых воплощениях стандартизованное компьютерное оборудование получает прямой ввод из
базы данных, например, из одной из баз данных, описанных в данной заявке. Например, большое количество компьютерных терминалов доступно от ряда производителей, как, например, доступные от Silicon Graphics. Среда клиент-сервер, серверы и сети баз данных также широко доступны и являются подходящими платформами для баз данных, описанных в данной заявке.
Базы данных, описанные в данной заявке, возможно используют для предоставления информации, устанавливающей набор профилей экспрессии HDACiR-BG у индивидуума, и такое представление возможно используют для прогнозирования или диагностирования вероятности эффективного терапевтического лечения рака индивидуума конкретным соединением HDACi на основании статистического сравнения профиля экспрессии у индивидуума с пороговыми уровнями экспрессии HDACiR-BG, как описано в данной заявке. Соответственно, можно предпочесть разделение раковых пациентов на подгруппы по любому пороговому значению измеренной экспрессии HDACiR-BG, в которых все пациенты со значениями экспрессии выше порогового имеют повышенный риск, и все пациенты со значениями экспрессии ниже порогового имеют пониженный риск устойчивости рака, устойчивого к соединению HDACi, или наоборот, в зависимости от того, является ли пороговый уровень экспрессии основанным на уровне экспрессии при раке, для которого определили, что он устойчив к лечению соединением HDACi (т.е. положительный эталонный образец) или чувствителен к лечению соединением HDACi (т.е. отрицательный эталонный образец). В качестве альтернативы, профили экспрессии HDACiR-BG упорядочены по диапазону вероятности, при этом чем больше уровень экспрессии HDACiR-BG отрицательно отклоняется от (т.е. меньше) положительного эталонного значения уровня экспрессии, тем выше вероятность того, что рак чувствителен к лечению соединением HDACi. Наоборот, чем больше уровень экспрессии HDACiR-BG положительно отклоняется (т.е. больше) от отрицательного эталонного значения уровня экспрессии, тем выше вероятность того, что рак устойчив к лечению соединением HDACi.
ПРИМЕРЫ
Следующие конкретные примеры должны толковаться как всего лишь иллюстративные и не ограничивающие остальную часть настоящего описания каким бы то ни было образом. Без дополнительного уточнения полагают, что специалист в данной области может, на основании приведенного в данной заявке описания, использовать настоящее изобретение в наиболее полном объеме.
Пример 1: определение профиля экспрессии мРНК для HDACi-чувствительных относительно устойчивых колоректальных опухолевых клеток ex vivo
Авторы изобретения и другие ранее разработали несколько фармакодинамических маркеров для соединений HDACi (таких как ацетилирование тубулина или гистонов, экспрессия р21 и т.д.). Тем не менее, в настоящее время нет доступного клинически прогностического биомаркера для ответа на эти агенты. В настоящей работе авторы изобретения разработали стратегию определения таких биомаркеров для соединения HDACi PCI-24781 в первичных колоректальных опухолях человека.
В указанном способе используют анализы чувствительности к химиотерапевтическим средствам на мягком агаре, в которых первичные опухоли человека подвергали воздействию PCI-24781 в культуре. Для оценки процента устойчивости к PCI-24781 затем использовали либо анализ с меченым тритием тимидином, либо анализ с красителем alamar blue. Например, в анализе с меченым тритием тимидином, чувствительные опухолевые клетки, на которые воздействовало лекарственное средство, делились реже, и поэтому включали меньшее количество тимидина, тогда как устойчивые опухолевые клетки продолжали расти и делиться, и поэтому в их ДНК встраивалось больше тимидина. Исторически было показано, что при оптимизированных условиях этого анализа пациент, чью опухоль классифицировали как устойчивую к данному лекарственному средству, имел < 1% вероятности ответа на это лекарственное средство в клинике (в опубликованных корреляциях с исходом болезни эти анализы прогнозировали устойчивость с точностью, составляющей 99% при солидных раках и 92% при раках крови). Например, в недавней публикации была обнаружена корреляция in vitro чувствительности или устойчивости к флударабину в DiSC анализе пациентов с В-клеточным хроническим лимфолейкозом (CLL) с клиническим исходом (средняя выживаемость 7,9 месяцев у устойчивых относительно 41,7 месяцев у чувствительных пациентов). Аналогичные результаты также были опубликованы для твердых опухолей: например, для чувствительности или устойчивости к Pt при опухолях яичников, и к СРХ и DOX при опухолях молочной железы.
После определения ex vivo чувствительности или устойчивости к PCI-24781 для каждой опухоли затем определяли профиль РНК, выделенной из опухолевых клеток, на хмикрочипах и идентифицировали набор маркеров с помощью статистического анализа результатов. Этот набор маркеров подтверждали с помощью анализа ОТ-ПЦР
(TaqMan(tm)). Такие фармакогеномные биомаркеры, которые использовали для стратификации пациента в клинике, обеспечивают конкурентное преимущество в разработке PCI-24781. Краткое графическое описание указанного способа и его применений в медицинской практике представлено на ФИГ. 1.
Авторы изобретения исследовали ex-vivo ответ первичных колоректальных опухолей от различных пациентов на ингибитор HDAC, PCI-24781, и впоследствии определяли, были ли сильные различия в профилях экспрессии мРНК для чувствительных относительно устойчивых опухолевых клеток перед лечением HDACi.
Образцы первичного колоректального рака (CRC) получали из биопсий пациентов (Таблица 2). Жизнеспособные опухолевые клетки высевали и культивировали в мягком агаре, как описано у Kern и др. (1990), J. Natl. Cancer Inst., 82:582-588, и обрабатывали диапазоном концентраций PCI-24781 (0,01-2 мкМ). Меченый тритием тимидин добавляли в культуру после 3 суток воздействия лекарственного средства и измеряли количество радиоактивности, включенной в клетки, еще через 2 суток. Процент ингибирования роста клеток (% GI) рассчитывали путем сравнения обработанных клеток с контрольными клетками, и по этим профилям роста классифицировали опухоли как либо чувствительные, либо устойчивые, на основании отклонения от среднего профиля. Как показано на ФИГ. 2, первичные опухоли проявляли спектр фенотипов ингибирования роста от 100% до 0% по сравнению с контрольными при тестируемых концентрациях PCI-24781 (вплоть до 2 мкМ).
кишки
опухоли
R61732
Карцинома
Сальник
Карцинома
Аденокарцинома
Биопсия
97194
толстой кишки
толстой кишки
солидной опухоли
R71036
Карцинома
Правая труба и
Рак толстой
Не доступно
Биопсия
44976
толстой кишки
яичник
кишки
солидной опухоли
R98661
Карцинома
Правая доля
Карцинома
Аденокарцинома
Биопсия
35153
толстой кишки
печени
толстой кишки
солидной опухоли
R28810
Карцинома
Толстая кишка
Карцинома
Карцинома, ПЗ
Биопсия
36089
толстой кишки
толстой кишки
солидной опухоли
R54927
Карцинома
Слепая кишка
Карцинома
Карцинома
Биопсия
24373
ТОЛСТОЙ
кишки
толстой кишки
толстой кишки
солидной опухоли
R86244
Карцинома
Мозг
Карцинома
Не доступно
Биопсия
42989
толстой кишки
толстой кишки
солидной опухоли
R09483
Карцинома
Узелки нижней
Карцинома
Аденокарцинома
Биопсия
11023
толстой кишки
доли левого легкого
толстой кишки
солидной опухоли
R10592
Карцинома
Печень
Рак толстой
Аденокарцинома
Биопсия
61097
толстой кишки
кишки
солидной опухоли
R21917
Карцинома
Яичник
Рак толстой
Аденокарцинома
Биопсия
29233
толстой кишки
кишки
солидной опухоли
R44981
Карцинома
Левый яичник
Карцинома
Аденокарцинома
Биопсия
60614
толстой кишки
толстой кишки
солидной опухоли
R48917
Карцинома
Правая
Карцинома
Аденокарцинома
Биопсия
77011
толстой кишки
брюшная стенка
толстой кишки
солидной опухоли
R54567
Карцинома
5 и 6 доли
Рак толстой
Не доступно
Биопсия
81761
толстой кишки
печени
кишки,
метостазировав ший в печень
солидной опухоли
R59781
Карцинома
Сигмовидная
Карцинома
Не доступно
Биопсия
10794
толстой кишки
кишка
толстой кишки
солидной опухоли
R62891
Карцинома
Печень
Карцинома
Аденокарцинома
Биопсия
95776
толстой кишки
толстой кишки
солидной опухоли
R63248
Карцинома
Яичник
Карцинома
Аденокарцинома
Биопсия
05249
толстой кишки
толстой кишки
солидной опухоли
R74241
Карцинома
Биопсия
Карцинома
Не доступно
Биопсия
07588
толстой кишки
поясницы/ спинного мозга
толстой кишки
солидной опухоли
R87010
Карцинома
Сигмовидная
Карцинома
Аденокарцинома
Биопсия
41232
толстой кишки
кишка
толстой кишки
солидной опухоли
R94184
Карцинома
Слепая кишка
Карцинома
Аденокарцинома
Биопсия
88310
толстой кишки
толстой кишки
солидной опухоли
После определения чувствительности опухоли к PCI-24781 определяли профили экспрессии генов для устойчивых и чувствительных опухолей, которые лечили PCI
24781 (2 мкМ) или не лечили. Суммарную РНК выделяли, используя методики Qiagen (Qiagen, Inc., Valencia, CA), и флуоресцентные зонды получали и гибридизовали с Codelink Human Whole Genome олигонуклеотидными микрочипами, содержащими примерно 55000 уникальных зондов (GE Healthcare Bio-Sciences Corp., Piscataway, NJ) согласно рекомендациям производителя. Микрочипы сканировали в GenePix 4000В сканере (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA). Изображения обрабатывали с помощью программного обеспечения Codelink и экспортируемые результаты анализировали, как указано далее.
Нормированные по среднему результаты с микрочипа импортировали в программное обеспечение Genespring (Agilent) и осуществляли анализ основных компонентов (РСА) и анализ иерархической кластеризации. Авторы изобретения искали достоверные результаты в множестве способов анализа, чтобы обеспечить дополнительную достоверность наших результатов. Для коррекции множественных гипотез, авторы изобретения использовали подход q-значений для частоты ложных открытий (FDR), как описано у Storey и др. (2003), Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100:94409445. В качестве второго аналитического подхода авторы изобретения выбрали подход с использованием Байесовского дисперсионного анализа, описанный у Ishwaran и др. (2003), J. Amer. Stat. Assoc., 98:438-455.
В способе с использованием Байесовского дисперсионного анализа вклад неподходящих генов в модель дисперсионного анализа выборочно сокращают, чтобы уравновесить суммарные ложные обнаружения относительно суммарных ложных необнаружений. На выходе получают показатель Zcut, который выявляет гены, вклад которых в модель дисперсионного анализа больше, чем стандартный z-показатель. См. Ishwaran и др., там же, и веб-сайт на bamarray.com. Для идентификации биомаркеров, прогностических для устойчивости PCI-24781, авторы изобретения использовали только необработанные контрольные образцы, разделенные на пулы на основании классификации чувствительности или устойчивости в анализе, описанном выше. Этот аналитический подход суммирован на ФИГ. 3.
Как показано на ФИГ. 4, анализ основных компонентов позволяет четко отличить профили экспрессии необработанных клеток от профилей экспрессии обработанных клеток. Контроли (стрелка) более похожи друг на друга и хорошо отделимы от обработанных образцов. Основной компонент РСА1 позволяет четко отделить обработанные от контрольных образцов. Примечательно, что профили экспрессии устойчивых клеток (заключены в круги как для обработанных, так и для
необработанных образцов) сгруппированы вместе перед и после обработки, тогда как профили чувствительных образцов колебались в широких пределах после обработки PCI-24781. Это позволило предположить, что проще определить пациентов с наиболее устойчивыми опухолями и исключить их из клинического испытания, чем определить пациентов с чувствительными опухолями.
На основании анализа на микрочипе авторы изобретения идентифицировали всего 44 гена (см. Таблицу 3), уровень экспрессии которых был значительно выше (z-показатель более чем 3,5) в PCI-24781-устойчивых клетках, чем в PCI-24781-чувствительных клетках (результаты не представлены). Примечательно, что экспрессия идентифицированных биомаркерных генов не изменялась при лечении PCI-24781.
Таблица 3
Анализ на микрочипе: гены, экспрессия которых повышена в PCI-24781-устойчивых
колоректальных опухолевых клетках
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
z-показатель
Уст./Чувств. Различие в экспрессии, разы
PTPN3
PTPN3
АК096975
14,19
2,58
Член 3 подсемейства С (CFTR/MRP) АТФ-связывающей кассеты белков-переносчиков
АВССЗ
NM_020037
13,24
2,37
специфически регулируемый андрогенами белок
SARG
NM 023938
13,04
4,00
фосфатаза фосфатидной кислоты типа 2С
РРАР2С
NM 177526
12,95
4,75
белок-1 пролиферации, дифференцировки и регуляции нейронов
NPDC1
NMO 15392
11,88
2,45
белок с тензин-подобным С-концом
CTEN
NM 032865
11,32
3,83
RAB25, член семейства онкогенов RAS
RAB25
NM 020387
10,96
3,51
гефестин
НЕРН
NM 138737
10,49
3,38
тиопурин-Б-метилтрансфераза
ТРМТ
NMJ)00367
9,97
2,56
плакофилин-3
РКРЗ
NM007183
9,31
3,13
УДФ-Ы-ацетил-альфа-О-галактозамин:полипептид N-ацетилгалактозаминилтрансфера за 5 (GalNAc-T5)
GALNT5
NMO 14568
9,31
2,54
кальмодулин-подобный белок 4
CALML4
NM_033429
9,14
3,51
УДФ-М-ацетил-альфа-D-галактозамин:полипептид N-ацетилгалактозаминилтрансфера за 12 (GalNAc-T12)
GALNT12
AK024865
8,86
2,51
тиамин-пирофосфокиназа 1
ТРК1
NMJ)22445
8,81
3,55
дефензин, альфа 6, специфичный для клеток Панета
DEFA6
NM 001926
8,58
12,92
эпителиальный белок бета, пропадающий при неоплазии
EPLIN
NMJ) 16357
8,49
2,33
белок 5 семейства хлорных
CLIC5
NMO 16929
7,20
3,60
внутриклеточных каналов 5
PERP, эффектор апоптоза ТР53
PERP
NMJ)22121
6,94
2,60
тирозинкиназа селезенки
SYK
NM 003177
6,90
3,59
член 2 семейства 12 переносчиков растворенных веществ (белки-переносчики
натрия/калия/хлора)
SLC12A2
NM 001046
6,75
4,85
гуанилатциклаза 2С (рецептор термостабильного энтеротоксина)
GUCY2C
NM004963
6,72
3,53
трансмембранный белок 4 суперсемейства 4
TM4SF4
NMJ)04617
6,54
12,09
трансформирующий фактор роста, альфа
TGFA
NMJJ03236
6,44
3,11
белок 1, связывающий фактор роста фибробластов
FGFBP1
NM 005130
6,27
5,35
РТК.6 протеинтирозинкиназа 6
PTK6
NM_005975
6,24
3,10
эпителиальный V-подобный антиген 1
EVA1
NM_005797
5,96
4,55
ЕРН рецептор А2
EPHA2
NM 004431
5,90
2,18
интегрин, альфа 6
ITGA6
NM000210
5,53
4,09
член 21 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей
TNFRSF21
NM 014452
5,47
2,16
трансмембранный белок 3 суперсемейства 4
TM4SF3
NM004616
5,32
3,75
интерлейкин 18 (интерферон-гамма-индуцирующий фактор)
IL18
NM001562
5,24
5,22
костный морфогенетический белок 4
BMP4
NM J 30850
4,82
3,91
сфингомиелинфосфодиэстераза, кислая сфингомиелиназа-подобная ЗВ
SMPDL3B
NMJ) 14474
4,62
5,49
трансмембранная протеаза, серии 2
TMPRSS2
NM 005656
4,62
3,51
гу ан ин дезаминаза
GDA
NM_004293
4,56
6,52
макрофаг-стимулирующий рецептор 1 (c-met родственная тирозинкиназа)
MST1R
NM_002447
4,49
4,52
интегрин, бета 4
1TGB4
NM_000213
4,41
3,98
аннексии A3
ANXA3
NM 005139
4,11
3,34
хемокин (с С-С мотивом) лиганд 15
CCL15
NM 032965
3,87
3,74
дипептидаза 1 (почечная)
DPEP1
NM 004413
3,72
5,53
организатор 1 НАДФН-оксидазы
NOXOl
NM_172167
3,71
8,92
интерферон-альфа-индуцируемый белок 27
IFI27
NM_005532
3,69
3,65
цитохром Р450, полипептид 43 подсемейства А семейства 3
CYP3A43
NM057095
3,65
3,40
плакофилин 2
PKP2
NM_004572
3,54
3,45
Анализ биологических путей, связаных с этими генами, показал, что среди тех процессов, которые влияли на чувствительность к PCI-24781, были гомологичная рекомбинация, нуклеотид-эксцизионная репарация, клеточный цикл и апоптоз.
Чтобы подтвердить более высокую экспрессию каждого биомаркерного гена
устойчивости, идентифицированного с помощью анализа на микрочипе, авторы изобретения анализировали экспрессию каждого биомаркерного гена с помощью способа TaqMan(r) количественной ОТ-ПЦР, как описано ниже.
TaqMan(r) Gene Expression Assays для выбранных генов приобрели у Applied Biosystems (Foster City, CA). Одностадийную ОТ-ПЦР осуществляли в трех повторностях на 25 нг суммарной РНК из каждого образца на ABI PRISM(r) 7900НТ Sequence Detection System. Уровни мРНК для каждого гена нормировали на количество РНК в лунке, измеренное параллельно, используя Ribogreen (Invitrogen, Inc., Carlsbad, CA). Авторы изобретения затем рассчитывали отношения уровней экспрессии указанных биомаркерных генов в устойчивых и чувствительных образцах (R/S) и сравнивали их с соответствующими отношениями, полученными из анализа на микрочипе. Сравнительный анализ для 16 из биомаркерных генов, перечисленных в Таблице 3, представлен в Таблице 4. В качестве дополнительного подтверждения анализа на микрочипе, авторы изобретения осуществляли TaqMan анализы для трех генов, для которых не было выявлено, что экспрессия, которую измерили с помощью гибридизации на микрочипе, коррелирует с устойчивостью к PCI-24781 (см. последние три гена в Таблице 3).
Таблица 4
Анализ на микрочипе относительно TaqMan анализа генов, экспрессия которых повышена в PCI-24781-устойчивых относительно -чувствительных колоректальных
белок 1, связывающий фактор роста фибробластов
FGFBP1
6,27
27,93
5,30
5,35
37,76
0,84
0,04
22,08
4,13
Член 3 подсемейства С (CFTR/MRP) АТФ-связывающей кассеты белков-переносчиков
АВССЗ
13,24
4,14
1,82
2.37
40,00
0,01
0,01
0,96
0.41
тиопурин-S-метилтрансфераза
ТРМТ
9,97
26,21
10,11
2,56
40,00
0,01
0,01
0,96
0,38
интерлейкин 18 (интерферон-гамма-нндуцируюший фактор)
1L18
5,24
26,57
5,04
5,22
40,00
0,62
0.01
77,06
14,77
дипептидаза 1 (почечная)
DPEP1
3,72
2,93
0,54
5,53
40,00
0,01
0,01
0,96
0,17
HDAC3
HDAC3
Незначимый
25,66
141,70
167,11
0,85
Белок с цинковыми пальцами znt217
ZNF217
Незначимый
35,07
0,23
0,25
0.93
TSG101
TSG101
Незначимый
40,00
001
0,01
0,96
Сравнение микрочипа с результатами графически суммировано на ФИГ. 2. Как показано в Таблице 4 и на ФИГ. 2, для генов, для которых обнаружили значительно повышенную экспрессию с помощью микрочипового способа, также обнаружили повышенную экспрессию с помощью TaqMan способа, хотя последний, как правило, давал более высокие отношения R/S. Аналогичным образом, три гена, экспрессия которых не отличалась значительно в анализе на микрочипе, также не проявили значительного отличия в TaqMan анализе.
Примечательно, что некоторые из идентифицированных биомаркерных генов ранее исследовались в отношении рака, например, DEFA6, малая ГТФаза RAB25, MRP3 (АВССЗ) и TM4SF4. Дополнительно, ряд идентифицированных генов кодирует секретируемые белки или трансмембранные белки, которые сбрасывают свои внеклеточные домены. Гены, кодирующие секретируемые белки, включают, например, DEFA6 (NM 001926), TM4SF4 (NM_004617), TGFA (NM_003236), FGFBP1 (NM_005130), EPHA2 (NM 004431), TNFRSF21 (NM_014452), TMF4SF3 (NM_004616), IE 18 (NMJ)01562), TMPRSS2 (NM_005656) и ССГ15 (NM_032965).
На основании этих результатов авторы изобретения пришли к заключению, что паттерн экспрессии поднаборов (например, из четырех или более) идентифицированных биомаркерных генов обеспечивает "признаки устойчивости", которые возможно используют для достоверной идентификации колоректальных опухолей, которые устойчивы или восприимчивы к ингибитору HDAC PCI-24781.
В подтверждающем эксперименте авторы изобретения обнаружили, что ex vivo культивированные первичные опухолевые клетки толстой кишки из двеннадцати впервые диагностированных, не подвергавшихся лечению пациентов все были
чувствительны к ингибированию роста ингибитором HDAC PCI-24781 (ФИГ. НА). В противоположность этому, авторы изобретения обнаружили, что в ряде случаев клетки запущенной метастатической опухоли толстой кишки были устойчивы к ингибированию роста ингибитором HDAC PCI-24781 (ФИГ. 11В), и уровни экспрессии мРНК DEFA6 были выше в HDAC-устойчивых клетках, чем в HDAC-чувствительных клетках (ФИГ. ПС).
Пример 2: Идентификация и перекрестная проверка на достоверность функциональных биомаркеров для соединений-ингибиторов HDAC и выбор клинических показаний
Чтобы определить важные типы опухолей и определить фармакодинамические (PD) маркеры, которые полезны в клинике, авторы изобретения сначала идентифицировали биомаркеры ингибирования HDAC у мышей и использовали их для определения HDACi-''чувствительных" тканей. Это осуществили путем идентификации у мышах, которых лечили HDACi, генов в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС), уровни мРНК которых проявили такую же динамику, как и уровни ацетилированного тубулина, показатель ингибирования HDAC. Эти биомаркерные гены затем использовали для определения HDACi-чувствительных тканей мыши. Первичные опухоли человека, соответствующие чувствительным тканям, затем тестировали ex-vivo с PCI-24781, и было обнаружено, что опухоли из тканей, которые проявили более высокие уровни активности, были чувствительны к ингибированию PCI-24781, таким образом подтверждая, что эта методика действительно предсказывает типы чувствительных опухолей.
Вкратце, самкам мышей BALB/c вводили внутривенно 50 мг/кг PCI-24781 или среды. Кровь и различные ткани собирали через 0,25, 0,5, 1, 2, 3 и 8 часов после введения дозы. Для детектирования ацетилированного гистона и тубулина органы/ткани объединяли для каждой группы органов после введения среды и лекарственного средства. РНК и белок экстрагировали из образцов с помощью системы выделения белка и РНК PARIS (Ambion). Уровни ацетилированных и суммарных а-тубулина и гистонов оценивали с помощью иммуноблоттинга.
Профили экспрессии РНК определяли, используя олигонуклеотидные чипы GE-Codelink Mouse Unisetl 10К, в двух повторностях. Каждый образец после лечения нормировали на соответствующий контроль со средой. Чтобы подтвердить профиль экспрессии HDADi-чувствительных генов, идентифицированных с помощью анализов экспрессии генов на чипах, осуществляли анализы экспрессии генов Taqman, используя
анализы от Applied Biosystems Inc.. Одностадийную ОТ-ПЦР вели в трех повторностях на 25 нг суммарной РНК из каждого образца на измерительном приборе ABI PRISM 7700. Уровни мРНК для каждого гена нормировали к количеству РНК в лунке, измеренному параллельно, используя Ribogreen (Molecular Probes). Результаты для образцов после лечения затем нормировали к результатам для введения среды в качестве контроля в этот момент времени.
Набор из 16 генов (Таблица 5), профиль экспрессии которых в РВМС (ФИГ. 7А) тщательно отслеживал повышение уровней ацетилирования тубулина (ФИГ. 7В) после лечения ингибитором HDAC PCI-24781.
Впоследствии авторы изобретения подтвердили профиль экспрессии двух HDACi-чувствительных генов, Fgfl 5 и Syngr2, с помощью количественной ОТ-ПЦР и иммуноблоттинга. Как показано на ФИГ. 8, профили экспрессии, полученные тремя различными способами, точно совпадали друг с другом, что позволяет предположить, что анализ на микрочипе позволил достоверно идентифицировать HDACi-чувствительные гены.
Авторы изобретения затем определяли in vivo уровни экспрессии для пяти из HDACi-чувствительных биомаркерных генов в различных тканях через 3 часа или 8 часов после введения PCI-24781 (50 мг/кг). Анализ Taqman осуществляли, чтобы
определить уровни экспрессии мРНК в мозге, толстой кишке, почке, печени, желудке, яичнике, матке, молочной железе, мышце, сердце, легком, селезенке и поджелудочной железе. Среднее и стандартное отклонение для уровней экспрессии мРНК всех 5 генов в каждой ткани в каждый момент времени показаны на ФИГ. 9. Опубликованный паттерн распределения был высоко воспроизводим среди набора биомаркеров. После матки, яичник проявил наиболее высокий уровень индукции.
Впоследствии были получены образцы первичной опухоли человека, и жизнеспособные опухолевые клетки высевали в мягком агаре и обрабатывали ингибитором HDAC PCI-24781. Меченный тритием тимидин добавляли через 3 суток, и 2 суток спустя измеряли радиоактивность, встроившуюся в ДНК. Опухоли затем классифицировали как либо устойчивые (EDR от англ. Extreme Drug Resistance, Крайняя устойчивость к лекарственному средству), либо чувствительные (LDR), либо промежуточные (IDR) на основании отклонения от среднего профиля (Oncotech, Inc., Tustin, СА). Как и было предсказано на основании профилей HDACi-чувствительных биомаркерных генов, гематопоэтические опухоли имели наиболее низкую долю устойчивых (EDR) опухолей, и опухоли толстой кишки - наиболее высокую (38%). См. ФИГ. 10 и Таблицу 6. Среди солидных опухолей, опухоль яичника имела наиболее низкую долю устойчивых опухолей, что согласуется с высокой чувствительностью биомаркеров к HDACi в этой ткани.
На основании описанных выше результатов, авторы изобретения пришли к заключению, что профили экспрессии ортологических биомаркеров человека будут отражать активность PCI-24781 в крови человека и служить в качестве маркеров прогрессирования заболевания в клинике. Дополнительно, идентифицированный набор биомаркерных генов, чувствительных к HDACi, точно предсказывал чувствительность опухоли к лечению ингибиторами HDAC.
ПРИЛОЖЕНИЕ
Нуклеотидные последовательности для биомаркерных генов устойчивости к
соединению HDACi
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
PTPN3
PTPN3
АК096975
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261 1321 1381 1441 1501 1561 1621 1681 1741 1801 1861 1921 1981 2041 2101 2161 2221 2281 2341
tgaatagttt agctagcata ggcagaggtg accagaaagt tacttgcggg caatacttag tttttatcgg ttatcagtga ctctttttag ttcactgcag ccgggactat tgtgtgtgtg tcctggcctc gccactgtgc agagagagaa agggggatgg tactgtttgg tgtctttgga cagaaatgca gtcttctgcc aggaaatact atcctgtagc cacttaagca aggataagta tatgttctgg atgagagatc aagaaaaaaa tcctaccaca tgtgttgcta gcgaaaaagc tgtgagaggc tgagttttct cattctggga tgctacagag ggcgctgttg ctgagagcag cttgggagtc aaccaaagga tctgtatatt aatttaatca gctggtagca tttacttgca ggagggagat ttgcagctaa cctggttgct gactttagtt ctagaacagc ttagcccaaa agacagggtc cctcaaattc aggcaca tgc tgtgtgtgta aagtgatctt ccagcctaac caagagcaca agggaacgct taaaaatgca gatgggtgtt gccattacgg actgggcagg gggaagaaca tattaccact attatactta ttttgcctgg cactttctga cctgctggtg tgcaactttg gtaattcata cctgaccttt cctcttcatc agggcttggg tatatgtaaa ggctgatatt acatgtcaca aatgcaaaga tctcggtaaa tgatggccgg tttgtgtgaa tggaatgttt atataaaaat agacggatga tactttgttt gtcacacagt ggggcagggg tagaagctct ggaacatgag aacagacact aacacatcag tcactgtcgc ctgggctcaa cacctcacct gagacaggat cccacctcag tgggttttta aaataatctg ggcaaaaatt tcatcaccct ttactgcttt tcacataaat ccagcagttc agacaagaga taaaatccgt agcctttttt gaaatttggc aagatctaat tcaccctcta gttagggggc tttaaatatg ttctgggggg ctccagaggc tctagacctg aagggaaggt ccagagaatc tttctgagac caaggatggc ggtggcaaag gctgggccac gttatttgga ttcattctga gttcaagcta agacctatat cttttccaca accataaccc attcagttcc acctctcttt gattgaataa gctgtgggtg tcaaaaatag ccaggctgga gcaatcctcg ggcttgtgtg cttgatgtgt cctccaaaac tgagaggaaa gactcacaaa taaatgccat gtgtgcaaaa tttccaaaaa ttctaaaaag agacccagcg attacctaaa agctcaagat tagtcctaag tgcatatgaa taaacatgtt gaacctgcac agtggttgga cttttagatt ggtacctcag aacaaagagg gacttaggca tgggctggac aaaattaatc ttgtcaccaa caccttctgg attctgtgac cattctcata aaaggacctt cctgttctgt tgcaac gggagattct tggatatttt catattgaaa tacgcccact cattatctgt gatcacgcta agttacttag aatccactgg gtacagtggc cacctcagcc tgtgtgtgtg cgcctaggct tgttgggatt atagaaaatg aattcagcaa taggatattt tgcttgcaaa caaattgttt cctaccaaag aggttgccag agagcaaaca tcctgtttca tgaagaacta tggagaagac gatgtgccaa ttggtgtttt tcacacagtt agtgtggata aaatgagcat cagcagaaat agatatgttg tagatgaggt ctaaaccaaa gagtttgtcc ttcttgcctg ctcagaccgg gctctcattc aactgagcag cagtgattct ttatctctag actgctaaat acaagaaacc cagcactaac aaaatagaaa ttcatgtgac aaaagtttag atttttgtct atgatcattg tcctgagtag tgtgtgtgtg ggtctcaaac ataggcgtga ctcttctaga gctccaagaa agcaagttat gtagtctaaa attatggttg gttgcaagca gaacaaatcc attcaagtaa ccaccttata catcagaatc atttacatcc tttaatcaag gactttccag gtctttcgtt ctattgctgc ttgagggcaa ggggaaagat ccctcaaccc caagatttgc gctttatggc ctcagacttt ttgtcctcag ggaccaaatg tgtttggagc taatcttttt actgaaaaac
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
Член 3 подсемейства С (CFTR/MRP) АТФ-связывающей кассеты белков-переносчиков
АВССЗ
NM_020037
1 ctccggcgcc cgctctgccc gccgctgggt 61 cctcggcccc atggacgccc tgtgcggttc 121 caacctgtct gtgcacacag aaaacccgga 181 ggcctgggtg ccctgcatct acctgtgggt 241 gcaccattgt cgtggctaca tcatcctctc 301 tgtcctgctg tggtgcgtct cctgggcgga 361 tggccgggcc cctgcccctg ttttctttgt 421 gctggccacc ctgctgatac agtatgagcg 481 cattatcttc tggttcctgt gtgtggtctg 541 tttagccaag gcagagggtg agatctcaga 601 ctttgccctg gtactctcta ccctcatctt 661 ctccgcaaag aatgtcgacc ctaaccccta 721 cctgtttttc tggtggttca caaagatggc 781 gaaggacctc tggtccctaa aggaagagga 841 ggaggcatgg aggaagcagg aaaagcagac 901 gaaaaatgcc tccggcgagg acgaggtgct 961 ctccttcctg aaggccctgc tggccacctt 1021 caagcttatc caggacctgc tctccttcat 1081 gtttatctcc aaccccatgg ccccctcctg 1141 cctgtgctcc atgatgcagt cgctgatctt 1201 tggggtgaag tttcgtactg ggatcatggg 1261 caactcagtc aaacgtgcgt ccactgtggg 1321 ccagcgcttc atggaccttg cccccttcct 1381 catcctggcg atctacttcc tctggcagaa 1441 tttcatggtc ttgctgattc cactcaacgg 1501 ggtaaagcaa atgaaattga aggactcgcg 1561 catcaaggtg ctgaagctgt acgcctggga 1621 caggcagggt gagctccagc tgctgcgcac 1681 cacctggatg tgcagcccct tcctggtgac 1741 ggacccaaac aatgtgctgg acgccgagaa 1801 cttaagactt cccctcaaca tgctgcccca 1861 gtctctgaaa cggatccagc aattcctgag 1921 aagaaagacc atctccccag gctatgccat 1981 ccaggacctg ccccccactc tgcacagcct 2041 ggccgtggtg gggcctgtgg gctgtgggaa 2101 gatggagaag ctagaaggca aagtgcacat 2161 ggcatggatc cagaactgca ctcttcagga 2221 caagcgctac cagcagactc tggaggcctg 2281 tggtggggat cagacagaga ttggagagaa 2341 gcgggtcagt ctggctcgag ctgtttacag 2401 actgtccgcg gtggactctc atgtggccaa 2461 aggcgtgctg gcaggcaaga cgcgagtgct 2521 gacagacttc atcattgtgc tagctgatgg 2581 cctgctgcag cgcaacggct cctttgccaa 2641 ccaagggcac ctggaggaca gctggaccgc 2701 gctgattgaa gacacactca gcaaccacac 2761 tgtggtccag aagcagttta tgagacagct 2821 gggtcggcct gtaccccgga ggcacctggg 2881 gaaggcagat ggggcactga cccaggagga 2941 tgtgttctgg gattatgcca aggccgtggg 3001 gtatgtgggt caaagtgcgg ctgccattgg 3061 tgatgccatg gcagacagta gacagaacaa 3121 tttaggaatt ctgcaagggt tcttggtgat 3181 catccaggct gcccgtgtgt tgcaccaggc 3241 gtccttcttt gacaccacac catcaggccg 3301 tgtcgttgat gaggttctgg cccctgtcat 3361 catctccact cttgtggtca tcatggccag
ccgaccgcgc tcgccttcct tgcagccgcg cggggagctc ggctccaagt tctgggactc cctcactccc tgcttccaga actccctgct cgccctgccc tgctacttgc tctacctgcg ccacctgtcc aagctcaaga tggtcctggg ccttttttac tccttccatg gcctggtcca cacccccttg gtggtggggg tcaccatgct gctgcagggc gtacagtctt cgggggtcct cgccatcgtc ccattccgct ccaagatcct ccccttccgc ttcaccacct tctacatcca ggcctgcttc agggagaaac ctccattttt ccctgagacc agcgctggct ttctctcccg catctatggc taccggcatc ccctggagga cagatcccag atggtggtgc agcagctgct ggcacgacac aaggcttcag cagcacctgg gctgggtgcc cggcccaggc cccggaagcc cggctccagc ttcctcatca gtgcctgctt caatccacag ctgctcagca tcctgatcag gtggggcttc ctggtggctg ggctgatgtt acaacactat taccactaca tctttgtgac tgtcatctac aggaaggctc tggttatcac ggaaattgtc aacctcatgt cagtggatgc caatctgctg tggtcagcac ccctgcagat cctaggtccc tctgtcctgg ctggagtcgc agctgtggcc gtgaagatgc gcgccttcca catcaagctg atgagtgaga tcctgaacgg gcccagcttc ctgaagcagg tggagggcat ggcggcctac ctccacacca caaccacctt cctgatcacc ctctgggtgt acgtgtacgt ggcctttgtg tctgtgtcct tgtttaatat gttaatcagc aacctgactc aggccagtgt ccaagaggaa cttgaccccc agagtgtgga caccatacac agtggcacct tcacctgggc agacatccag gtcccgaaag gggcactggt gtcctccctg gtgtctgccc tgctgggaga gaagggctcc gtggcctatg tgccccagca aaacgtgctt ttcggcaaag ccctgaaccc tgccttgcta gctgacctgg agatgctgcc gggcattaac ctgtctgggg gccagcggca tgatgccgat attttcttgc tggatgaccc gcacatcttt gaccacgtca tcgggccaga ggtgacgcac ggcattagct tcctgcccca acaggtgtct gagatgggcc cgtacccagc ctttctctgc aactatgccc ccgatgagga gttggaaggt gcagaggata aggaggcact ggatctgaca gacaatgatc cagtcaccta gagtgccctg tcctcagatg gggagggaca tccatcagag aaggtgcagg tgacagaggc gaaagcagcc attggcactg tggagctcag gctctgtacc acgctggcca tctgtctcct agccaatgtg tggctcagtg cctggacaaa cacttccctg aggctgggcg tctatgctgc gctggcagcc atggccatgg cagcgggtgg actgctgcac aacaagatac gctcgccaca catcctgaac tgcttctcca aggacatcta cctcatgctg ctcaattcct tcttcaacgc cacgccgctc ttcactgtgg tcatcctgcc
3421 3481 3541 3601 3661 3721 3781 3841 3901 3961 4021 4081 4141 4201 4261 4321 4381 4441 4501 4561 4621 4681 4741 4801 4861 4921 4981 5041 5101 5161 5221 5281
cctggctgtg gcggctggaa tgccagtgtc ggtggatgcc ctccctcgct gtccctcctt catctgatcc ctctttgctg ctttctgtgt tcagatttgg acagaggcgc gaggtggagt gacctgagtc ggcaagtctt cgcattgatg atcatcccgc ggcagctact gtgagctccc gtgggccaga gttttagacg atccgcaccc atggactaca gccaacctca taaaa tatat caccaaatat cacctgtaaa caagtggtga ggtctcccga tatgaaatga tttttaataa taggaactca tgaaataaaa ctctacacct tcagtcagcc atccgggcct aaccagagaa ccctgctcct tcccctaagc cccataggcg cactatttgc cctactcctt aatctaacat cctgggtggt tccggaatta tgcatgtgca ccatgaccct gcctcaatgt aggaccccat cagaggagga agccggcagg ggcagctcgt aggccacagc agtttgatac ccagggtcct ttgcagctag tcctgagatt gtccgcagaa gtgccttaca atgacacgcc ttcccaactg cctctgtcct aaagcttttt gtcctgtact ctacatggtc tagtgcagcg gctcacctat acaaccgcag gctgctaccc ccaggaattc agaaaactgg gctgagcatc cgtcatcggg gcaggtgaca cgtggctgtg ggaaggcagc ttctgtgcgc cggtggcgag ttgcctgttc ggcagacatc cctgttctcg catttggtgg cctggacttc gtgcctggcc tgccatcgac ctgcactgtc ggtcctggac aggcatcttc tcctcctggc tggacttgat gggtaactgt taaggtcaca agtgttattt ccctctgatt cctcctggaa ctggggtgct aacagtaaaa cttctatgca ctactcccac ccgggatttt ctacatcatc ccagcaggct ccctgccctg ggagtggagt aggagcagcc tttgctctga gagagggtca cgccctcccg taccggccgg aaggtgggga cgcatcctgg ggcctccatg gggaccctgc gctttggagc cagtgctcag cgagccctgc ctggagactg ctgaccatcg aaaggagtag tacgggatgg ctttcctggt agcaaacact gctgaatgct gctagtttga gcacactgca tttcatattt cagaagacag gcctgaatcc gccacatcac ttttcggaga gagatcatca tccaaccggt ctctggtgtt cccctgcccc tcgtggggaa tgaacccggg actggatgat aggagtactc aaggttggcc gcctagacct tcgtgggccg aggcggcaaa acctgcgctc gcatgaacct tgtcccacct agggcgggga tccgcaagag acaacctcat cacaccggct tagctgaatt ccagagatgc tttcatcagg gggggcacct ttagatgagg gccagttaga ctgttttcaa tcctaaagtt ctgctgggtc attaaaaatg ggcaactgaa cagtgactgg gtgatactaa cagaagccgc cagggtcctt atttcctcct ctgcgtggtg gctggtgggc acgaatgatg caagacagag cccacgtggg ggtgctgaga cactggggct gggtgaaatc tcagctgacc ggaccccttc gcacacgttt gaatctcagc ccgcatcctg ccaggctacc taacactatc tgattctcca tggacttgcc aaggaaatga taagattttg aaatgatccc ctagtccccc ataacgattt tcgtttctgt aggccacccc ggagtactga
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
специфически регулируемый андрогенами белок
SARG
NM_023938
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021
gtgggggcca aaaggagaag gaaacaaaag gacattgttc gtttcgggtg ccgtgtcggc tagcagctac cattggctca cacaactccc agaggagacc ccaccctcct tatccacatt ccctggagaa ccaacccagg catccctccg gcccgagggg ggaaagagag caggtacaca ggcagcacag aaaacagtag ggtatttctt acttcccctc atgcccgaga agctgtgaca gacttcctgt ctggacacgg agaggtttcc atcactcagc gagccccagg gccagaagcc ccggggaggc caggcacctg ccagaagctt ccaggacagc cagactcctt caaccccagc atgaagcatt gaggcagggg ttctctcttc gcttcccctc gggagctgtg gcatgatgag ccactgaaga aggctgacag gagcactgcc aaggacgaac gcctaggcct agaacttcag ttgcgccaga ccagccccca tccgggacac agggccacac cagaagccat ctcctcctgc tacctatcta aagcagcctc agcccccaac tagaagcccc gccagcgggg cagcacctcc gaaggagtgt cggactgtcc cataacccaa gccaaggaca caggtctggc gaaaagcacc gcctgagaaa ggaggctgcc ccagccagag accccagctc gtcccaaaaa agggttgcct ggtaagtcag tgtctccatc ccagtggagg ctttgccatc actggctcag acccgctctg ctgctcttcc actgacgagt cccactcccc gtaactgagt tcctacagcc acccaggcta gaacaggtca cttgacttgg cagtgtaggg cacacaccat gccaaggaaa cagaatgcaa gaggagctca tctgcccttt cccggcttgg cctgcacctt aacccgtgac gatctagtga tggaggagac ctgagccagc ggggaggtcc ccagctcatc tccctaggaa gcagtcacaa gccagagcag acgtggtgct aagccagcct ccagctccca cagtctcaac gagctgaaga
1081 tgctcccctc tcatcagggg aggacccaaa 1141 gccccggaag ctgccaccta atattgttct 1201 cccccagcac tggctgtccc gccacactga 1261 ctgttcactg caagagcaga gaaaagcacg 1321 ccaggatcaa gatgagcctg gactccactt 1381 ggagacacgg gcccagcatc tgtccccagc 1441 ccaggcctca gcagctattc ctgctgctgg 1501 tccaggtcca gctcagggac ctttgccaat 1561 tagcaaatct atgccaattc ctatccctaa 1621 accgaagcca gagtcagggc tgactctcca 1681 gaacttcaag tccaacactc tggagcgctc 1741 tgagaaagat gccagcccca aaaccagcac 1801 gatctcgccc agtgtcttac gtaattctcg 1861 agattttgca ggtatccagg taggcaagct 1921 gcgcctgtcc taccaaggac agagccgtga 1981 caagatctcc ccaaagggtg tccccaatga 2041 actgttgaag gagtagactc tgcgaccagt 2101 acacatgctc cacttgggag cctttgccac 2161 gggagagatt tgagtccaag catacattta 2221 tggatcattc tgaaggtgat ctccacaaga 2281 tggagggggg gccgctggat acatcactga 2341 tcagaatttt gctcttgtta gatgttttct 2401 ctgagtgaag gggctggcca tgcctgagac 2461 atgacttgaa aaaaagtcac atccagcaaa 2521 gaatccctac agtggatgga gactggctca 2581 ccttctggac aaggcctggg ctaagaggag 2641 ctcagtatca ccagtcccaa agacaggata 2701 gatagcagaa cagctcttgt tggtctgaga 2761 actacctcca ccagggagag tccttctcca 2821 ctgtcgtccc tgactctgct actcccgttc 2881 gcactgaccc cagggctggg ctgacatcaa 2941 cacccaagaa ccgtttcaga tcttctctgt 3001 gttccagtga tagaaaaccc acacaataca 3061 gtaagagggg cctcagagaa gctctgacgc 3121 ccgggtcagc ctgccattta gggaaagagc 3181 cctctcctta gccagtgctc ttgtacatcc 3241 tcaaagactc aaccctaagg cccttcaaga 3301 taaatattgt tcaaactaat agttattgct 3361 ctatatggta actcatcatt aaccagaaca 3421 tgcagcttga gcaaatgccg aaagagggta 3481 caagcttgga ggtgagacat ggccagacat 3541 tacttatggt tgtgaactgc ttggagtcca 3601 gaatgttgct ggaaaggtgc cttttaaggc 3661 gacgcagcac catcaaagcc cagaatttct 3721 acaaatactc caccctgtca tggtatgtga 3781 tgctcataca cgcacatcca aaagcctgtg 3841 tctgtcacgg ctgatgagga ctcccacaac 3901 agaaagagag aaagctgcct tctggaggac 3961 atttctgtgt ctatttcaac ccataacctg 4021 attttcttga ttaataggga aacttgggaa 4081 ggggccctgg catcacacaa gtgtgattag 4141 ttatattccc acatcctgag aaaggtcatt 4201 ctgcacctgc cactaggcat cctcatccta 4261 tctgagactc ccttcccttg ttttttaaag 4321 aaggagcata ttttgctctt aggatggtct 4381 aacttggtca ttcccatttt gaagagatgc 4441 tgaaagtggt gctagacaga gctgaggtca 4501 ttaattcagc ttgaattgat ggggagggag
cagccgacta gctcccctca caacccctaa gaagagcagc cgaagcagtt tccacagtga ggctgcccct ggagattctg gcctgatctc taaagaagct ctagagaagc tggggctacc aagtaagccc accagctcca tcagacccaa tccaggtctg gctcagcctg cagctccagc gaaggctctg gctcaagctc cggctccagc gaagtctcca gctccaggca atgttgcagc ggccccaagg gcaaacagtg ccctgactcc ggagagcaac acccctggcc tgagacagat aggcgtggga ctgagcagct acctttcaac ttctctggga aagggctcct tcttggacaa gccccgcccg gcctccctgg gcacggggaa ggctgacctg gagcaggagc agagctccaa caagcttcct cgccccccct gtgtcagtgt acacagaagg gaggccctga agaagctggg acagaccctg tcctggctga acaagaagag cacgcaactc agggctcaag atgaatggga tattcagtgt tgtgccattg agttcccatg gggtgtgtgt gtgtgtgttt ggtgtgtgtg agctattgat ataacacaat gagtcactgt tacattgggt agagtccagc ctagtgagag aaaaagtcaa atgagacaat ggacgtgtca tgcagggtca catgaaatat gggcctcctg taccttgcca gatccctctc tcagttccag ctgattcgtt atctcttcac ccactgccct cgtccctgta acccaatctc tcggttgatt aggcaggata agtgaccaca tatttatgcc caggcttgat aaattcaatc accaactgtg ttcctgcttt cctgctccgt atctcagtct gatgggagcc cagcccacgg gctttataaa gctgatgcag gtagttttaa atttttctca tcctctgcca gtcttaatag aatatcagag agtgctgctg gggaagggaa gtgactaacc tgaggttctt acccttgttg catgctgcca acacagcacc ctaaggagcc atagtcacca tctcaaagtg ccttctgaag catcagagat gtggctttta attttatctt tggaagatag cctctcccct caaattccgt gaccaagttg ttatgggtgg gtggtgtggg cttgcaaata gactcctgct tccccttagg aagtaaatct ggatgcccag atgtgagggg cagatgaagg tgctgagaat ttctggactg tgtcctgatg gaaaacggtg acaaggttaa cataaggaca ggtgtgggtg tggcggtttc tgtgtacgtt cctcattcct ggccatgggt gaggacttgg cggccaagtt atgtcttatt atacaccccc tgattccaca tgctatattc agctgagttg aagaatgatc accttattcc ttattcatta tagctataaa gtaaaacttg ggtggaacct gatggtcaag gtcatcagga gtacagccta tctcccacac acgacaaagt cacagacatc ctgacatgcc catttctcca gttttcttaa ataccgtgct tctccacatc ctcatccttc ttgggattca agaatagaat aataaatcca aagagggccc agtgaggaca tccgcctccc ttgtatctgt gtatccacat aggatttctc gtaagagtag ggtcagagtt actcatccct
4561 4621 4681 4741 4801 4861 4921 4981 5041 5101 5161 5221 5281 5341 5401 5461
tttcaaagaa cgacagctct cactgggcac ggggtctgtg acttggaatt caaccgatga aggggccgcc agaaagggga aggtgtagat tgacacctgg gtaatctcat tctaagcagg agcatataga atcactttaa cctttcaaga cagtgtagct ttgtgggtgg acttccactt aagccacctg ccctcagatg ctgtgctctg gcccactcac ctgtaggctg ggtgaaagat tgaatagtct ttgtatgtgt ggactagagg aatgcagata tctggctcaa ctttctgaac ttgttgagat actcaataaa aagtttgtaa ggccttagat ccaaatacag tgttgacagc actctgcagg tcgtacatgc gggatgggct tgaagagcag acatggtctg aggctaagaa agagggggcc gaacacatct attcagcctc ctcagagtct aaataagtga tgataatact aggccattca ctctgctata gagtggcctc tgctcttctg gtaggaccac cttcttccac gctgtgtgaa gttcctgtca tgagtgtgtg ggaaggaccc aaggggatgg aggctctttt catcacttac tcacctataa tataaaacat tttgattttc ccctgccata tcccagcctg aattgccaca gtgccatctc agtgggaagc tgttgacgtt atgttctgag agatgaaccc tcctgtcagt acaggagaag ccccaggaga cagtcaggaa gacggggaaa gtaaagctta aaaatcaaag gccttgatgc gcatgatagg cctgtgctac acacagaggt atgatctggc cgtttcatgg ttcgagctgg ttccatcctt gtgcaaagct tcatgcagaa gtgatgatgg ccctggcgat ataataccac gttctggcca
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
фосфатаза фосфатидной кислоты типа 2С
РРАР2С
NM_177526
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261
ctcctctccg cgggacgcgc cttcgctatc ctccatccgg catcacggcc gctctattct cttcctgttt gcgtctgagg ggtctatgtg gttgtctttc gtatgtgcag cttcctggtg ctggagcgat ctacatctca ggaacggaag tggatacccg tccagctgag cgggctccag gcactggacc tcccgtcggt agatagttgc gtttcacaaa cgcggggcgg tgggaccggc ctgacgctgg tacccctacc accgtcatcc cgctcggact ggggctgccg cccaacttcc cagctggaga tactcgggac gcacgactct gcctttgccc gtccttgttg gacttcttca cccagcctgt cactcctcct gcccacccag gaaccctggg aggagtctgg ccccaaatat tgttttgtaa gctccgcgcc gtcgggggtc tgaacgcccc gtccagatac ttgtctcggc tcaacaacta tgagccagtc tagccgtctg aggtgtgcag actcttcctt gttggaagtg tctacgtggg gcctcctgca aagcccgacc cactgacgtt cctgaggccg gtggtccctc ctgatgggag agatgcctgg ccccttcttt aatgtaatgt acgtgactcc gcggggacca gtacaagcga catcacccac cggggaagcc cgtggctgct tctgacagac cgaccccgac gggaaaccct tgggatgtac ggcacggctg ctacacccgc gggggcactg cccacagcac gaccctgggc gaccccgccc cagccctggt cagtgagcgg gtagccctca ttatggggtt atatgtggtt gcggccgggc tgcagcggag ggattttact gggctcatgg tacctggtgt gtatacaagg ctggccaagt tggagccggg gctgatgtca tgcatggtgt ctgcgaccca gtgtctgatt gtggctgccc tgtctgaagg gaggctgacc aggcagggag taggcactga gctccgctgc gcatttggag aaggaaggga tttagtaaaa cgggacgcga cctccctgcc gcggggatga ctggggtcac acacagaccg tgctggggac acatgattgg tcaactgctc ccgaggccag tcttggcgct cagtccagtt acaaacacca tcactgtctg aggaggagct acaaccacta ctgctgtgag gggctctgga cccctgccct gggaacctgt ccgagagatc tagggcacct
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
белок-1 пролиферации, дифференцировки и регуляции нейронов
NPDC1
NM_015392
1 gcgcgcctcg ccggcgcctc catcccggat ccttgctgca gcgtcagcgc cgccgcccgt 61 gcctttcctc ttcctcctcc tcctccttgg catccgcctc ttcttcctcc tgcgtcctcc 121 cccgctgcct ccgctgctcc cgacgcggag cccggagccc gcgccgagcc cctggcctcg
181 cggtgccatg ctgccccggc ggcggcgctg aaggatggcg acgccgctgc ctccgccctc 241 cccgcggcac ctgcggctgc tgcggctgct gctctccggc ctcgtcctcg gcgccgccct 301 gcgtggagcc gccgccggcc acccggatgt agccgcctgt cccgggagcc tggactgtgc 361 cctgaagagg cgggcaaggt gtcctcctgg tgcacatgcc tgtgggccct gccttcagcc 421 cttccaggag gaccagcaag ggctctgtgt gcccaggatg cgccggcctc caggcggggg 481 ccggccccag cccagactgg aagatgagat tgacttcctg gcccaggagc ttgcccggaa 541 ggagtctgga cactcaactc cgcccctacc caaggaccga cagcggctcc cggagcctgc 601 caccctgggc ttctcggcac gggggcaggg gctggagctg ggcctcccct ccactccagg 661 aacccccacg cccacgcccc acacctccat gggctcccct gtgtcatccg acccggtgca 721 catgtcgccc ctggagcccc ggggagggca aggcgacggc ctcgcccttg tgctgatcct 781 ggcgttctgt gtggccggtg cagccgccct ctccgtagcc tccctctgct ggtgcaggct 841 gcatcgtgag atccgcctga ctcagaaggc cgactacgcc actgcgaagg cccctggctc 901 acctgcagct ccccggatct cgcctgggga ccaacggctg gcacagagcg cggagatgta 961 ccactaccag caccaacggc aacagatgct gtgcctggag cggcataaag agccacccaa 1021 ggagctggac acggcctcct cggatgagga gaatgaggac ggagacttca cggtgtacga 1081 gtgcccgggc ctggccccga ccggggaaat ggaggtgcgc aaccctctgt tcgaccacgc 1141 cgcactgtcc gcgcccctgc cggcccccag ctcaccgcct gcactgccat gacctggagg 1201 cagacagacg cccacctgct ccccgacctc gaggcccccg gggaggggca gggcctggag 1261 cttcccacta aaaacatgtt ttgatgctgt gtgcttttgg ctgggcctcg ggctccaggc 1321 cctgggaccc cttgccaggg agacccccga acctttgtgc caggacacct cctggtcccc 1381 tgcacctctc ctgttcggtt tagaccccca aactggaggg ggcatggaga accgtagagc 1441 gcaggaacgg gtgggtaatt ctagagacaa aagccaatta aagtccattt cagaaaaaaa
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
Белок с тензин-подобным С-концом
CTEN
NMJB2865
1 gggcaacagt ctgcccacct gtggacacca gatcctggga gctcctggtt agcaagtgag
61 atctctggga tgtcagtgag gctggttgaa gaccagaggt aaactgcaga ggtcaccacc
121 cccaccatgt cccaggtgat gtccagccca ctgctggcag gaggccatgc tgtcagcttg
181 gcgccttgtg atgagcccag gaggaccctg cacccagcac ccagccccag cctgccaccc
241 cagtgttctt actacaccac ggaaggctgg ggagcccagg ccctgatggc ccccgtgccc
301 tgcatggggc cccctggccg actccagcaa gccccacagg tggaggccaa agccacctgc
361 ttcctgccgt cccctggtga gaaggccttg gggaccccag aggaccttga ctcctacatt
421 gacttctcac tggagagcct caatcagatg atcctggaac tggaccccac cttccagctg
481 cttcccccag ggactggggg ctcccaggct gagctggccc agagcaccat gtcaatgaga
541 aagaaggagg aatctgaagc cttggacata aagtacatcg aggtgacctc cgccagatca
601 aggtgccacg attggcccca gcactgctcc agcccctctg tcaccccgcc cttcggctcc
661 cctcgcagtg gtggcctcct cctttccaga gacgtccccc gagagacacg aagcagcagt
721 gagagcctca tcttctctgg gaaccagggc agggggcacc agcgccctct gcccccctca
781 gagggtctct cccctcgacc cccaaattcc cccagcatct caatcccttg catggggagc
841 aaggcctcga gcccccatgg tttgggctcc ccgctggtgg cttctccaag actggagaag
901 cggctgggag gcctggcccc acagcggggc agcaggatct ctgtgctgtc agccagccca
961 gtgtctgatg tcagctatat gtttggaagc agccagtccc tcctgcactc cagcaactcc
1021 agccatcagt catcttccag atccttggaa agtccagcca actcttcctc cagcctccac
1081 agccttggct cagtgtccct gtgtacaaga cccagtgact tccaggctcc cagaaacccc
1141 accctaacca tgggccaacc cagaacaccc cactctccac cactggccaa agaacatgcc
1201 agcatctgcc ccccatccat caccaactcc atggtggaca tacccattgt gctgatcaac
1261 ggctgcccag aaccagggtc ttctccaccc cagcggaccc caggacacca gaactccgtt
1321 caacctggag ctgcttctcc cagcaacccc tgtccagcca ccaggagcaa cagccagacc
1381 ctgtcagatg ccccctttac cacatgccca gagggtcccg ccagggacat gcagcccacc
1441 atgaagttcg tgatggacac atctaaatac tggtttaagc caaacatcac ccgagagcaa
1501 gcaatcgagc tgctgaggaa ggaggagcca ggggcttttg tcataaggga cagctcttca
1561 taccgaggct ccttcggcct ggccctgaag gtgcaggagg ttcccgcgtc tgctcagaat
1621 cgaccaggtg aggacagcaa tgacctcatc cgacacttcc tcatcgagtc gtctgccaaa
1681 ggagtgcatc tcaaaggagc agatgaggag ccctactttg ggagcctctc tgccttcgtg
1741 tgccagcatt ccatcatggc cctggccctg ccctgcaaac tcaccatccc acagagagaa
1801 1861 1921 1981 2041 2101 2161 2221 2281 2341 2401 2461 2521 2581 2641 2701 2761 2821 2881 2941 3001 3061 3121 3181 3241 3301 3361 3421 3481 3541 3601 3661 3721 3781 3841 3901 3961
ctgggaggtg tctgcgggct ctggccgtgc gtggtccact tttttccggc cggaagtggc acagagcctc tcgcaggtca gactgcctgt ctgaatgggt catcaagttg ccgggcctca atgctggtgg cccctgcatg acaacagtct ggtgacccac gaatggatag gtggcttttt gcagctcagc cttgcagatg gagacagagt acctccacct caggcatgtg gttggccagg agtgctggga agtattccaa gataagggcc cccacgctcc cacgcccctc agtcaagaat cacccacccc cctgagttcc ctcttgctct cattatcttt aggctgagat aatgtgagat cccccatata cagatggggc gccacaccct agaaagccat tcgaagtcac gccattaccc agaagtactg aggagaacgt tcggcctggt gcacctaacc gtggcttgtg acacccttga gtttcctcaa gcatttgaac aaaataacct gagcaagaga ggggctcctg actctatttc gggtccaccc agggggaact agtatcaccc ctcactgtca cccaggttca caactcaccc ctggtcttga ttacaggcgc agctggtatc atctctctgt aacacacaca tactgctatg gcaaagaggc caccccaccc taaggaaacc acgaggagca ggccaaggct cagcccaccc gaggttctca ctctgctaca ctcggactct gtacctgagc ctccaccacc agagcagggc actcaccacc caaaccctcc atgccacctc gactgctctg aacacctcca gccatattga acctgctatg tcatagaaga atgctcctcc ccaaggaccc cctgcagccc gcttgcagct cttccatatc agccaggatg tgtccccatg catcttttct cccaggctga agcaattatc agctaatttt actcctgacc aagccaccca gtagctgccc gattctgcct cacacacaca tggcttcaac cgcttcccta ccacccagcc accctaccgg agtgcctgcc gggcctgacg agccagtggt aggtcacagg gctcctatca acagacagcc tcagtgagcg tttgagaggg atcactctga ctccgcttct tggatctttg tttgcggagt ctgcaggacg ggggctcgct cagaccaatc gccttcagca agaccaatag atgattctga tctgacccca ctgtttcgtg ggtgatggtc tgttcctctg ctgcaggcca gtcagaggag ttccacttgg actgcagtgg ctgcctcagg gtatttttag gcaggtaatc gcccagcttc taatgttgca cagctcctgt cacacacaca cagcctcaca agaggcttgg tccagaagct ggtggaaggg ccctcccagc gttatgattt cgagcactgc ccccagtccc tgaaaaataa cagcctcctg tggagaccct acatcctccc ctgatgtcca gtggtatgga ggtttgtggc atgacatggt cagaaaggat aaggagcccc tatgggacta gtcaccatca acaagatcag agcatgcaca tcgacctggg gcagacagca aagaactgac ttccttttcc agctgggtgt acccagctgt tttttatttt tgtgatctag ctcccgagta tagagacagg cacctgcttc tttccattcc tattaggcgg cttgctgagc cacacacaca gccacacggg aggagctggg ggaaccattt agggtcaggg agccagccct cagccctggg cccgccgcca agcctggggg aatgt ccagaagaaa gactggagcc cacgcccacc gaggaaggtg ccctgagcaa caagagccag ccagccagcc gtaggggaga cctccacccc gggggattgg tccagacccc ctgttcttag cctctgaaga ccctgcccac ggtgcctggc tacaaaacag cactttctgg ggtatttagg cctgcacccc tatttttttt gctcactgca gctgggatta gtttcaccat ggcctcccaa ttgataggcg cgggggcaga cctcccccaa cacacacaca ggaagcagag ctctatccca ctcccgcagg aagaaaccca gccaaagttg cctgcaggag aagtctgcag ctggcagagg
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
RAB25, член семейства онкогенов RAS
RAB25
NM_020387
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721
ctctgcttcc cttgagttgg ggcaggacca tcgcctctgt tgaggaagat gaccaatcta cggggttgag ctgggacaca agtgggggcc atggctgaag caaaagtgac aaacaatgga ctttgagact ttacagcacc cccccaatec gatcttttga ccccgaagac tataactttg ctctcccgat ttctccaccc gctggcctgg ctcctggtgt gagctctatg ctcagccagg ctgctcttcc gtcctgaaag cccacctgcc ctctggctgc gagctgaggg acctgcaccc tcttcaaggt tcacgcgcaa gcactgtgat ageggtaccg ttgacctaac accatgetga cccgggaagt tggagacctc aaatctttgc agagctgatc agaagtcccc ttgagggcat tecatgegga ggtgctgatc tgagttcagc gttgggcacc agccatcacc caagcaccag agccacgatc gcccactgag agccctggac gaaggtgtcc ctccctaggc ttacccccaa tgagecaaca gecaagatgg ggcgaatcag cacgacagcc getgetgtea teggegtact acctatgetg gtcgtcatgc gaggeccgaa tctaccaatg aagcagagac cctgcctaac tgagaggagg cacagatttg ggaatggaac gtgtggggaa gcaccaccat aggctcagat atcgtggtgc tggtggagcg tcgtgggtaa tgttcgctga ttgagctagc agaacagcat
781 ccggaccaat gccatcactc tgggcagtgc
841 gaagagggcc tgttgcatca gcctctgacc
901 tttggtgccc cttgtcccca cttcagcccc
961 atcagactgt tccctgttca cagcaccctc
1021 aatacctctt ttatctgtcc acccctcaca
1081 atcaaaaaaa
ccaggctgga caggagcctg gccctgggga ttggccagca ccacctgccc ccactggctt aggacctttc cttgcccttt ggttccagat agggtcttaa ggtcttcatg ccctatcaca gactaggacc ctcaaataaa gctgttttat
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
гефестин
НЕРН
NMJ38737
1 gcccagcctg cctggagaaa agtgtctgct cctagccaag atctcctcat cacaaaagta 61 atgtgggcca tggagtcagg ccacctcctc tgggctctgc tgttcatgca gtccttgtgg 121 cctcaactga ctgatggagc cactcgagtc tactacctgg gcatccggga tgtgcagtgg 181 aactatgctc ccaagggaag aaatgtcatc acgaaccagc ctctggacag tgacatagtg 241 gcttccagct tcttaaagtc tgacaagaac cggatagggg gaacctacaa gaagaccatc 301 tataaagaat acaaggatga ctcatacaca gatgaagtgg cccagcctgc ctggttgggc 361 ttcctggggc cagtgttgca ggctgaagtg ggggatgtca ttcttattca cctgaagaat 421 tttgccactc gtccctatac catccaccct catggtgtct tctacgagaa ggactctgaa 481 ggttccctat acccagatgg ctcctctggg ccactgaaag ctgatgactc tgttcccccg 541 gggggcagcc atatctacaa ctggaccatt ccagaaggcc atgcacccac cgatgctgac 601 ccagcgtgcc tcacctggat ctaccattct catgtagatg ctccacgaga cattgcaact 661 ggcctaattg ggcctctcat cacctgtaaa agaggagccc tggatgggaa ctcccctcct 721 caacgccagg atgtagacca tgatttcttc ctcctcttca gtgtggtaga tgagaacctc 781 agctggcatc tcaatgagaa cattgccact tactgctcag atcctgcttc agtggacaaa 841 gaagatgaga catttcagga gagcaatagg atgcatgcaa tcaatggctt tgtttttggg 901 aatttacctg agctgaacat gtgtgcacag aaacgtgtgg cctggcactt gtttggcatg 961 ggcaatgaaa ttgatgtcca cacagcattt ttccatggac agatgctgac tacccgtgga 1021 caccacactg atgtggctaa catctttcca gccacctttg tgactgctga gatggtgccc 1081 tgggaacctg gtacctggtt aattagctgc caagtgaaca gtcactttcg agatggcatg 1141 caggcactct acaaggtcaa gtcttgctcc atggcccctc ctgtggacct gctcacaggc 1201 aaagttcgac agtacttcat tgaggcccat gagattcaat gggactatgg cccgatgggg 1261 catgatggga gtactgggaa gaatttgaga gagccaggca gtatctcaga taagtttttc 1321 cagaagagct ccagccgaat tgggggcact tactggaaag tgcgatatga agcctttcaa 1381 gatgagacat tccaagagaa gatgcatttg gaggaagata ggcatcttgg aatcctgggg 1441 ccagtgatcc gggctgaggt gggtgacacc attcaggtgg tcttctacaa ccgtgcctcc 1501 cagccattca gcatgcagcc ccatggggtc ttttatgaga aagactatga aggcactgtg 1561 tacaatgatg gctcatctta ccctggcttg gttgccaagc cctttgagaa agtaacatac 1621 cgctggacag tcccccctca tgccggtccc actgctcagg atcctgcttg tctcacttgg 1681 atgtacttct ctgctgcaga tcccataaga gacacaaatt ctggcctggt gggcccgctg 1741 ctggtgtgca gggctggtgc cttgggtgca gatggcaagc agaaaggggt ggataaagaa 1801 ttctttcttc tcttcactgt gttggatgag aacaagagct ggtacagcaa tgccaatcaa 1861 gcagctgcta tgttggattt ccgactgctt tcagaggata ttgagggctt ccaagactcc 1921 aatcggatgc atgccattaa tgggtttctg ttctctaacc tgcccaggct ggacatgtgc 1981 aagggtgaca cagtggcctg gcacctgctc ggcctgggca cagagactga tgtgcatgga 2041 gtcatgttcc agggcaacac tgtgcagctt cagggcatga ggaagggtgc agctatgctc 2101 tttcctcata cctttgtcat ggccatcatg cagcctgaca accttgggac atttgagatt 2161 tattgccagg caggcagcca tcgagaagca gggatgaggg caatctataa tgtctcccag 2221 tgtcctggcc accaagccac ccctcgccaa cgctaccaag ctgcaagaat ctactatatc 2281 atggcagaag aagtagagtg ggactattgc cctgaccgga gctgggaacg ggaatggcac 2341 aaccagtctg agaaggacag ttatggttac attttcctga gcaacaagga tgggctcctg 2401 ggttccagat acaagaaagc tgtattcagg gaatacactg atggtacatt caggatccct 2461 cggccaagga ctggaccaga agaacacttg ggaatcttgg gtccacttat caaaggtgaa 2521 gttggtgata tcctgactgt ggtattcaag aataatgcca gccgccccta ctctgtgcat 2581 gctcatggag tgctagaatc tactactgtc tggccactgg ctgctgagcc tggtgaggtg 2641 gtcacttatc agtggaacat cccagagagg tctggccctg ggcccaatga ctctgcttgt 2701 gtttcctgga tctattattc tgcagtggat cccatcaagg acatgtatag tggcctggtg
2761 2821 2881 2941 3001 3061 3121 3181 3241 3301 3361 3421 3481 3541 3601 3661 3721 3781 3841 3901 3961 4021 4081 4141 4201
gggcccttgg gatcgggaat gaaaatgtgg ttcttggaga cttaccatgt gatctacaca cgggcagatg aaccctggga accctcttca gagactgaaa atgcagatcc acccttctgc aagctacgac cagtaacatc ggccatggac gagcaatcaa tttcactttt attatcctac attgaaattt attgggtttc gctgttaaga aaggtaggct tttgaagaag agctcctcag gttacctctt ctatctgcca ttgcattgtt caacccatgg gcaataaaat accaaggaga ccatccactt tggtggatct catggctgat ctgttttttc aagcagtgcc ccataaagaa tcgttgttct gcaataggag tggagcctgg tagtcactaa gcttatctgg tctttagttt atcgcaaatt ctagaaatgt tacttctttc taacccacac gagtattggg tggtcaatgg gaaagccagt catgttttag aaagggcatc gttcttgatt gtcccaggat gcatgcaatc acgagtggcc tcatgcagag gttcccaggg gcactgccat tcgaacagaa ccccagagac tgttgagatg ggctcttggt gtccatcctg agatatcctc ccccacactc atatttcttt ctttgctcta tcaacagcta atccttctca aaggactcag ttaaactaaa aatccaaatt gttgttgctg tctccaagtt acagcaaacc ctggagcccc tttgatgaaa ccaggcagta aatgggaaac tggtacatgc agcttcctct acttttgagg gtgactgacc cacttaagcc attgaagaag ctggcctctg ggagtggttt gatgacagct aggaagcaca aaaggggcat ctttatttat cgtgggcacc cattatattt caaagtagag gaaatttcac ggctaagaat gaattttgat ccatgagcat cttaacctgt ctatccatta atggaggacg ataagtcttg ttaacctaca tctatgccaa tggccatggg atcggaatgg ttgtggagat atgtccatgc ctctcaccgt gcaatgtgaa ttttggttgc ggtaccaaca tcaagcttct tctgtagtgc gggtggtgga tttacatgga tggcactaag ccttctgaca accaagagaa tttgaactga ataggcttga tctccttggc gtacaacctc ggcactgaaa aagtacttgt gagtgacatg gtatttggag ggatgaaact ccttaggggt ccaagatgtg cgagaactac ggtggccagc tggcatggag catcaccaaa gatgctgggc cattagtgtc tcgacagaga gtctttcaaa actcccagca gaagcagaag aataatatga ggagtacctt cttggaaggt aaactcattg ggccaagtga tgggaaattg agtgaactac tggagctaga ggaatgttga tagaacactg
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
тиопурин-S-метилтрансфераза
ТРМТ
NM 000367
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261 1321 1381 1441 1501 1561
gcgggcggag ggggacgtca acatatgctt acattgaaga ggcaagacaa taaagaagca tttgcggaaa tggaaatcag aagaaccaat cattgtactg tttgggatag caatgttttc caactaaaca gtaaaatatg gttggggaat atagataaaa gaaaatgtaa aaatggcttt aactaaactt tgtgtcttgc aaatatttca ttgttttatt caatctcagc cctgagtagc gtagagacag ctacccacct gacattcttt gcggggcgcg ttggtggcgg gtgagacaaa gtactcggat gtgggtgaac tttagatact agcggttgag tgaacttggg caccgaaatt ttgcagtatt aggagcatta cctcctggga tccaggtcca caatatacgt tgactgtctt taaaatcaca tggatgaatt ttagtaaagc ttaaagtagc agattgcaag aaatgcaatg tttttgagat tcactgcaac tgggattaca ggtttcacca cggcctccca atgaaattta gagaagtggc aggcaatggc ggtgtctctg actgaggtac ggcaagactg ttccttaaag atgaaatggt atacaagaat cctggaacca tttgatcttc gttgccatca aagaagtttc ccattttatg tgtcttgaga tttgaaaagt ctgacatgtt tttaaaattg catttacttt tcctttggag atattttacc catattaaat ggagtttcgt ctctgcctcc ggtgtgcgcc tgttggtcag aagtgctggg gaattgttga ggaggtggaa cggcaaccag aaactatgga agaaaaacca cttttcatca gcaagagtgg ttgcagaccg tttttacaga aagtatttaa ccaggacaaa atccaggtga agtatctcct ttccacatgc aggttgatgc tatatctact tttgaggaat tttataaatc ttctaaaaaa aggagattat aatcagcatg ataatacaca tcttgttgcc caggttcagg accacgccca gctgatctcg attacaggcg agaactataa gcggaggcgt ctgtaagcga tggtacaaga agtactaact ggaacaagga actgagggta gggacacagt gcagaatctt gagttcttcg tattggcaaa tcgcaaatgc gtgtgttctt tgaaattgaa ttttgaagaa tacagaaaag tgaaaattat atatgataga gttttagaag gatgtgaaag tgttacctgt cagaaaaact caacctggag tgattctcct gctaattttt agctcctgac tgagccactg catttcagta acccgcccct ggcacggaag acttcacttg ctggaagaat catcagctat ttttttcctc gtagttggtg tcttactcag gggaacattt tttgacatga tatgcagata tcttatgatc aggttgtttg cgacataaaa taaatgagac gctaaagcct tctttactaa aaaaagatgt attatgccta acaattaaaa ggcatttatt tgcaatggtg gcctcagcct tgtattttta ctcaggtgat cacctggcct gggttcaagg
1621 1681 1741 1801 1861 1921 1981 2041 2101 2161 2221 2281 2341 2401 2461 2521 2581 2641 2701 2761 2821 2881 2941 3001 3061 3121 3181 3241
tggtcccaaa tcctagcatc taattaaaca ggaacaaaca aattgttgtt cttagagctg ccacattttg ttagattgtt gtgtgtgcac tcccctttaa tctagttccc tattctaata gcttctctga tctgcctgta cagagacttt tgttgaactt attacaggta aagcaacccc gtaatcccag ttgcagtgag ctcaaaagaa tctgtgtacg aacgctgatc tttcatcctc tagagtcctt aggtagttga tcaagatgga tttccaaaaa agttatataa ccttttcaca atctgtaaca ttcccaaatt ttttataatt gattcatggc ttatatcaga tagctcatgt gcatgcacgc cactggtgaa cttggcctgc gatttgtaag gacctgctcc tcaccggttg tgattttact gacgtgaggc tgagccattg gtctctacta ctacttggga ctgagatcat agaaaaagaa cctgggagct tgcagaaaga cctgaagccc tccgcttgca tcatttatgt agatatacca aagattagtt tggtttctcc gaatcaagaa ctaagaataa taatctgttt tgtttattat cagtcctcta taataggatg acatgtgctg agctacggta atgtacaaac gctattaatt cagtcgatac aatggacaac tttatgtaga ctcaagcagt cgctggccct aaaatacaaa ggctgaggca gccactgcac aagaaaaaaa gtggggcagc gatgagaacc agctgcccag gttgtgccca aatatgtgtc catgtaaatt tttactataa atgtatataa acaaatacat atttttcttt aaatcatcag gaaaggttag taactctgta gttgtgtatt gcttaaaggt ctctccccag ttctacccta tgaagcaact tgtgggcttc taacccgagc gacagggtct cctcctgtct cttcataggc aaaattagcc ggagaatcac gcaagcctgg agaaaggcaa cacattccag aaagagaggc ggtggggaga aagaatctta ttcactgggg attttagagc acccttgtct cagaatcaag tttaattaaa aagttttctc gtcttataaa atttctcagt ctacccaaca ataaaaaacg tgttaatgca agatatgtct gaagctctct ccttgctcac agaagccatg tggaccaaca cactttgttg tggccaccca ttttggactt aggcgtggtg ttgaacctag gcaacagagc gttgactgct cacatggatc cacctgcgtc aacaccctgt aatacaaatg aatactgact aattaaattg tttactcaga aaacaaattt caatctatat tgagtttggc atataatgta tcttctttaa actaaatggt agttacgtgt aggtttgggg tgtcagcctc gccatcgatg agtgattctt actccccaac caattctctc cccacgctga aagtgctagg gggaatagaa gcacgtgcct gaggcggagg aagactctgt gaaaggggaa tgagaaacag ctgggtccat gtccatggga agatatcctt tcctaaaatc ttttcaggat
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
плакофилин-3
РКРЗ
NM_007183
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261 1321 1381
ggcctcgagg cggtggacct cggcgtgtgc gccggaggcc gcagctggga tgccagaggc tcagggcctg cccagcctcc agcccacaac tcccatgccc ctatgacaca cagcctggtg cgagcgccag tgaggtttcc gagcagccac ggctcgagcg ggacgtgcat ttttgatgac gcaggtgctg gcaggcccgc ggaagtgcag caagctggcc ggatgatgag cctgaaggac gacaggacgt gccgccatgc tccctggcgc gagcggctgc cagcagccgc acatccaggg agtggggaca tggtcctccc gggggcagcg accaggcccg ctctccctgc tctgagcagc gccagctcca ccgagccgga cggagccgcg ccatctgtgc gggttcaaca attgacctgc ggagcggcct agccttcagg cgccatgcca ctggtggagg cttcgcaaaa cgcctggcca gaagatagtt aggacggtaa tgccctctga gggcagcccg ggcacaacgg ggcagtacca agacctcggg gctccgccgt cctttggggc tgtccttcca gctcgctgcg tggagcccgc gctccagccg ccatccgtgc gggtaggcgg gcagcctcag gctacggtag cctcagcagt acatccagca ccgtgcctag caggtgccat agaacgggat atgtcacagg gagacacgct gggtttggag cttcctgctg cctgcagctg cgtccaggag ggccgctgag caccctgcag cttccggccc ggatctgagc cgctgggtac tgagcgcggt gctggggccc ggccacctcc ggcagggggg ccctgccgtg ggcagtgccg cctcagcctg ccaccgaacc caagtacctc caagtgctac gctggtgaag gcgcaacctc cttcgagctg gatcctgtgg ggagcagctc gcggccgcca tcggccctgc gaccgccggg caggtccgcg cccgagcctg gctggcttca atcgccaagc tgcagtcgga gggggtgccc ggggttggga gggggcctgg acctacaggg ctggactggc cggaccctgc ggggccgtcc gctgactcgg ctgcagagac atggcttcag agcgatgcag ctcttcaacc atctacgaca ctgcggacac aacctttcat acagacctgg ggcccaggcc agcctgaggc gcgccgaggg cccgcctctt aggccgagac gctctcgctc cggcctacag ggctgagttc agcccacccc gccgggccga acgaccgcta cctttgcgta ccgaggccac agcgattcca tggagccagt gccacctgcc tcagcagcgg accccaacct ccgccaagaa acgccaacca acgctgacaa tgcgggagca ccagcgacca tgttgagccc
1441 1501 1561 1621 1681 1741 1801 1861 1921 1981 2041 2101 2161 2221 2281 2341 2401 2461 2521 2581 2641 2701 2761
cctgtcgggg ctacaacgcc gatgcgggag cgcgggcaaa ctaccgcctc cagggacctg gcggctgcgc ccccaagggc gcagcgctgc cacggcaggc tattctgaac gactggcctc ggtggtgagc cgaggtgctg tgcccgagac ggacagcccc gcagtacaac gggcccatag actcagctcc cctcgctggg ttatagctgg ggtgtatggg gtatcttggg gctgggggtc accggcttcc tgccacgggc tgcgaggaca tacgacgaga gcgggggcgc gagctgcccc ctcgagtggc gagctcaacc gaccgcaggt cccctgctag atccgaaacc cacctgatcg gtcaacatca ctgctgtatt gacagtgaga aagctccacc gtgaagcctt aggctgcttg gcccctgtgt ggacttggct gtggtgaccc atagccagca cccccctcat tcaggaacct tggtggacgc agagcgtgga tgccgccgtc cgccgggaga tcgccgccga tgtggagccc ggcacacgac gggcgggggt accgtgtcag tgtctcggaa agaagctgcc tagctgtgct ttgacggact agtcctcccg gtgacttccg ctggaggaga gcagcccagc gcatctttga tccgcagggc agtcacattg ctgggaataa ccagcagaac cagctcagcc cctggtcacc gaacgcggtg cgcgctgcag ggtcgtgggc tgcgctcacc ccagatcgtg ggaggcggcc gctgagccgc gaccgccgac cgctaggaac gggcagcgtg caacaacctg ccgaaagctc ggcagcatcc ggcgaagggc aggtgacgtg ctggaggaga gggtcctggg agggggtggg gcagaggtgg agatggccat gcctcggagg tctcaggcca tctatcaacc tgcgtcctgc cggctggagg tgcttcacgc ttcgcggagg gggctgtaca gccggggcgc ctggccctgg caccaccagc aaggacgaga ggtgagaagt gtggtggcca atcttcatca agcctcctgg tatcggaagg gcccagcgtc aggctaatga ccaccaggag gcagggctca gggttggctg gaacagtcaa cggagatctt ctcgccagaa acgccctgga ggaacctgtc gtcgcggccg cgcagagccg tgtccaagga accggctgct tgcagaacat agcaggagcg tgcgctcact tgtccacgaa cgcccccagc gccccatcgc agaagaagcg ccaacctgtg aggacttcct caagggacag cggaggggcc gggcagggtc aggctgctct tggcctggca
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
УДФ-ГЧ-ацетил-альфа-D-галактозамингполипептид N-ацетилгалактозаминилтрансфераза 5 (GalNAc-T5)
GALNT5
NM_014568
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261 1321 1381 1441
agtgtttatc gccacgcagg cctgctgtgt ctgctacttc ggaaagcttt gcatttatct tcattcagtg ggattcagag cctcccctaa gagagtgtgc aatgccctgg cctgtgactc caccagggga gcaaaaggaa gagccccgga ttgaatgtga aacgagaggg aacaaaacta cttccttttc acacctttgg aatttctctg aaagaggtct agtaaacaca gtgccactgt ataactgcca agaacttagc cagagactga tcaggggagg agcttcctct gtaccatgaa ttgtagcttc agatcaacac ttcagccaga ggggacatgg tcaaggttga gaaggggcaa ctaacaagca caccaaagca ctcaggtagt agagtcatag ccatcagtct cacaccctgc agactcagag ctaagttcac gaagtttgtc aaagccatct ctaattctaa tttccaggaa cccaaactaa aagccccctc cagggccagc caagcggtag gggtcacttt ccactcaagg caggatccga tgtcatctgg tcgggtcatc ccaaggaaaa gaaaggggca ggtggacttg ggttgtgccg gaagacagac aacgacagct caaaatatca tcccagcagt tagtactgat cagcacagca caaagaagtc tgtcaattca aaaggatgat tgtgattata aaccaaaaca tagaagtgag ccatgcttta tacagaatac caagcaggca gaactgagct ctggcaactc taagcaggct aagtttttcc ctcctctttg aaggaagaca attttttaca tggggcaaag gaccaaaccc ttgtggcatc gggagaggca cagggggctc gtacacatgg gacacatcaa agaccaaagc gtgccgaagt aatgcaaata aatcgcttaa ggagctagag accaaagagg atatttccta atgtcttcct actggagggc aaccagagtc cagatgctct ttccccttgg tgctgctgct aagggagggc gaggaagtgg acatggcagc ttgtgaggag gcagcataaa agaatgttag agagggaaag ctgcacatct ccaaacctga caaagacctc gacgtgtcag aactagcagc agcgatcaca ctggggaagc aacacaaagc ggaagcaatc gggctcatgg aagagcaaaa aagtattggg cttcacttgc tagagccagc atataaaagc gctatgaaat actgctgctt gctgctgctg aggctgctag gcgagtcttg tctccgcctc ggagcggata agagatgaaa aaaaactgag aaaaatgcag gcagaccctc agcctcctct attcatagca tttaaaacag tgaaagggac ggcagtagca catggcctta caatacgagt tattaatgag gaagaaactc ggcagacccc taaaagccaa tccacataga aaaaatcaac ccttttacct
1501 1561 1621 1681 1741 1801 1861 1921 1981 2041 2101 2161 2221 2281 2341 2401 2461 2521 2581 2641 2701 2761 2821 2881 2941 3001 3061 3121
gaagacagtg aaagctccag gaaagaagat agagccattg ccaaccacca gttcacagtg gacttcagca aaagttcgga gcacagaatg ggttggttgg gtaatcgaag ggcatctttg aaaaacagaa tctattgaca ggtggggaaa attccctgct gaccggatga tataaggagc aacctcaccc ttggagaatg aatgtggctt gatgggagca gaatggtgta agaaacaaag aatcacattg aagatcctga aaatattatg tgaaaataac gaacgcacca ggcagtttgg ggaaagaagg aagacaccag gtgtcatcat tcatcaatcg ccaaagacta ttcttcgcct caacaggtga aacctcttct tcatcaatga tgtggcccat ttaaagaaac aaagttactt atatggagct cccgagtggg agacagtgga tgttctatgg agcaaaggga tctttcctga tgggtaaatg aagagcttca tagcccccat ggctaaaatg tttttgaaaa aagtagctgc aagcctgaag a ggtgttaaga gcgtcctgta aaacttcaat acctgctgga gtgctttgtg ctctcctcca tctaaaagat caaagagaga tgtgttgaca ggaaagagtt taaggatatg gaactttggt tgatacaata ttttgaactt ctcattcaag ccatatattc gcggaacttg ccacggagac gctgcgaaag cttaagggct catttccatt acaatttaat ccctgataaa gctgcataaa caatcagcaa ctgtgaccca tgtaactgat attgatgtga gttgtccccc gtctacctta tgtgcagagc gatgaagtgt cacctcatca aatttggata catggcttaa tttttagatt tatttaagta agttacatga tggagaacaa aggtgccctg ggaacatacg gtgtggatgt agaaatgaca gtgcgggttg cacctcatcg aaactgaagt cccattgtga gaaaacacta tacacctggt ggagccgtaa tcaacatcag ttattatgct gtgaagccat gtttttatat cactttctcc atggaaagga gcgatttgat agctagttca ggtccactct aggagattct aatacatgtc taagggccag ctcatgtgga gaaagaaagt cagtggataa ttcctccaga tcatggctgg accctggcct gtggtggtga atccatattc ccgaggtctg accaagggct gcaaaagttt gagctagtgg cagtcattct taagacttat ggctgcaccc tctttcatcc tggaaggaaa atcaaaagtg agtaaaccca aagggacccc gaaggaggca cccagtggat caataacctc cctgagatct gctggtagat ccagtttcca gctggcagga atgtaacgtt ggcctgtcca ctttcaaaga tgtcattgca tggattgttt tgatgtttgg aattgagatc cttccccaaa gctggatgag agatgttggc caaatggtac tgtgcttatt ggaagactgc taaatgtgga ttgtgataac agaactggtg tttttctcaa gaaatttgaa ttaaatactg
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
кальмодулин-подобный белок 4
CALML4
NM_033429
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261 1321 1381
ggggctgagg accggcacta ggctcaggcc atgggaaccg gaggaaactg acggggagga cccaagcctg cctcctacaa tctagtaggg ctggagtcca aggcagagac ctgcccaggt cgggcccagt actttagact cgggtagcag acaaggaatg tcatggtggc tgcagaccca tgcacatgca tggacaagga tgggggagaa ccaatggcaa attgaaggag ttttaaaaag gtggagagag agaggcctca cctccaccac gctgtgcgct aggcacagac ctgaatccca cgagccccgg gatggtgtgt gcctgatggc gggctcccgg tctgagccca ggcgggteat ctccatggca tgaggctgga ccgaggcccc cttctccctg catgaggtgc egggatagae aataaaacaa gaagaaaggt gctcacccac agtgaagtat gagaatggga tgttcttttc gaagggaagg ctccaagccc ccttaaagtc ggccacttga tgaggtagaa gectgagage tgcccatctc gaggagcett atccccgccg gaagaaacac gggagagect gagctgtgct gecgagcatt ggaaagggaa agaatggeca tatgacaagc ctgggggcca ggaaatggag gaagacccaa tacgtcatgg aaggaagtgg gatgaattta gagcctcccc acttgggaga aagaaaaggg ccgaggagcc ctcagaaggt ttttgecage tgattcgeca accgaagctt tgagttaggc caatacgacc agtcccagga tggcatttgt tctgcagccc caggaagctg tattaccegg ctgaacgegg agtttctttc agcagagggg gcccgacgcc agctggattt agaaagaaat cgtccgacct atgatctctt tccacaagat tgggcctgaa gatggcaaac gagccttcct tgtggtgggg gggaactgaa tgccctgtaa gtcactcagc gtatccctgc cgtcttggaa cggggtgtaa gagagagaga ccctttgctt catttcctca gaatctgacc gcctccaccc ttctgggagc ccaagaccaa gaagataaaa aggggaggtg ctccactttt tcttctagcc gcggtcaaaa cagggaagca cacccttcct aacttggagc acagtggcaa ggccagggta ctggagaccc ctggcacagg ttcagctggt aagtcagcag aataccgagc gggttccctt agtgtccaac agaccccttc eggcttctgg aaaatccaac ctggtggcgt agcttggcag agcaagccca attaatgagt gccaccgacc cagcggcacc ctgaccatta atgttgatgg ctcacgagtc gatatcgaac ggaegggact aattaatttt gacaacatta
1441
1501
1561
1621
1681
1741
1801
1861
1921
1981
2041
2101
2161
2221
2281
2341
2401
2461
2521
2581
2641
2701
2761
2821
2881
2941
3001
3061
3121
3181
3241
3301
3361
3421
3481
3541
3601
3661
3721
3781
3841
3901
3961
4021
4081
4141
4201
4261
4321
4381
4441
4501
4561
4621
cccaactata
gtagatcttt
aagcatggaa
ttcccactgt
ttcccacttc
atctaccaag
tttccaagat
atgacaacaa
gatatagtga
agagtgaaaa
tttacacccc
ctcaagaagg
aggcagagag
acctccccag
cagccctgga
gctttgagtg
gccatacact
gtaccacacc
tgtatcaaaa
tagaagaaaa
ttcactaggc
ctgtctcaac
atttccccaa
ggtgagggta
aagcccaggt
tggctgcctt
gaacaagtga
gccggttaga
tcctaggccc
gccaacctgg
gaagagcaag
atatttatca
ctaacaggaa
gaacctgggg
taagatccta
ctggtcctgg
gtttacaaga
gatttattaa
cttacctcaa
ggatgaaagg
tgaacatcca
catctaaaga
catgtaataa
tttaaaagcc
aggcaatgaa
attttcccct
tctctttctg
aaaacaaaat
aagttttatg
ttaggatata
ccgatttttc
ctaaataatt
tggttcagat
actttaaccc gaagagaggc aataaaagat ggagcctgcg gactttgggc ttacctcatg agacttattc gaagccagtg ttcttgcagt catagctcag cacatgctac acaccaaagg gggcttccaa gttccgggat gacttacgga aaacagtagt agttacacag tgtcaaatct aacacaggta gtgggttctc ccaaatcaaa accgggcaca gatgctgtgt gcataactgc aataaatggc ccacacagtg aagaatacaa agggtcctgg tgctggcccc acagttcttt aataccaaag ttctggatat ctgaatagtc tctgaaatat ctcctcttca ttaagtgttt tttcaagctc aggccacggt agagttagcc agcatgctgc tgctttggaa gcagtgttat gctctacata atattttcac attttactgg tcacagattt ttgttaaaca aaatctaagc tcttactaaa tgtttaaaat ttttcactcc agagcttacg agtaaagcaa tttttttttt tgctaaaaaa taactagcaa ttgtattgat gtttggagtc aaatcatttc gagcctgttg tgtatttggg ctagctgaga gccagaggcc gctattcatt aatgaggcag aaaccagatg tgctgtgaga ggtctgctca gagaaataag aggagcacta ctagaaggtg ggatcattcg ggggtgcagg tgggctgtgg tgggatgtgt gggaaaactg ggcttcagac aaggagagga ccaaatgcca taggagcaga aaacagaaat tgcttaaact gccgagagaa tgagctccag attagatggg aataaatgag ccagtatggt aacttgccaa cggactccct gattcaaacc attcctgaaa gctcttagca atatttcaac aagaaaatta gcacaaacca tttacagaag aacaggtaac ttggtacttt tttggcatgc aagttcatgg attaacagca tttgtattta ataatttcaa tgaaattgtc atttcagaca tgaatctttc ttttaatgct taagatgtat caataataga tttattaact tggcctgggt actcctcaaa aggaaggatt ggctagaacc agcagcaatg catttacaaa cataaacaca catcagctga tgagctgcta attccgagct agtggcccac gggatgtaac ggctttctgg ccaggttggt tagtgccagc gcttcaagta ctttgtctag cttttgggag cagggaacaa ccaaacaagg ggaattccta actaggtgaa tgttttgtgg gcagaatttc tcattacctt ctgctgtcac tcatggacat agatagatac ggtactttcc tttaaagcaa aaacacacag gctcattaag tctacccgag ttccagctgg ttcaaactgc aagaaaggga gttagttact ttatcacttg acaaattaac attcaatagg tatacaaact ggtatggaaa aatttatggt gcacactctg attaaaaaac atgtgcttta taaaaaaatg cttgactcaa ctcagtaaag caaaatagtc ccaataacac tgatttcagc accgtgagtc tccagtcctg gcccccccac gagctgatga atcttccata aacagaaagc ttctcatttc gagtgtagag gagcaggaag aattgactgg gttccctggg actggtcatt cagcaatggc gagtccatcc gctgccagag acagtcctaa caaagatttg tagtaccaca gatgtacaag gagttgtagt ccctgaggaa ggagccaaag gttgtgacca ggtctgaggt tggggctgct catggtaaat tttcaggcaa taggaagtaa caatgattta gtcaaagctt gttttatgaa ttggtgtgga ggattcagtg gaagggctgt tttctctagc agatactaaa aatgatggct tgtcatgctt tctcataggg tgaaggcttt taaacaattt gacattgtct ttctaagaga aactttatct ggaccaccag agaattcaac aaaagtcctg ctctttccac aggaaaatct atacagaatt aaccaagtat tcacgaagta catggtatga cggccctttc gctctgctgc acaagctgga cttaagggca tttccaagat tgtaacactt catctcaaca tgaaaacact agcgatctac ccttgcagag ctctgttaac gccttaagcc cagggtacaa agctggagtg attcagaggt aagggctgga catccatgta gtggctaaag acacaaatct gttagtgcaa ggagactctc agttttgtgg tctggctggg ttacgagatt cctaggacca ccaccagagg agctcaaagg atcctgcaca gatggcacag ttctatgtct tctcatttgc atggtcatta gtccagagtc taccttactc acctagtgtt cagatgctgt atattcatta tgaaatctct attgtcccct tcttttatta ttttccaatg actatacatt gaaagtttta gtttatgtac ctattttccc atctattgat aagatcttga attaatttag gccaaagaat gtgatcatgt ggcatggttc attaaaagcc
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
УДФ-ГЧ-ацетил-альфа-Б-
галактозамин:полипептид N-
GALNT12
АК024865
ацетилгалактозаминилтрансфераза
12 (GalNAc-T12)
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261 1321 1381 1441 1501 1561 1621 1681 1741 1801 1861 1921 1981 2041 2101 2161 2221 2281
cattttataa ccccggatat tgaaggagcg acaagagaga ttctgacctt agaggatcca acaccttcga tggtgttcac atgtcatcag aatatctggg cctttaggat atgttttccc cagctgaagt gcttggaacc aagacttcaa ctggcttctt ctcccgatga gccagaatca ctgagggctg aaactgcccc agtccaagaa tacgagactg gcctcgtgta gacttagcta aatcattttg acttattttg gatgttaacc tattttacag tttacaagaa tactttgcat actgtcacta taaaaagaat tcagccaaag agtcaacttg atgactttaa aatgtaatgt ttaaatcagc tgatttgtga aatgattaaa tgaagcctgg cctgctagaa cttggccaat gggcctggtg cctggactgt tgaagaggag atacctgggg gtggcacaca gtctccaaca gtcttatgat ctggcagtgt caagcaagct atggatggat ttttggggat gtggttcttg cgggatgctc aaaccagatt gtttttcgag cattgctgtg agagaatcag atgtgtccag caccaactcg tcaaggagcc agcagtgacc ccatttgtga agaacttttt cttggtattt tcgtgccttt ttcccaggta taactgataa ggaacattgt gctttttggt aggactaacc agagcgaact aacatgttta tctatatgaa gttagagttt atgatcccag aagatgtgag tcaactctcc gaagtgatcc gagctttcgg cgagcccggc cactgtgagt tcggcagtgg aactccgggg gttcctgaga atggctggtg acaggaatgg ggtggggttc ccctactccc gaatttaaag gtgacagaga gagactgtgt cagaacaaag gtgggacacc tacacgtccc gaagcaggaa aagttcatct gctgcgagga gatcatcaga catcgaagga agaacccacc aagttgtgtt aaatgttcca agaaaattaa tactctcatt cgaagatatc tacctcagct attgatttat tatgtgttgc aaagctgaaa tctaacaatg tatcattttt attccttttt gtgctgctgc accaaccctg ttcggacagt ttgtagatga gactgcccaa tgctgggggc gccacgaagg tgtgcccggt agccccagat gggagaggat ggctgtttgc aagtttgggg tggaaacaca gcaacaaggc agctctacta ggaagcagct atccagaact gactaacaga aggtcattct agaaagaaat tggataccct tgcaggagga aggagtcgag aatggttctt gactgtggag aaaaactagg ggatttagta aaatacccta aaccttataa agcaaaaaag tgcatgggtg gcggggttaa tcaggtcatt taccacagtt tctcagagaa ccgcactgta aatttttatg caagtttgtt aactgctgtg agattttgtc ttacagtgtc ctacagtgat ggtgcgcctg gtctgcggcg gtggctggag gattgatgtg cggcggtttc acggatgcaa tgtgagtaag aggagaaaac cccatgttcc tctggccaac ccatcgcaac ccgggacaag gcatgtgcct ctactgcttt gtacctctgt acgctataac tatcatgcat tggatcttta tgacagtttc caaagagcgc ccaggactct ctgcattgct aaaatgtgaa ttttcaaagg tatttttcta ataaagattt gaaatcaggt agttttccca gagatcttct aacactccat caatttgctt gtgtggctgg atacggtagt cattaataac aaaatttctc aacctgatta cttgagacat agagagcacc atccgcgcca aggggcgatg ccgctgctgc atcgactgga gactggaggc tcccccgtcg aaatattttg ctcgaatttt catgttggcc agtgttcgtg ccccgtgccc ctccagtgta gaggacaggc gactataacc catgggatgg acccaccagc ctctgcgaag tttcacgaac gttccactct atgttatgaa gcccaacaaa ttgaagaggc taagctttgt gtaatcgtaa tcaagatgta tattttggta tcaagcaacg gtatagagag agatgtattt aatgttcatg tactaagctg ttctaccact gtcagggaga agttattaat tgagtaattc agtcaatatg
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
тиамин-пирофосфокиназа 1
ТРК1
NM_022445
1 aaggctcctc
61 cagtctgtgg
121 cccgttggag
181 gcctttggac
241 tggaggtgcc
301 attcatcaat
361 gggatgtgag
agccgagcgc ctcctaccag cccctgcttt aactattttc aaccgcttat ggagactttg ctcatttcaa cgagcggtcg ccattgtagg ccactgggaa gtcatctttg atgatatcac attctattag ctcctgatca atcgccgtag ccaataatcc tttgaagtac gaacaaagct cgaaggagag gcctgaagtc agaccacact ctcccgcagc gttatggagc tgccttgtaa cttttaagag agagaaagct agagaatact gactttacta ctgcgatctc atgcctttac ttcttaatca cctgtgccga ttttgcctga atgctactaa agtgccttaa
421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261 1321 1381 1441 1501 1561 1621 1681 1741 1801 1861 1921 1981 2041 2101 2161 2221 2281 2341 2401
aatgctccaa aggccttgct tcacatcact accaggaaag tcctgttgga tgatgtgctt tgtgactgtg tgactggcat caagaacgat ttaaagatgt tagtagtggg ctaatgggaa attccattta cttggagtct gtattagttt tggggtgtta aataaatcaa ggaaagagaa ccccaaattc acaacctaaa tgacatacct aatgagtttg tgcgttctca aatggaagcg tgacacttag tggtgcatcg acctttctct gtccaacatg ttttcttctt agtggcccgc gcacttttca gtttctgaag tatatctgtg gttaccagtg aagaagatag gggcgttttg ccttttccaa cacaggttgc cagccttgta gcttttggaa gaaactgacc ccataagtgt tcacctgggt tagtgtttag aaagatacat tcattccact tcctagaaaa agaacatcct tctgtatatg gaagtgcacc gaatcattga atgatgtgaa aaaagtaaga tggagaaagc tagactgaaa tctatgggga tcccagtctg gttggactga cagtcatagg aaatgtattc gttttatgaa ttttatgtac ggtgctatga gtgattgtgg ttactttctg actagttata attttaaaat ttaataaatg aagaaaaaga accagattat ttataataat atgtagacac tgcaggttac cattggtcag acccactcct gcctctgcct ttgcaagaat ataatacagg gctaagaaag atacaattca ttgtttttaa taaatgtcta atatatatta aggtcactct cctaattgtt agataaatga atgcaaaagt tgtgcagagg aactgttggt tacatgaact atattcacct tggtgtctga gctgataata acctttcttt accaactgtt acaaatccct cagtgtgaga catttaagga cttgaccgga tattccttac tttgctacca gatacttatc cttaaaggtt ggcatctgtg ccaagaggaa tggaatggag aaccacaggc tacttccaat ctggaccatg tatctcattt ctaaacctct taacattata caaataagct gtactgatta tttgaatcag acaacaaggg tcttatactg gaccttatta aaatttaaaa tgattcgtgg ctagaggggg aaacttaagc tcatccagaa tcatatacta aagtttccgg ggttctttcc cacacagtta tgtaaagaga gacatacaaa atgttgctat ctcaggttgt gcagtggccc agttgaggct tagaaatata aagaatgcat aaaaaagaaa gatgtgatcg aataccttgt tcgctgatct ggtgattggt ctcaagtgga acctacgacg gccatcaaaa ctcaacagtt ctaggggaag aatgacagat ctattatatt ttcttcttac agaaaactgt ctacctctga aaaaaaaatt ctgtctttgg ataggtagtt agccctactc taacagtctg ataaaaattg gtgtattcat aggagcctaa acccttttcc cacactgaaa ctgacttagc ccatcttcta ccatgattga aagaaaagtg ctgtagagaa atgtgactgt tagctatgtt ttcataatat gttctgtgtg tgacactggg tccaagcgac acctgctcca gtggccttat acctcacaaa ggtctggtgt gctaacctgt cattgctcaa cccactgggt ctcaatttta cggttggaac attattaatc tgaggttcct gtacctttta cctttcagat tattgtctta agcaataggt acacattaac catcatcatc aattcgtttc attaccagaa ctccaaagcc ttagctgtaa ttctaaatat ctaaacaacc tcttctttcc aggagaacct aaagtaactg tgaaaggagc ggcattttcg tccatcttca ataaaagaaa ccctgaaaat
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
дефензин, альфа 6, специфичный для клеток Панета
DEFA6
NM_001926
1 acacatctgc
61 tcactgctgt
121 atccactgca
181 aggactttgc
241 caagggcttt
301 cctgcactgt
361 gaaatatatt
421 gccatcaact
tcctgctctc tctcctcgtg ggcaaaagct cgtctccttt cacttgccat catgggtatt cataatttac ttgtttcctc tctcctccag gccctccagg tatgaggctg gcagaggatg tgcagaaggt aaccacagat tttatgacct atctcaaata cgaccctagc ccaaggctga atgcccagga caagctcaag cctgttattc tctgctgcct agaaggaaac aagtcctttc catgagaacc gccactccaa gcagcgtggg tcttagagct aacagaatat ctgagggatg tgtcgtgtgt agcaaaaaaa ctcaccatcc gctgaggatg gcaaatgacc ttgggctcaa tcctatggga agaacagaga cccatacatt aaaaa
61 ttttagccag gtatttcagt gtctgtagac 121 caatggacct cactatcatt gagggtaaca 181 aagtcatcgg ctattgtgga aatattctcc 241 atggagaaga agagaagtaa caccgaaaat 301 actgtgttaa agaagaagtg ggagaaccca 361 ctacggaaca gcagcactga gattaggcac 421 agccacgctg cttctggagc caaagctgac 481 ctcaggtcac ctcctgaagc cctcgttcag 541 gatcttaaag accactcaac agaaagtaaa 601 catgaagtag aaaaatcaga aatcagtgaa 661 tataatgttc cgctgaacag gcttaagatg 721 aagattctcc gggcccaaag ccgaagtgca 781 tctctagatg acctggaaat aggcccaggt 841 aaaaatgaga gtagacgaaa tctggaactt 901 cgaatggcca agtaccaggc agctgtgtcc 961 gagctgaaag ccagtggtgg cgaaatcaaa 1021 cccccaggtc ctgaggtctg catcacccat 1081 aatagcctgg cagtccgttc cacccctgcc 1141 agtgaggttc aacagcctgt ccatcccaag 1201 ctttctgaaa gttctcctcc caaagcaatg 1261 tgcgtggaat gtcagaagac agtctatcca 1321 tttcacatca gctgcttccg ttgctcctat 1381 gcatctttac atggaagaat ctattgtaag 1441 ggcaactatg atgaaggctt tgggcacaga 1501 gaaaacgaag agattttgga gagaccagcc 1561 agcccagggg tagaagatgc ccctattgct 1621 gccaaggcct cctctcagca ggagaaggaa 1681 atcgcctggc caccccccac tgaacttgga 1741 aaaatgtcaa agcccaaatg gcctcctgaa 1801 gatgtcgatc tagatctgaa gaagctaaga 1861 ccattcactg tagcagcttc atttcaaagc 1921 ccacctatca ggaaaggctg gagcatgtca 1981 gttgcagaaa ggaaacaagt ggaaaatgcc 2041 aaaacaacct ggcaaaacaa agaatctaaa 2101 catagtttgg agatggagaa tgagaatctt 2161 gataacagct tcctcaaaca acaatctcca 2221 tttgtagaca acacctttgc tgaagaattc 2281 gaactctggg agggagaagt ggtcaaagag 2341 cggtattatg atgaggatga ggatgaagag 2401 ttcatgttag tgttagcgag ccactgccct 2461 tcccagcatg aaatgtaatt tacttggaag 2521 caaaaacaaa acaaaaaaac acaaaaaaca 2581 aattcttcat tttagcagtg atgatatgcg 2641 tattccacct gataatagcc cagattctac 2701 tagatgatta gtagtatatt gttacacact 2761 tttaggggct taaacattac gactgaatgc 2821 ttttaaatga ataccaattt aattttttag 2881 taaatttttt aggttaattt tcttgctgtg 2941 ctgctctcta aactacatcc tgaactcgac 3001 ttgaggcaat tgaaaaacca acctacactc 3061 aaataagctt ttgtatctgc cagtgaattt 3121 ggtgatatct gtgcttctca taattactga 3181 atcactgtcc cccatcttcc gtgttagagc 3241 agaactgtct tacaccactt gagctcagac 3301 ccctttttga gacactaatt tttaaatact 3361 acagtattct cagggtgaaa ttaaaccaac 3421 gtcttaaggt ttggggacat tataaacttg 3481 aaattgtatg gatgggaggg agaggtgtct
aagatggaat catctccatt taatagacgg gccaaagaac tttctcttgt caacaagaac aagtaccaga aagcagctga agaaacaaac ctctcccagc actttagaaa ggggaccctg gggctgggag cagagtctca cacagactct agagcagacc atcctcctgc tgaagtgaca caagaagaac aaatccaccc cagatctaga ggtcgatatc cccacatcaa ggacggtgag aaaatggaaa attgtctagg agaatccagg aacacagatg cttcgggcaa aatagagaaa atgtttgaga aaggtgaacc aactcaaact agtggaagga agatctctga aaacagctat cagttgtcat cttctacatt tgactcggag ccacgcctct cagaaacctc tataaaggat aaacaaagca gctcaaccaa ctatacaaat attcataaaa tggagcaaaa ggagaatgtg caggaagggg aaaagatttc tgcaaatgag gaagatgact cccgtgactc ccaggttaag ccactaagtc cagattccag agcctccagt aagaagtttc aggcacctgc aagagagacc atggagcgtc tcttggccaa ccagcaggtg tgcaacaaca aactcagtct aggaacatat cctcacttca atcaactctt taaatctaag ccacacaagg atctatgggc aagcaaaaat cagcttgcaa atgcaaggga gacccctcac aaggtgggtg tcctggctgc aagtatggaa gacaagccag ctgaaaccaa gaagctgagg agttcaggaa gtgccttgga ggaagggatc gacgaaatca gcaagcccga agttcctgag cgatcttctt cactgaagga aagaagccgc acctctgtca agagcccaaa aactgtgtcc gagcagagtg aagagtctgt gggtggaaga aaggcttcta agaagaatgg gaatgtggga ggagagacag ggaagagaag taaggaaggt gtagaaaatg gtgcagactc cgatgaagat caagaaccca agtctctgaa ttggtcgagt actactcaga atcagaaatc ccaggatgtg ctctctgtgg aagaacagat aaagagaaat tgacaaattg caatgatgct gggccttaaa ttgtcaaaat gtgatgcaca taagcaggta taactttgga aaagaattcc ttcttaaaat cattctaaat actagagata actttactta taagtgctgt aaggcttgta actggggaaa tgtattccca aaaggcaata ttaaggtaga attttggaat tagagaacat acagaaggaa actttagtat aaagggcaca gtttgtatat tatttacctg ttaagagatt atttagtctt atatatatga ggaatttact actttatgtc gtcctgaggt ataatacaac agagcacttt ttcggtgctt agagagatct gctgtctccc actgtactcc aaatgattgc tttcttttct aagctgcaat attttagtaa taccttcggg aaagtgaaga gtttaaagga ggaagaagaa ctctaaaccc tgtatttccc ttatgatgtc tactagctct gaaatatatt gatttttatc tataggcctt tttcttggga tgattttcta agtacatttg ttgtacacag ttgatattcc taagctgtag gcttttcttt gtactgcatt
3541 tatagagatt tagctttaat attttttaga gatgtaaaac attctgcttt cttagtctta 3601 cctagtctga aacattttta ttcaataaag attttaatta aaatttgaaa
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
белок 5 семейства
хлорных внутриклеточных
каналов 5
CLIC5
NMO 16929
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261 1321 1381 1441 1501 1561 1621 1681 1741 1801 1861 1921 1981 2041 2101 2161 2221 2281 2341 2401 2461 2521 2581 2641 2701 2761
gacagtcgcg ttgtcattcc tttcatgtga atggttttgt gcgcagagtg ccgggcgcca atcgagctct cagcgcctct ctgaaaagaa accttcaacg ttgacccctg atcgacatct gctcttgaaa ctaccagagg ctggatgggg aagattgtgg cggtacctca gagatcgagt ttttgcccca actcctctgt tcatgggaac ataggaatct gctcagcatg tcttctgcca tttctaccct cttagaaaga agctggctat ctggttattg tgcagtgcca tccatgccgt ctgggatggg atggggtttg gtgcttacca gatgggtgaa aggccttctc gtaaaaaccc gcaggtctgt taatgggtaa ccatgagact tctgggttaa tttaagctaa cccagcctga ttctcccagt cccccttcta acttggctca aaattctaac gtaacccatt gatcctgtga cttaacccgg gcatctggga gaaaaattaa ctggcccagg acggcatgac ttgtgaaggc tcatgatcct agccagctga gggacgtgaa aaaagtaccc tttccaagtt gaggcctaac agattgacgc atgagctgac ccaagaaata agaacgccta tggcctacgc tccccgctgc atcactgcct tccagcctgc agcagaaatg tttggggtca atatcaaaat cctctccgtc gatctattac ggacttgggt ggcactaagg ggaatgctgc ccaggccctg aggggagggg cttgcttagg atgagtggtt gacaaaagag tcatgatcta aagaatgggt cggctgggtg aagccacatt ttctgactag ttttcctaca tatttcactc gcttggggac gaacgcccgg tagtgttcgc tttctcagca ccaagcaatc gatcaaatca cacctccggg ctttccccgt cactgatctc acaccgccct tgctgcagag agactcggcg tggaatcgat ctggctgaaa cctgcacaac gacagacgtc caaactggct ttctgcctac caaggctcta caacacttgt cctggctgac ccgcaactat tgcccgtgat tgatgtcgcc agaaggactc tgaggcgcac tatctttcat atagacacag gtcagtgttg accttctcag catacctaca cccattaggg gtctggcaaa gccagactgg gctgctgctg ccagaaaagg agcagtgttg agtagttgtt tttgagctat ttctttatga agtcttggac caaaaatgtc ctctccagca taggaggtgg gaaaccatgt atctgactca ttttgtcatt ctgtgcagag tgagaaaatc tggtaaaggg agggcaggat cctggaccta gaggagagga cagcccggca ggccccccgc tcagaccccg gaagaggagc gtggcgcctc acagctaacg ggagaaagca ggagtcgtgt ctagcccccg aataagatcg gcaaaacacc atcaaaaata aagaaattgg ggggaagaca tgcaatctgt gatatcccgg gagttcacca aaacgcctca aaccactccc tttttataat gaaggtcagc tccacctttc gagagcccac atgctttaga aggccaagga gagacagaga cacagcttca aaagtcactt ctgcgcacct aaattggcat atgccaaaat tcagaggtga gagaaagtgg gcctcgatgt tggtggcatc ttcccagttt gctgctcctg tctgatcata ggtttgaact actgccaggt ctccttaagt gaaactaaga catttgccac tgaggctccc agcacgggtc cctgcctcca agcaggaggt cttgttgctc ctcctcccgg ctgctcgggc cccgctgggc cccggcccgg gggacgacag tcggcaactg tcaatgtcac gcacgcaccc aggagttcct gggaatccaa ccaagcagca atgactacct aggggtcccg tgcccaagct ctgagatgac acacctgtgc gccgatcctg ctaagactcc caagcctcat accatccctg ggccggccag atatgggatt aacatgcaac caaacgccat gagtgaatgg gtctcactac gagacacatt ggcccatgct gcaattctaa acccacgggg ttacaggcct atgggagtgg tccctggtaa atgtaactgc ctccaagctg cctgattcaa gaacacctta tgaagaaaaa gaaaaaaaaa ttcatctcct aaaatgcact aggcccttac aagtgctgga ctttccatag gggatctctg ctcctagagc ccacgacctg cttcgctcct tggagaatag agcggcagga gacggtagcc ggaccccgag tcctttctct cactgtggat gcccttcctg ggaggagacc cacagcgggc gaacaatgct gaacacccct gcgcaagttc ccatgtggtc aggcctgtgg agctgacagt agcacagcca agcttcatag cttgctggta gcctcctcac cctgatctgg gccactagct accaactcct cttcatcctt aggagtaccg ttctgacact ctcagtttgt gtccctggct actgcagtga tctaccagcc gggtttgact gaggaggaga acttttaaaa taaccttaca cttctggaat ctgtagcctg ggaagaaagt tgtagaccca aggaaaaatt aaaaagctta catcaactcc cttcaacaat aagcccctgg aaatatcaac aagaaaaaaa ccattgagga
2821 agaggaactt tctcagtagg acactttata agcctgagaa agctttgaaa aggcggaatg 2881 agttgattca tttccacctc aaaaggaacc tttccaggtc cccctggaaa ttgtgccctg 2941 gagatgttta acaaggagaa ctggtgagga aagagtcctt ttttactgta gggaaaagcc 3001 ccaaactggc ctcctggggg atgagggctg aaatgatccc gaaggccttt taattagtgt 3061 gaaatcctgc tgtactcaga aatccttccc cgaatttaca gcacaggcag gatgacctaa 3121 gaggcagttt acttccctga gacccacagt tgggctgttc tggaaacaca tctgtgaatc 3181 atagccaatt gccacagaga aaacagaacc aagcctccgg tgaggccact ccaccccaga 3241 gaagtctgca gaattccaag gactcggatt ggatgttcag aattcagcaa ctggaaagtc 3301 cttaaaaaca aacaggccaa accaaatcaa tattgctgtt tctagatgtc ccttctgtgg 3361 ttgagctagt tttacagaga taaatatatt aagacaagga ggtgggggtg ttatatgatc 3421 aatgatagcc atttgaaaga gagggaggag tacagaagga aggcacttct gggtacttaa 3481 ttcagaaatt tctttatatt tcagcactgg attatcatat aatgcaagtg actatggact 3541 aagagttagt tatggtgtct tatgactaga tttattatgg tatattaaag taacaataat 3601 attaatatta ccttcctttt tttttttgtt tcaaaagaga tctttctcca gatgcttcag 3661 cctgtctggc cttcttatca tatgtgcagc acatcatgtc tcagcaacag tgtggtgagg 3721 tccttaggtg tcccaagaac aactcaggga gcacgggagg gtctgcagtt gggaccccac 3781 aactatacag ctatagggta ggaggcttcc ttttcattgg tcctgaatga atacaaatcg 3841 ctcagaaagc attttggtgg cacagaaagg ggatgtattt gtgttgagat cttattttat 3901 tttgtattta tttatcttct ttgacttgca cagcactatt gggggtgggg gaagcagggt 3961 agtgggagac gaaggcagaa gcaagagtca aactcagaat gactgagttg aattcactgt 4021 ctagtcagca atgcctgctt ctgagtttgg cccagagaga aggtattgag taagatttta 4081 ataactgtaa aaagtaagct ggataagtaa aatcatgatg gatccaaagc acagtttctt 4141 catctcctga taaagaaagt caaatgcttg ataaattcag agtcacagat gtgagcatag 4201 ctatattctt ttaaacgaga ggtagagtga cctagcacta agcaaatgag ctgaaatgtc 4261 ggaaacagag tccatcagct tatttggcca cacgatccca aactagtttt atcttgggaa 4321 atggccctgt cctcagcatt cccttcttgt gctggtgggg ccagtgaagt cttgatctta 4381 tcagaaaaag gccacaccaa gtgcgagttt tcccaggctg actttccagg cccttatcaa 4441 atgaaacaac agaagctctt cacagttctg tgccccatgg ccactccaca gacagacaat 4501 accaagcatc ttagaactgt cataagatag gtcatgcctg aaatagatct tgaccatatg 4561 agagtcccag aaatcagcaa ggcctggaca aatagaacta agagagaggc agaggcagga 4621 agctgcgggt ctatcttgta aagagtttag catcactgtg agagtgtgtg tctaaaatta 4681 aattaaacta gaagcagcag gtgagtattt ggtaagtact tctgtgactc gcctcaattc 4741 ccactggcca ggggccatct caactgcacg gtgaatcaag atgctggtgt catcctcctt 4801 ggaaaaagga aatgttaact catggttaaa actaagtaca atgattccca agggatcact 4861 ttcttatttt tttaaatgac attaaggaga atcttaagaa agcatcagag aaagacatgt 4921 gcatgtgaag caccctgatt ctgatgttag gaaaacttaa gcgaacagga cctgctgcac 4981 acagccccat tgtcttctat ccatttctct ttatcattca aatcaagcaa catgtgccct 5041 cctcatcaac acacattctt cccctttgtc agtatgcatc tcccagctta gtgtcaggat 5101 actttcgatt cataattatg tatgatccaa agtgtgcata atttcattta acgttaaaga 5161 aatagatcca attcctttct tgcaaccaaa aataaataaa atacgttgcc tcaatataag 5221 gtttgggcta ttctgtgttt ctatagaagc aatctgtttt tggtaaaatg tacttttaag 5281 gatccagtca tctgaagtat tttatgtaga gttagagatt tcacaatatt gactatacat 5341 atatttaaaa tataaattat ccagctgatg tttgaatttg tcttactttc ctggccacct 5401 cgttgtccta ttttataagc tggggagtta actagcttaa caaaagatgc ttagcttttg 5461 taaaagaaca agtgtttcat tttacaaaga cactccaaat gatagttact tgattttctc 5521 gagaccttta actatggtga tgaataacag gacttgcttt caagccttaa taaatgtaaa 5581 atgcctttta atgaagatac agctgagtgt tttcctcatg aatctgaacc aattaccaat 5641 ttgtgttcca gtcttgattg gtattgactg attcaaataa agttggttta ttttcaaata 5701 tta
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
PERP, эффектор апоптоза TP53
PERP
NM_022121
1 gcttttgtgg cggcgcccgc gctcgcaggc cactctctgc tgtcgcccgt cccgcgcgct 61 cctccgaccc gctccgctcc gctccgctcg gccccgcgcc gcccgtcaac atgatccgct 121 gcggcctggc ctgcgagcgc tgccgctgga tcctgcccct gctcctactc agcgccatcg
181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261 1321 1381 1441 1501 15 61 1621 1681 1741 1801 1861 1921
ccttcgacat cgtcctcgct gctgtcagag gcttcatcat tgcttgtctt tctccctggt ctgtcactta ttggctgtgc ccaagcccag tgctgctgag tttggcagtg ttttttaagt ttttcactaa atttgtaaga agatttaata gggctaagga aatgcaaaaa cctaaatgca aaggcttcat ttgccatagt taaagttctt tgtgtttata tcatgactga aaaagtgcca tatctgggct catatagtta tgccacagga taggtcatta atcagattat tcccaataaa catcgcgctg gtggtggaaa cctcatggag cctggtgatc cctgagagtg aatttacccc catctataac cttcttcttc gtacttctac atggactcca ttcatattat agtgttatag ttacctatac gaatatgcac atctgatcaa gaagaggaag aaaagtttat tatcatttgt gttgactcga tggtaaggct tatagggtta tgttcagaac tagatctgtt ctaaaacagc ctatcatata aaatcctggt gaattcgggg tgatttttta tattttgtaa ccaggtattc gccggccgcg tgctcccaag tacgcgtggg tgtttcatcc attggaggtc gtgaagtaca tgggcctacg tgctgcctcc acatctgcct gaagaagaaa taaactagtc tttcatgttt tatgccaata gtgaaactta gttcttgtta ataaggttaa tttcaagcct gagaatttct tatgtcatct ttcctttaag gggtgtggga cagagtagac aagttgtgta ctcaggagaa gacaggcttc ctttcttggt atttgagttt ccatttcgac gttgtggaaa t gctggttgca agggcggcgg gtagagcagc tctccttctt tccttgcctt cccagacctt gctttgggtg ccaactacga aacttgggaa ctgtttctcc aaaaatgcta atcttttatt tttcctatct acactttata tttccaaata aagttgttaa tcgaactatt cattaatatc aggaaagtac tgtgaaatat aaatgctata tggattgaaa gtaaagcatt taaatgactt tgatagtttg aaacagattt ctctgaatag ttacataatg aagctaattg gtctagcgac cagcgggtcc ggctgccatg cgccctctgt ggctgctgtg cacccttcat ggcagccacg agatgacctt tgaatgtggg aggcgacttt aaataatttg atgttttgtg atccataaca aggtaaaaat gaatggactc tgaccaaaca taaggaaagc ctgaatcatt tatttcatgg ttagatgaaa ttaataaatc gatggactgg aggagggtca gcttttctaa caactgtaag taaatgtctg catatatatg aaaaccaatt tagttttcat cacggccaga tacgaggagg ctcttctgtg ggaccccaga ttccagatca gccaaccctg attatcctga ctgggcaatg agaaaatcgc gaacccattt ggagaaaata aagttgtgtc tttatactac gaggtttcca ggtctgttaa ttctaaaaga aaaatcattt cattttagct tccaaacctg ttttctcttt tgtagtgttt gtctaattta ttcttgtcac atctcaggtt cagaaaccta atataaaaca atgcatcgga cattttaaat tatgaagttt
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
тирозинкиназа селезенки
SYK
NM_003177
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261
aggaagagcc agcgggtggc aggtgtgtgc cacctgccct gggggcatga gccctgtccg ggcacctacg cactcccagg ggggtgcagc gtgaagcaga cctcagctgg aaaatctctc ttcctgatcc aaggtgctgc aagaagttcg ttaagagttc ggccgtccac agaatcaaat aaccggcaag gcagacaaag tacgcggacc ctggaagaca gcgggcccgg cccgcgctgc cctccggccc tctttttcgg gtgatgggct tggcccacgg ccatcgccgg agtctgatgg ccaagactgg catggaacct agaagctgat gggaagaatc gagccagaga actatcgcat acacgctctg ttactgtccc aacttccagg catactcctt agagtactgt gcccccagag ctgaggagat aagaactggg cggctgaggc gcccgccctc ctgaagcatg caacatcacc ttatttgctg gaggaaggca tggcaggacc cctggtctgc gccctttgag gcagggtcag cgctaccaca tgagcaaatt caacaacggc cgacaaagac gcagctagtc atgtcaaaaa ttcccatcct cccaaagcct gtcattcaat agaagcccta caggcccaag ctctggtaat caccccggcg gcctcacctg gccagcagcg cgggaggagg cgccagagcc caccactaca catgccagcc ctcctcaaga gatttgaagg gctctggagc gcccatgaaa gtcctgatag tcctacgccc aagacaggga gagcattatt atcggcacac gcgacttggt ggccacagaa ccgtatgagc cccatggaca gaggtttacc tttggaactg gcggctggag gcgcaggtgg gcatggctga cagaagatta gcaactacct ccatcgagcg ccgccgacct agcccttcaa aaaacctcat aggccatcat aaatgccttg gatcaaagac tgtgcctgct agctctccat cttataaagc agggaaatgt cagcgggtgg agtcctcccc cagaacttgc cagaggtgta tggaccgaaa tgaaaaaggg agcgaggagg acacctgcgc cagcgccaac cctggtccag gggtggcttc ggagctgaat ctgccactac ccggccccaa cagggaatat cagtcagaag gttccatgga aaatggaaag gcacgaaggg ccccgaggga agatggtttg taattttgga aataatctca tgcccaaggg accctgggct cgagagcccc gctgctgacg ctactaccaa
1321 1381 1441 1501 1561 1621 1681 1741 1801 1861 1921 1981 2041 2101 2161 2221 2281 2341 2401 2461 2521 2581 2641
atgaaaaaag gctcttaaag atcgtgcgca gaacttggtc atagaactgg cacagagatc gatttcggac ggaaagtggc aaaagcgatg ccatatcgag gggtgccctg gatgtggaaa gacgtggtga cacaggaaaa gccaggcttg ctccacaaag tggatttgtt ccaaatccct ggcccaggga gcccaaggat gcttctacgg ttttgaggct ttaaggaaag ttgtgaaaac atgagttatt tgatcgggat ccctcaataa ttcatcaggt tggctgcaag tctccaaagc ctgtcaagtg tctggagctt ggatgaaagg cagggtgtcc acaggcccgg actaaccgct tgtatccaga gatggaacat caaaggcagt tgttttcttg ttcatgtctt cattgcagag gccttagcat ccatgagact ttaaaaagaa aaagaaaaaa cgtggctgtg agcagaagca atgcgaggcc gtatttgcag ttccatgggc aaatgtgttg actgcgtgct gtacgctccg tggagtgttg aagtgaagtc aagagagatg attcgcagca cccgcacctg ggaattgatt gcccacaact cccgggagaa tctgtgtgat tccacttctc tggcctagag gtgactcctg gatccctggc aatcaagttt aaaatactga aatgtcatgc gagtcctgga cagaacagac atgaagtact ctagttaccc gatgaaaact gaatgcatca atgtgggaag accgctatgt tacgatctca gtggaactgc tcggtggctg gtcagccacc tgtcacccaa aagacggatg tttcatacag tgggtcccgg cactctcacc aagggaaggc cactgaaaag gaccagtgca aaaacgaggc agcagctgga tgctagttat atgtcaagga tggaggagag aacattatgc actacaaggc actactacaa cattctccta tagagaaagg tgaatctgtg ggctgcgcaa cctttgatca tccctctgcc agcctgtccc gcaggatcca gttattttta ggtgcatttg ccaagcggcc aaaggcagag ctttcctgac gtttctaagc caatgacccc caacccgtac ggagatggca taagaacatc caattttgtg caagatcagt ccagacccat gttctccagc tgggcagaag agagcggatg ctggacatac ttactactat caggagcaat agtcgggaga aggactcacc aggggctagc cgatctgttt ttactcatcg ttttccaaat gaatttggct aataaaaatg atgtagccag
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
член 2 семейства 12 переносчиков растворенных веществ (белки-переносчики натрия/калия/хлора)
SLC12A2
NM_001046
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261 1321 1381
ggtggcctct ctcacctggt agacgtccgc cggcgccctc cgctggccgc ctgcgcccgc acgggctggg tttccgagaa cggctggtgc gcgagccggc cagctgcctc ggcccaacgt actccggcgg acacctacta actaccggca tccacgacga ctccaaccag gctggatcaa ttagattgtc tggccactgt ttgtaagagg gtgcaattgg gatttgcaga tcaatgatat gtggccgtcc cttgcggctg cgggctctgc ctccggcgcc agccagggtg gagccgggac cagacccttg cgccgggcgg tggggcgggg taaaggcagc ctcgtcggct gagcttccag cggcggcggc cctgcgcacc cacagccgcg gctggaaaag agatgctgtg gggtgtatta atggattgtg tgtgacaact aggaggagca tctaatcttc aaccgtggtg ccgaattatt aggctagcgg tggccaccgc agttccgccg ccgggactgg gaactgcccg ggcggcgggg gggcccaccc gccgctgctg gccaagcaga gaggaagcca gaagacagcc aacggcgggg agtgggcacc ttcggccaca cagctgggcg gaaccttttg gtcacgtata gtacgttgta ggtcaagctg atcacaggat tattatttaa gcctttgcca gagttgctta ggagccatta cggcccgcag cggccagggg ggggtcgggc ccggggtcgg gcacggctgt tccgcgatga cgagccagag cggcggcggc cccccgcgga agggccgctt tgtcagatgc acacggtgct accagcacta acaccatgga agaagctgct aggatggctt ctgcagaaag tgttaaacat gaataggtct tgtctacttc tatctagaag acgctgttgc aggaacattc cagtcgtgat gcggcgggga tgtggagggc agctatggag ggagacgccg gccctcggtg gggccccgcg ccgtttccag ggcggcggcg cggggaagcc ccgcgtgaac tgccggggtc gagcgagggc ctattatgat cgctgtgccc ccggcctagc tgcaaatggg taaaggagtc ttggggtgtg atcagtcctt agcaatagca tctagggcca agttgctatg catacttatg tcttttaggt gaaagactct gtgctgccgg ccgcggccca tcagccgctg ccggaggatg gcggccgggg gtggacctgg gcagcggcgg agcggcgaga ttcgtggacc ggagtcgacg agcagcctgc acccacacca aggatcgatc ctggcggagc gaagaaagta gtgaagtttg atgcttttca gtaataatga actaatggat gaatttggtg tatgtggttg atagatgaaa atctcagtag
1441 ctggaatgga gtgggaagca aaagctcaga ttgttctttt ggtgatccta cttcttgcta 1501 ttggtgattt cgtcatagga acatttatcc cactggagag caagaagcca aaagggtttt 1561 ttggttataa atctgaaata tttaatgaga actttgggcc cgattttcga gaggaagaga 1621 ctttcttttc tgtatttgcc atcttttttc ctgctgcaac tggtattctg gctggagcaa 1681 atatctcagg tgatcttgca gatcctcagt cagccatacc caaaggaaca ctcctagcca 1741 ttttaattac tacattggtt tacgtaggaa ttgcagtatc tgtaggttct tgtgttgttc 1801 gagatgccac tggaaacgtt aatgacacta tcgtaacaga gctaacaaac tgtacttctg 1861 cagcctgcaa attaaacttt gatttttcat cttgtgaaag cagtccttgt tcctatggcc 1921 taatgaacaa cttccaggta atgagtatgg tgtcaggatt tacaccacta atttctgcag 1981 gtatattttc agccactctt tcttcagcat tagcatccct agtgagtgct cccaaaatat 2041 ttcaggctct atgtaaggac aacatctacc cagctttcca gatgtttgct aaaggttatg 2101 ggaaaaataa tgaacctctt cgtggctaca tcttaacatt cttaattgca cttggattca 2161 tcttaattgc tgaactgaat gttattgcac caattatctc aaacttcttc cttgcatcat 2221 atgcattgat caatttttca gtattccatg catcacttgc aaaatctcca ggatggcgtc 2281 ctgcattcaa atactacaac atgtggatat cacttcttgg agcaattctt tgttgcatag 2341 taatgttcgt cattaactgg tgggctgcat tgctaacata tgtgatagtc cttgggctgt 2401 atatttatgt tacctacaaa aaaccagatg tgaattgggg atcctctaca caagccctga 2461 cttacctgaa tgcactgcag cattcaattc gtctttctgg agtggaagac cacgtgaaaa 2521 actttaggcc acagtgtctt gttatgacag gtgctccaaa ctcacgtcca gctttacttc 2581 atcttgttca tgatttcaca aaaaatgttg gtttgatgat ctgtggccat gtacatatgg 2641 gtcctcgaag acaagccatg aaagagatgt ccatcgatca agccaaatat cagcgatggc 2701 ttattaagaa caaaatgaag gcattttatg ctccagtaca tgcagatgac ttgagagaag 2761 gtgcacagta tttgatgcag gctgctggtc ttggtcgtat gaagccaaac acacttgtcc 2821 ttggatttaa gaaagattgg ttgcaagcag atatgaggga tgtggatatg tatataaact 2881 tatttcatga tgcttttgac atacaatatg gagtagtggt tattcgccta aaagaaggtc 2941 tggatatatc tcatcttcaa ggacaagaag aattattgtc atcacaagag aaatctcctg 3001 gcaccaagga tgtggtagta agtgtggaat atagtaaaaa gtccgattta gatacttcca 3061 aaccactcag tgaaaaacca attacacaca aagttgagga agaggatggc aagactgcaa 3121 ctcaaccact gttgaaaaaa gaatccaaag gccctattgt gcctttaaat gtagctgacc 3181 aaaagcttct tgaagctagt acacagtttc agaaaaaaca aggaaagaat actattgatg 3241 tctggtggct ttttgatgat ggaggtttga ccttattgat accttacctt ctgacgacca 3301 agaaaaaatg gaaagactgt aagatcagag tattcattgg tggaaagata aacagaatag 3361 accatgaccg gagagcgatg gctactttgc ttagcaagtt ccggatagac ttttctgata 3421 tcatggttct aggagatatc aataccaaac caaagaaaga aaatattata gcttttgagg 3481 aaatcattga gccatacaga cttcatgaag atgataaaga gcaagatatt gcagataaaa 3541 tgaaagaaga tgaaccatgg cgaataacag ataatgagct tgaactttat aagaccaaga 3601 cataccggca gatcaggtta aatgagttat taaaggaaca ttcaagcaca gctaatatta 3661 ttgtcatgag tctcccagtt gcacgaaaag gtgctgtgtc tagtgctctc tacatggcat 3721 ggttagaagc tctatctaag gacctaccac caatcctcct agttcgtggg aatcatcaga 3781 gtgtccttac cttctattca taaatgttct atacagtgga cagccctcca gaatggtact 3841 tcagtgccta gtgtagtaac tgaaatcttc aatgacacat taacatcaca atggcgaatg 3901 gtgacttttc tttcacgatt tcattaattt gaaagcacac aggaaagttg ctccattgat 3961 aacgtgtatg gagacttcgg ttttagtcaa ttccatatct caatcttaat ggtgattctt 4021 ctctgttgaa ctgaagtttg tgagagtagt tttcctttgc tacttgaata gcaataaaag 4081 cgtgttaact ttttgattga tgaaagaagt acaaaaagcc tttagccttg aggtgccttc 4141 tgaaattaac caaatttcat ccatatatcc tcttttataa acttatagaa tgtcaaactt 4201 tgccttcaac tgtttttatt tctagtctct tccactttaa aacaaaatga acactgcttg 4261 tcttcttcca ttgaccattt agtgttgagt actgtatgtg ttttgttaat tctataaagg 4321 tatctgttag atattaaagg tgagaattag ggcaggttaa tcaaaaatgg ggaaggggaa 4381 atggtaacca aaaagtaacc ccatggtaag gtttatatga gtatatgtga atatagagct 4441 aggaaaaaaa gcccccccaa ataccttttt aacccctctg attggctatt attactatat 4501 ttattattat ttattgaaac cttagggaag attgaagatt catcccatac ttctatatac 4561 catgcttaaa aatcacgtca ttctttaaac aaaaatactc aagatcattt atatttattt 4621 ggagagaaaa ctgtcctaat ttagaatttc cctcaaatct gagggacttt taagaaatgc 4681 taacagattt ttctggagga aatttagaca aaacaatgtc atttagtaga atatttcagt 4741 atttaagtgg aatttcagta tactgtacta tcctttataa gtcattaaaa taatgtttca 4801 tcaaatggtt aaatggacca ctggtttctt agagaaatgt ttttaggctt aattcattca 4861 attgtcaagt acacttagtc ttaatacact caggtttgaa cagattattc tgaatattaa
4921 4981 5041 5101 5161 5221 5281 5341 5401 5461 5521 5581 5641 5701 5761 5821 5881 5941 6001 6061 6121 6181 6241 6301 6361 6421 6481 6541 6601 6661 6721 6781 6841
aatttaatcc ttgaaatgtc actaaaagct tttcctgaaa atgtaatatg tttgcatttt caaaatcaga gctgtaattt taagtgggtt cttttttttt cagtaacgtg ctcagcctcc attttgagta gtgatccacc ggctggtttt catttttgct taagaaaatg ctcacagcat tattcagtaa tgctatcttg ccattcagga tgtgggtata tctgtgaaat tagacaccag ctagctagtg aaattttttt tttgacagtt gctgattatt ttaggtttcc tggaaataat tgtaatattt ccttgagtat ttaaacctat attcttaata tgttttgaca ttatatgaaa acatttcaag catacacaga aaagtgatca ttaacagata cacacaattt aattgataca tttttttttt atcttggctc ctagtagctg gagacagggt cgcctcagcc catgaatctt tcatgagtat aagtaactga tgttccattg acaataatgt aaatgtgcac aaacaacatt aagtacataa aatgtaagaa gtcgaaaatt ttgaagctaa tagttctaat cattattcct aacagttact ttttacattc ttaaagattt tgataatact tgcagttgct ttaatgtcca ttttaaaact tcatagtcta ttattaatgt ggatttatgt tgcatatgtg agattcatta caggtttcat tccagttcaa agtttctgtg tttttgagac actgcgacct ggactacggg ttcaccgtgt tcccagagtg gatagacatc gacctaggta ttttctaaaa caggttttgc gtgaactttt aggtacactt gtgatctgta aatatatcta gcttttcact ttcaaggtta aaatagcttt cattgatgat ataagaatta gaaatcaaat tttttatatg aagctctggt gtaatatacc gctttgtaca tttgttaaga gtaaaatttt gaagtttttc ctacatattt tatatataat ggcaaacttt agagaacaaa aaatggagaa gtggaaaatt ggagtcttgc ccacctcccc tgcacgccac tggctaggat ctgggattac tataacgtta tagagatctg aaaaaaaaaa aatgtttggg aagatggata accttttttt ctacaggaac actattcata taaaaaaaat tagtacttat atttatgctg agcttggaaa aattgagttt atttatttgt cattctgaca ggatgattat tgtcacacaa gaggttactg aaaactgcca gacagtgcat atttataatt gtgtgtgtgt gaaatttatg ggtttaagta ggtgatcatt tacttcgcct tatgcaggtt tctgttgcca agttcaagcg catgcccagc ggtgtctatc aggtgcgagc ttattttcag ataacttgaa aaaaaatttc ggtaaagaca atagggcatg tttttttttt caaatgtcat atgtggggtg gcattacttt ttcaacaatt aattgtgatt taaataatta agagagaatg tacattattc ttacatattt ctgctaagta atgcttttct caataaagga gtttgtgctt atgtactgtt caaggaagga gtgtatatat ttgctggtat aacatatgtt tgaagggcat aaaatactgt ttcacgaatc cgctggaatg attctcctgc taatttttgt tcttgacctt cactgcgcct tggtgtgcag ttcagaatat tacattataa gtagaaatat gactgagtgc taagtttttc gcgtcataca ggtaatactg cacttaacac cttagagatg tttttatgcc tgccatggca gtggtgttga catttgtatt tttaagacta agtctgaaaa aatgttttaa agtggattca
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
гуанилатциклаза 2C (рецептор термостабильного энтеротоксина)
GUCY2C
NM_004963
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901
cgcaaagcaa ctgttggact caggtgagtc tcagcctttg gtgagaggac tcggatggtc ctactcagga acatactcca ggaagttttg agaaagttga tattcctgga taccttaatg gtgttaagac gtgattatta gctgaagaca gtcacagccc gtgggcacaa tggctttgtg agaactgcca cagagcccct gtctgcaaaa tgattcataa aaatttcaaa ccttccagat gattgtcatg tgtacttctt gcacttcgta ctctggaggc aagataagga tgtgtggtgg ttgtcattat ctgactatat ggagtatggt gtcactgctc caatggcagc gaaaaacttg tgctggccta ctcaggcgac tgcacaacgg gtaccttgac tgactataaa ggttaacttt tgtttacaag tagcgtttcc gtttcaggat tccagagttc tctagtggat gaaaaatgtc tctaacgtga ttccagcccg tatgaaatca gaagatgcgg aatgtgactg tgccggagta atgggctgtg acagaattga gaaaccttaa tggaaaacca aatggtacag tatttctccc atcttaatgg ctctacaagc cttttcaatg cttgttctga ttggggtcat ggtggctgtc gcgtcctgat tgaatgaggg tgaacgctac gcacctgtga tcctcatagg gctaccccat ccaggctgat acgatctgcc aaactgagga acgaactcgg accacaacag tgaagggtga accagtactt cgctgtctcc gaagacgttg ctttagttcc gatgggcaac gctggaaata tttcatgtat aggcctcgac gccctcatgt gatctcagct gtctccagct cttcaaaact ctgtttctgg ctttaaggtg gaaaagcaat ccgagcagtg ggaggacaat tgggaattcc
961 1021 1081 1141 1201 1261 1321 1381 1441 1501 1561 1621 1681 1741 1801 1861 1921 1981 2041 2101 2161 2221 2281 2341 2401 2461 2521 2581 2641 2701 2761 2821 2881 2941 3001 3061 3121 3181 3241 3301 3361 3421 3481 3541 3601 3661 3721
cttctaaata
tatttgaatg
aatattacca
ggtccagtga
tctgtggaca
tatcctgtgg
acaggccggg
ctgctcctgc
cagaaaaaat
aatcatgtta
cagtgcaaat
ttcactgaaa
accaagttct
gagagaggat
atggattggg
cactccagta
agaatggtgg
ctgtggacag
agctatggga
tgtcgggacc
cgcccagatt
aaaaactgtt
cttgccaaga
atccgacgtc
ctgtacaagg
gtggtaaagt
atctacttca
gtggtggaca
gtctacaagg
aatggcaatc
gggacctttg
tctggtccct
gatacggtca
agtggctcca
ggagaaacat
gaccagaaat
gaattttcag
caaaaaccca
accacagaca
ttaaaataca
agacctcaat
cttgcatgaa
tccagcagtt
gaacttgaga
ttgtttactg
aaatacccat
attaggcaag gctctttctc gaatcctgct cccccaaatt ccttggatga ccaagaaata atatgagccc gccctcagat tcgtcgctct ggtcccacat gcctcaagat acgacaaaaa aacagaagat acggcacagt ccctccggga agtttaagat agacagaagt tgaagatcac ctccagagca tcatcgcaca ggaatgagaa tattcttgga gggaggaaga tatttggact tacagctata cagagaggga ctctgaagga gtgacattgt tgcttaatga tggaaaccat ggcatgcaat agctggagca gtgctgctgg acacagcctc ccatagccat acttaaaggg tcaacctgcc acatgattgc gacgggtagc aggagagcac gctgcactga gaagcagaaa tcagatgtgt gttccaggga agattttatt gctttccttc cttcattaaa aataaaagct caggaatcta ctttggacat tgctcatgct ctggggggat caaggttctt cacattcact cctgatgatt cctgatgctc tcctcctgaa cgatgatgac gcgagtgatt agaattgaac gaaacttgat agttttaaat ctctgtcttg ccatggtcgt tgattttggc cctccgccaa ggagatcatt gattttcaga aacagcagag tccagaaaag ttttcatgac ttctcgaaac cagggctgac gaaaggcttt aggtttcact catctataag cggtgatgcg agacattgcc tcttcctggc agttgtggga taggatggaa cctgaagaga aagaggaaat aacccctcct caactcttta cagctataaa ctatttttaa ggcagcgacc tgtacttagg gttctcagtg gcttctacct cttatttcat tgtattcata gtatatttaa aaagg tcaccaacaa atgctgaaga ttcaggaatc gttgacagta ttgacctatg tggaagaact gcagtcttca agaaaatata aatatctttc aaaagacgag ctcaaagatc aagttgcttc accatgatct gacacaattt tatgacattg ctgaaatcta tgcaattcca gccaacatct ctgcggaaag gtggaaaatt gaaaaagagc agaccagatt caaaaaaatg ctggaacatc agacttaact gtggagccgg actatctgca agttttgacc tacatggtgg aagatggcct ctcccaatat atcaagatgc tccactggcc actgagtgcc gagactacct actgtggaga cagaaaagac aaaggcactc acctaaatga tcaagtgtcc cttggctgcc aaataactac ggaaaagaaa ttattttttg agatttttta ctcataattt aacgagactt tatttcttga tcacttttga ccatggtgct atacccacgt ctaaacttcc ccctcactgg gaaaagatta ctctggagac atacaatcca tcaagcacaa agattgacta tcggggtgat cctaccctga ctaagggaat ccaactgcgt ttttacctcc ctcagaaagg aaaccttcta ccaatggaat tagaagtgta tcaaaaaaat aaagctatat tggtagagga ttatgttgct aactatatga aatacagcac acattgttga ctagtggttt tggaaatcct ggattcgcat ctcgttattg tccctttgag agttccttta actggctgac atcaacagcg aggcagcagg tggaatactt ggtataagga tgaaagctta ctgtctggaa cttccactct agaaatgaat tttgtttatt aattgtcata ttgcagaaaa tgctcttgcc aaatggagaa agggtatgac tctgtatacc aaataagacc taatgatatt agctgtggtg tgaacttcgt caatgagacc gagactacga tgatggtaat ttacaacctg agaatactgt tggcacattc gtcatatctg agtggacagt aaaaaaggac agatgtgtac cactttgagc gaaacccttc cctacttgta tgagactaca ggataccttg aaggacacag tccaaggcta ggaagttaca ccccatggaa tcatcatgat gcctaagaga cagcttcatg tggagttcac tctatttgga aattcacgtg tgaagtgaga tgggatgaag tttgcaagca gataagaagc gcagctgaat ctcacacaaa cattttcctg catggacttt ggaaccttat agactatcta tttatcgttt attatatttt tatgctatat
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
трансмембранный
белок 4 суперсемейства 4
TM4SF4
NM_004617
1 cttcaggtca gggagaatgt ataaatgtcc attgccatcg aggttctgct atttttgaga 61 agctgaagca actccaagga cacagttcac agaaatttgg ttctcagccc caaaatactg 121 attgaattgg agacaattac aaggactctc tggccaaaaa cccttgaaga ggccccgtga
181 aggaggcagt gaggagcttt tgattgctga cctgtgtcgt accaccccag aatgtgcact 241 gggggctgtg ccagatgcct gggggggacc ctcattcccc ttgctttttt tggcttcctg 301 gctaacatcc tgttattttt tcctggagga aaagtgatag atgacaacga ccacctttcc 361 caagagatct ggtttttcgg aggaatatta ggaagcggtg tcttgatgat cttccctgcg 421 ctggtgttct tgggcctgaa gaacaatgac tgctgtgggt gctgcggcaa cgagggctgt 481 gggaagcgat ttgcgatgtt cacctccacg atatttgctg tggttggatt cttgggagct 541 ggatactcgt ttatcatctc agccatttca atcaacaagg gtcctaaatg cctcatggcc 601 aatagtacat ggggctaccc cttccacgac ggggattatc tcaatgatga ggccttatgg 661 aacaagtgcc gagagcctct caatgtggtt ccctggaatc tgaccctctt ctccatcctg 721 ctggtcgtag gaggaatcca gatggttctc tgcgccatcc aggtggtcaa tggcctcctg 781 gggaccctct gtggggactg ccagtgttgt ggctgctgtg ggggagatgg acccgtttaa 841 acctccgaga tgagctgctc agactctaca gcatgacgac tacaatttct tttcataaaa 901 cttcttctct tcttggaatt attaattcct atctgcttcc tagctgataa agcttagaaa 961 aggcagttat tccttctttc caaccagctt tgctcgagtt agaattttgt tattttcaaa 1021 taaaaaatag tttggccact taacaaattt gatttataaa tctttcaaat tagttccttt 1081 ttagaattta ccaacaggtt caaagcatac ttttcatgat ttttttatta caaatgtaaa 1141 atgtataaag tcacatgtac tgccatacta cttctttgta tataaagatg tttatatctt 1201 tggaagtttt acataaatca aaggaagaaa gcacatttaa aatgagaaac taagaccaat 1261 ttctgttttt aagaggaaaa agaatgattg atgtatccta agtattgtta tttgttgtct 1321 ttttttgctg ccttgcttga gttgcttgtg actgatcttt tgaggctgtc atcatggcta 1381 gggttctttt atgtatgtta aattaaaacc tgaattcaga ggtaacgt
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
трансформирующий фактор роста, альфа
TGFA
NM_003236
1 ctggagagcc tgctgcccgc ccgcccgtaa aatggtcccc tcggctggac agctcgccct 61 gttcgctctg ggtattgtgt tggctgcgtg ccaggccttg gagaacagca cgtccccgct 121 gagtgcagac ccgcccgtgg ctgcagcagt ggtgtcccat tttaatgact gcccagattc 181 ccacactcag ttctgcttcc atggaacctg caggtttttg gtgcaggagg acaagccagc 241 atgtgtctgc cattctgggt acgttggtgc acgctgtgag catgcggacc tcctggccgt 301 ggtggctgcc agccagaaga agcaggccat caccgccttg gtggtggtct ccatcgtggc 361 cctggctgtc cttatcatca catgtgtgct gatacactgc tgccaggtcc gaaaacactg 421 tgagtggtgc cgggccctca tctgccggca cgagaagccc agcgccctcc tgaagggaag 481 aaccgcttgc tgccactcag aaacagtggt ctgaagagcc cagaggagga gtttggccag 541 gtggactgtg gcagatcaat aaagaaaggc ttcttcagga cagcactgcc agagatgcct 601 gggtgtgcca cagaccttcc tacttggcct gtaatcacct gtgcagcctt ttgtgggcct 661 tcaaaactct gtcaagaact ccgtctgctt ggggttattc agtgtgacct agagaagaaa 721 tcagcggacc acgatttcaa gacttgttaa aaaagaactg caaagagacg gactcctgtt 781 cacctaggtg aggtgtgtgc agcagttggt gtctgagtcc acatgtgtgc agttgtcttc 841 tgccagccat ggattccagg ctatatattt ctttttaatg ggccacctcc ccacaacaga 901 attctgccca acacaggaga tttctatagt tattgttttc tgtcatttgc ctactgggga 961 agaaagtgaa ggaggggaaa ctgtttaata tcacatgaag accctagctt taagagaagc 1021 tgtatcctct aaccacgaga ctctcaacca gcccaacatc ttccatggac acatgacatt 1081 gaagaccatc ccaagctatc gccacccttg gagatgatgt cttatttatt agatggataa 1141 tggttttatt tttaatctct taagtcaatg taaaaagtat aaaacccctt cagacttcta 1201 cattaatgat gtatgtgttg ctgactgaaa agctatactg attagaaatg tctggcctct 1261 tcaagacagc taaggcttgg gaaaagtctt ccagggtgcg gagatggaac cagaggctgg 1321 gttactggta ggaataaagg taggggttca gaaatggtgc cattgaagcc acaaagccgg 1381 taaatgcctc aatacgttct gggagaaaac ttagcaaatc catcagcagg gatctgtccc 1441 ctctgttggg gagagaggaa gagtgtgtgt gtctacacag gataaaccca atacatattg 1501 tactgctcag tgattaaatg ggttcacttc ctcgtgagcc ctcggtaagt atgtttagaa 1561 atagaacatt agccacgagc cataggcatt tcaggccaaa tccatgaaag ggggaccagt 1621 catttatttt ccattttgtt gcttggttgg tttgttgctt tatttttaaa aggagaagtt 1681 taactttgct atttattttc gagcactagg aaaactattc cagtaatttt tttttcctca 1741 tttccattca ggatgccggc tttattaaca aaaactctaa caagtcacct ccactatgtg 1801 ggtcttcctt tcccctcaag agaaggagca attgttcccc tgacatctgg gtccatctga
1861
1921
1981
2041
2101
2161
2221
2281
2341
2401
2461
2521
2581
2641
2701
2761
2821
2881
2941
3001
3061
3121
3181
3241
3301
3361
3421
3481
3541
3601
3661
3721
3781
3841
3901
3961
4021
4081
cccatggggc ccctaggaat ttatgtgagg agtgcaccta attttcagag atgaattttc ttttggcact cccctagcaa tacatccctt aatcaatgga gcagaggcgt gagatttagt cctcatcctt aagtgccttc gcaagcctgg tttttcttct tggtagtctt ccatctctgc tagagaatca cgctgtttcc tttttaaaag gtgacttttt agccaaccct tgggctggcc ctgagaaagg atttgtgctt atcttcaagc ccgggatgga tgggctttga aaccaagaac gacctgttct gagagagaga ggtcaacttt tctgatgtct gtggtaagtt tatctgaatt tgtgcattgt tttcctaaaa ctgcctgtga tttcattaaa aaatgctact gcttattaca aattttgtct tctttatttt cttatttaac cgtagttgac gggccagata cactggtttt aggaatgagg gtctgtgaat atgcctgtaa caagtcagtc ttggaccatt agaaatcaaa tggttagctg aagctccctg tttaacatcc aatggctcag gcctccaata ttaagcatcc gatctggaag attgtgtccc agaaaaagat ctggagcttc caggttttcg ctaatgaggc tctcttccaa acattgcaga ctctagccat gagtactgaa tcattatctt gtatatgttg aattttgatt atacttaaag tattgagttg gaaacagtgg atttggaaac aatatctgaa tcgtgaaagg tcccctaatt ttttttataa aatgccacac acagctccag tgtgggttga tagacctcta ctggacagat gttctagttc cacacatgca ctttggaaac gtccatgcct tgactgataa caaaaatact tgtttccttg tgacctggta gagacaatga ctcttatgga tgacaggaaa acagggcccc cgcaggagag gggattgcca tcaagggatt agggcacatg tctaacactg cctgcccagt agtaagacaa tgatttacca aaagcaactc tattataata cactgaaaag tctgtaatgt agtagtgagc tactgtacct gtcccttcaa agagtaatga aagtgaaaga tacatttaaa cttcttcctt ttcagacaat ctgaagcact gtttttaaat ggcttgactg tcaatcagta ggcggaacga ctaggtccag gtgagaggcc cagcaggtct caggatagaa gcattggctc ccatttcaag ccctttagaa agctgccaca aaagccccca gcctggattt tgttttcttc ggctggacac atgggcagaa ctcacccacc gtgttttgca ggtcaccagt ctcaggagac cacagaagga acatgtatat ggctttctga ctcttcttag aacctgatgc gttaatattt gttaatgtga aatataagac tatttggaag atacatagtg agaaataata tttctatgta atatgttaaa ggtctggaag tctatgaccc tggatctgtt tactaaaata tagcatcctg gttagcatcc gaggttccct caagtcacac tcacatatac gaaaaagagg cagcctggct cctctgccat ttaaaaatgc aatgaattgt cacctggcag tttaaaaaaa ttcccactgc tacatggaaa acgtggaacc tggccctaga cacactggta ggtacagaaa tgctttttca ccctgccctc ggaatgactc ttttaaatgt aagatctagt tcttaataat ttttttttag aatgttttaa ttagcagtta gcaattgtgt gatgaaggaa gatagctcat tataaactcc ttaactctta ttggcttgaa aacaatttct gtgtcttcat cagagctgac agttcaagtt cttagagacc aagagacttt gcgaagactt ctgccagtgc gcctccctag ctgcatcaat tatttgggga ttaatggcaa atcttctaat tcactacaat tggggagcat taacaaacat tctacaggct gatagacagc aagccaggga gttcttttcc agggaggaga actgcctgtt gtcaatttgg tagttggttc aaatgcccaa tctaacataa ggttcacaca ttactaaaat aactccttac tttattttgt ttttccttaa ttttcagtaa tgaacctttt
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
белок 1, связывающий фактор роста фибробластов
FGFBP1
NM005130
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661
gaatagtcta tgcctgggat gaagatctgt ggaggggaaa cactctgggc caccaaagac caaggttgag ctcatgccta ctcacagaaa ggattttcca caggaaggag ctctagccta ccccccttgc tgcactggat agcctcaccc aaaaaagtga aacacccaga caagccaact tgcactcaat aagctcaagg gacatctgta gaatccagtc aaaacagaga gcagtgaccc actctacctg ccgtgtgctc tgctctcctt agaatggact ttaagcagaa gcagatgggc tggaccatga atgagagagt gatattccaa ttaagctagt tgtcccccag agaccatggc acacagctgc agaacaaggt cctcctactg tcacagcaaa aagcaggccc tgctactgag attttcctgt ctattggaaa gacagctgtg cagctccact ggagcacatc caccaaagct agcctgcaat gaacgcccag gctgctcagg gtggtctcag gggaacaaag caggaggagg gtctttgctg caagttgccc aaaaccagag ctatttggga aaaggcaaag cccgagtgtg tcactcgcac ctgcagccat tgctcctggt aacaaaagga gcaagtttgt gcatctctct gcaatccaac ggaatctgcg tgtgcagaaa acacaaagcc agaccacccc tggaggaccc
721 agatatggca aaccagagga agactgccct ggagttctgt ggagagactt ggagctctct
781 ctgcacattc ttcctcagca tagtgcagga cacgtcatgc taatgaggtc aaaagagaac
841 gggttccctt aagagatgtc atgtcgtaag tccctctgta tactttaaag ctctctacag
901 tccccccaaa atatgaactt ttgtgcttag tgagtgcaac gaaatattta aacaagtttt
961 gtattttttg cttttgtgtt ttggaatttg ccttattttt cttggatgcg atgttcagag
1021 gctgtttcct gcagcatgta tttccatggc ccacacagct atgtgtttga gcagcgaaga
1081 gtctttgagc tgaatgagcc agagtgataa tttcagtgca acgaactttc tgctgaatta
1141 atggtaataa aactctgggt gtttttcaga aatacattca
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
PTK6
протеинтирозинкиназа 6
РТК6
NM_005975
1 gctgggccac agcctggtcc tgccgctgcg cccgcccgcc atggtgtccc gggaccaggc 61 tcacctgggc cccaagtatg tgggcctctg ggacttcaag tcccggacgg acgaggagct 121 gagcttccgc gcgggggacg tcttccacgt ggccaggaag gaggagcagt ggtggtgggc 181 cacgctgctg gacgaggcgg gtggggccgt ggcccagggc tatgtgcccc acaactacct 241 ggccgagagg gagacggtgg agtcggaacc gtggttcttt ggctgcatct cccgctcgga 301 agctgtgcgt cggctgcagg ccgagggcaa cgccacgggc gccttcctga tcagggtcag 361 cgagaagccg agtgccgact acgtcctgtc ggtgcgggac acgcaggctg tgcggcacta 421 caagatctgg cggcgtgccg ggggccggct gcacctgaac gaggcggtgt ccttcctcag 481 cctgcccgag cttgtgaact accacagggc ccagagcctg tcccacggcc tgcggctggc 541 cgcgccctgc cggaagcacg agcctgagcc cctgccccat tgggatgact gggagaggcc 601 gagggaggag ttcacgctct gcaggaagct ggggtccggc tactttgggg aggtcttcga 661 ggggctctgg aaagaccggg tccaggtggc cattaaggtg atttctcgag acaacctcct 721 gcaccagcag atgctgcagt cggagatcca ggccatgaag aagctgcggc acaaacacat 781 cctggcgctg tacgccgtgg tgtccgtggg ggaccccgtg tacatcatca cggagctcat 841 ggccaagggc agcctgctgg agctgctccg cgactctgat gagaaagtcc tgcccgtttc 901 ggagctgctg gacatcgcct ggcaggtggc tgagggcatg tgttacctgg agtcgcagaa 961 ttacatccac cgggacctgg ccgccaggaa catcctcgtc ggggaaaaca ccctctgcaa 1021 agttggggac ttcgggttag ccaggcttat caaggaggac gtctacctct cccatgacca 1081 caatatcccc tacaagtgga cggcccctga agcgctctcc cgaggccatt actccaccaa 1141 atccgacgtc tggtcctttg ggattctcct gcatgagatg ttcagcaggg gtcaggtgcc 1201 ctacccaggc atgtccaacc atgaggcctt cctgagggtg gacgccggct accgcatgcc 1261 ctgccctctg gagtgcccgc ccagcgtgca caagctgatg ctgacatgct ggtgcaggga 1321 ccccgagcag agaccctgct tcaaggccct gcgggagagg ctctccagct tcaccagcta 1381 cgagaacccg acctgagctg ctgtggagcg ggcatggccg ggccctgctg aggaggggcc 1441 tgggcagagg gcctggacct gggatcaagg cccacgcgct tccctggggt ttactgaggt 1501 gatgggtgca ggaaaggttc acaaatgtgg agtgtctgcg tccaatacac gcgtgtgctc 1561 ctctccttac tccatcgtgt gtgccttggg tctcagctgc tgacacgcag cctgctctgg 1621 agcctgcaga tgagatccgg gagactgaca cgaagccagc agaggtcaga ggggactctg 1681 accacagccc gctctctggc tgtctgtctg cagtgcccgg ctgagggtgg gaggcaaaca 1741 cgccttgttc ctgctcttcc cagttcagct tggtgggaga aagtcattcg cgtggctcgg 1801 gacgctcatg taaatttggt tttggtgctc aagggttctt tcctcccagg ggcaggtgtt 1861 tctttcctgt ttgtcttgtg tcttgagagc ttggccttat gaccagtgag aactctctcc 1921 ctggtctctg ccagcccaag catcactgcc cgaggcgcca gctcagtttc accgtccacg 1981 tccacaaggg gcttttccca ccttcacctt tgtcgctggg tcagtgctgg aaagcgcccc 2041 tcactcctgc gctgacaagg gcccttctct actgtctgtg gggtggttcc gggctggggg 2101 ggctgcctcc tttgcacctg attttgaagg tgtctctttc atccatggtt aagtcataaa 2161 aagcttattg gttttggttt tgactcacct gaaagttttt ttggtttaaa agaagaatag 2221 gcggggcacg gtggctcatg cctgtaatcc cagcactttg ggaggctgag gcaggtggat 2281 cacgaggtca ggagatcgac accatcctgg ctaacacggt gaaaccccgt ctctactaaa 2341 aaatacaaaa aattagctgg gtgtggtggt gggggtgggc gcctgtagtc ccagctacgt 2401 gggaggctga ggcagcagac tggtgtgaac ccgggaggtg gagcttgcag tgagccgaga 2461 tcgcgccact gcactccagc ctgggcgaca gagcgagact ccatctcaaa
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
эпителиальный V-подобный антиген 1
EVA1
NM_005797
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261 1321 1381 1441 1501 1561 1621 1681 1741 1801 1861 1921 1981 2041 2101 2161 2221 2281 2341 2401 2461 2521 2581
acaggcacag cctcccggag ggccaaggct cttggcatac gtgctggagg cctgtgggtg cagtttgtat cgggtgtctt cagttcgacg gtgatagggg ctggctctgg ctcttccagc aaatcaaaag acagactaac tcttgaagtt ttctgcagca ccatatcacc ttttttcaag tacttacagt ttgtctgtta tgtgtttact gtttctgatt ctctccttaa agatttttgt agtaactaca cacttgtcac agtgacggat gcaaagtcta aacagcatat ataattttgt cttttttaat gaaataccaa tggtagataa cagaagcatt acagattgat ctggaatttt ctatttttta tctgtctcat aactgtaaat caattctaac tggtccataa ttgtagctta ccttcctaaa aaataaacct gtgaggaact tggccttggc gggtttccct agctcacagc ctgttaatgg atgctctaac tctactacca gggatgggaa acaatgggac agatccggct ccattggctc attaccggaa aagaggaaag aattttagat aatggaaact tattagattc agtcatacac tgctcattag gttatgactt catttccttt ctctttcctt aacagtaaat ctatgagaca tgttttgtta aaaggttaca ttttcttctg agtttagctt tgctcatttg tacaagtttg acagttttat tctaattcac aactacttta agcaaacttt tgttcaaagg attttcagtt caaacagatt aaaaattgta tctgcctttt tacatctgaa ctttgaaaat gaataatgaa tgtcttggct gagcactttt ttagtaataa caactcaaac agggtgttgg catgtatggc tctttggcct gacagatgct agtgacctgg catagatccc tcctgagcgg atacacctgc cagcgtcgtg tgcctgtgca aaagcgatgg gctcaaccaa ggaagctgag tttctttggc tagacaagca agcctcatta gttttataaa gtatacacat cacgtatttc cccacattct cctaaattca catcttgttt attaatccaa tagatatgaa tgctgggaaa actatgtttc cagactggaa aaaattcagg ataaaactct ttgtttattt aatggaataa ataagtgggc atagaaagca tttaatcgac atctgtattt tgatttacat atactgtcta ggctatatat attataactg gaagtagtta aaatagtcaa gtattgtaat agaattatca tcctctctct agccctcggt aagagctcta atagcagctg cggttaaaat aattttcgtc ttccaaccca tacgatgcct caggtgaaga cacactgtac ctgatgatca gccgaaagag gagaaaaagg atgatttcca ttttccagtt acacccctct ttaaggtctt caagaagcta atattggtat ttttagcagc caattaaaag aactgttaaa tactgaattt gatttacaat aagattggca aataatcaac ccccccaatt tcattaagta gctggtgaaa gagaactaga tgggggagga aaccaacttt tattgaaaga tctaaaagtt tggactgcag aaatgtatag atgaacctca aaaaagcaaa cctttaatca gatatttctt aaaatgtatg ggggtaatat ttatttttta gttataaaaa gggaaaacgc ctgccccgtc ctcgtgcggt tggaaattta gcactttctc ctctagacgg tgagtgggcg ccatccttct acccacctga gcttctctga taatagtaat ctcataaagt tctctgttta agaacaagaa gtgacccgtt ggagccagca atttaatttc catttttgcc caaaagggat acttctgcta gtgagctaag tgacattttt ctttcaatat agcacaacgc gaggccattg aatgtgggtc caatgatcta atttaataaa aaaatcaact agaaattatt agactttggt attctttttt aaagttacaa taggctcaag atgttttttc accttgatat gttctgaaat gttttaaagt cattttatat caaacagatg gacagttttt gggcctgttg ttatgcttta ggtgcttgct cggtctctgg gcttcttctc tacctcccgg cagctttgcc gggacctgag gtttaaggac ctggaaactg tgttgatggg gatccacttc tgtagtggtc ggtggagata tttagaagac ccctagtatt ttccaaccag cagtgctcct agagtgtaaa cttaagacac aaaagccaat ctaaagttaa cctcctcggt atttttatgt tccaggtgat taaatcacac caggatgaat tttcatgagc taacaacaga aaaattgtga ctaaatgatg aacttttttt atggagcaaa tcccccatac gcttaagata atcaatcttt ttttaacaaa ttttccaata tcattacata gcaattttaa tttttcttca tcctggatga ccggcaaaat tttagtgtct aacactatgt
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
EPH рецептор A2
ЕРНА2
NM_004431
1 attaaggact cggggcagga ggggcagaag ttgcgcgcag gccggcgggc gggagcggac 61 accgaggccg gcgtgcaggc gtgcgggtgt gcgggagccg ggctcggggg gatcggaccg
121 agagcgagaa gcgcggcatg gagctccagg 181 gctgtgcgct ggccgcggcc gcggcggcgc 241 ctgcagctgg aggggagctc ggctggctca 301 tgcagaacat catgaatgac atgccgatct 361 gcgaccagga caactggctc cgcaccaact 421 tcattgagct caagtttact gtacgtgact 481 gcaaggagac tttcaacctc tactatgccg 541 agaagcgcct gttcaccaag attgacacca 601 acttcgaggc acgccacgtg aagctgaacg 661 gcaaaggctt ctacctggcc ttccaggata 721 gtgtctacta caagaagtgc cccgagctgc 781 tcgccggctc tgatgcacct tccctggcca 841 tggtgccacc ggggggtgaa gagccccgta 901 tgcccattgg gcagtgcctg tgccaggcag 961 cctgctcgcc tggatttttt aagtttgagg 1021 agcacacgct gccatcccct gagggtgcca 1081 gggcacctca ggacccagcg tcgatgcctt 1141 tcacagccgt gggcatgggt gccaaggtgg 1201 ggggccgcga ggacattgtc tacagcgtca 1261 aatgcgggcc gtgtgaggcc agtgtgcgct 1321 ccagtgtgac agtgagcgac ctggagcccc 1381 gcaatggcgt ctcaggcctg gtaaccagcc 1441 accagacaga gccccccaag gtgaggctgg 1501 cctggagcat ccccccgccg cagcagagcc 1561 agaagggaga ctccaacagc tacaatgtgc 1621 acgacctggc cccagacacc acctacctgg 1681 agggggccgg cagcaaggtg cacgaattcc 1741 tggcggtgat tggcggcgtg gctgtcggtg 1801 gcttctttat ccaccgcagg aggaagaacc 1861 acttctccaa gtcagaacaa ctgaagcccc 1921 aggaccccaa ccaggctgtg ttgaagttca 1981 ggcagaaggt gatcggagca ggagagtttg 2041 cctcggggaa gaaggaggtg ccggtggcca 2101 agcagcgagt ggacttcctc ggcgaggccg 2161 tcatccgcct agagggcgtc atctccaaat 2221 tggagaatgg ggccctggac aagttccttc 2281 agctggtggg catgctgcgg ggcatcgcag 2341 atgtgcaccg tgacctggct gcccgcaaca 2401 tgtctgactt tggcctgtcc cgcgtgctgg 2461 gtggcggcaa gatccccatc cgctggaccg 2521 cctctgccag cgacgtgtgg agctttggca 2581 agcggcccta ctgggagttg tccaaccacg 2641 ggctccccac acccatggac tgcccctccg 2701 agcaggagcg tgcccgccgc cccaagttcg 2761 ttcgtgcccc tgactccctc aagaccctgg 2821 tccccagcac gagcggctcg gagggggtgc 2881 ccatcaagat gcagcagtat acggagcact 2941 aggtggtgca gatgaccaac gacgacatca 3001 agaagcgcat cgcctacagc ctgctgggac 3061 ccatctgagc ctcgacaggg cctggagccc 3121 tggcctccct gctgtgccat gctgggccac 3181 tccccctgca acttccgctg aggggtctcg 3241 accagggatg ctgggctggg ccctctttcc 3301 aggcaccgcc acgtcccagc atccctggag 3361 atataggata ttcccaagcc gaccttccct 3421 agatggaggg cttggcccag cgccaagtaa 3481 ctaagagggc agactgtgaa cttgactggg 3541 tgccttcttt agaccctcgg gccccatcct
cagcccgcgc ctgcttcgcc ctgctgtggg agggcaagga agtggtactg ctggactttg cacacccgta tggcaaaggg tgggacctga acatgtactc cgtgtgcaac gtgatgtctg gggtgtaccg aggagaggct gagcgtatct gcaacagctt ccctggtggc gccagctcct agtcggacct ggactacggc accaacttcc ttgcgcccga tgagatcacc gtcagcagcg tggaggagcg ctccgtgggg ccgctcaccc tcggtgcctg tgtggcgctg ctctccgtcc tgcagggcct ggcccacttc cctgagacca ctgtggccgg cacctgtgtg gaccatgccg tgcactgtgc agtggatggc gagtggctgg gctacgagaa ggtggaggat gcctgccagg catctgagag cccctgcttg gagtgccctg cctcctgcga gtgtgaggaa ggcttcttcc gcacacgacc cccctccgcc ccacactacc agctgcgctg gacgccccct caggacagcg cctgcgaaca gtgctggccc gagtctgggg actcggagcc tcctcacgga ctgacccgca acatgaacta caccttcacc gtggaggccc gcagcttccg tactgccagt gtcagcatca agggccgcag caccacctcg cttagcgtct gagtgtggaa gtacgaggtc acttaccgca gccgcaccga gggtttctcc gtgaccctgg tccaggtgca ggcactgacg caggagggcc agacgctgtc cccggaggga tctggcaact tggtcctgct tctggtgctg gcaggagttg agcgtgcccg ccagtccccg gaggacgttt tgaagacata cgtggacccc cacacatatg ctaccgagat ccatccatcc tgtgtcactc gggaggtgta caagggcatg ctgaagacat tcaagacgct gaaagccggc tacacagaga gcatcatggg ccagttcagc caccacaaca acaagcccat gatgatcatc actgagtaca gggagaagga tggcgagttc agcgtgctgc ctggcatgaa gtacctggcc aacatgaact tcctcgtcaa cagcaacctg gtctgcaagg aggacgaccc cgaggccacc tacaccacca ccccggaggc catttcctac cggaagttca ttgtcatgtg ggaggtgatg acctatggcg aggtgatgaa agccatcaat gatggcttcc ccatctacca gctcatgatg cagtgctggc ctgacatcgt cagcatcctg gacaagctca ctgactttga cccccgcgtg tctatccggc ccttccgcac ggtgtccgag tggctggagt tcatggcggc cggctacact gccatcgaga agaggattgg ggtgcggctg cccggccacc tcaaggacca ggtgaacact gtggggatcc catcggccaa gaatacttga agaaacagag tggggacttt atttatttct agttctttcc gatgacaccc tggcctgaac tgaggagatg ctgcgagacg cacacagctg agcacttagc caggagcccc gccacagcct tcggacagac ccgccttctc ccacatgagg ccatctcagg acagggtacc tcaagcccca tttcctcaca tgagacccaa agcggtccct gtccctctag catccctgac tggccaaacc cttgctttcc
3601 tgggcctttg caagatgctt ggttgtgttg aggtttttaa atatatattt tgtactttgt
3661 ggagagaatg tgtgtgtgtg gcagggggcc ccgccagggc tggggacaga gggtgtcaaa
3721 cattcgtgag ctggggactc agggaccggt gctgcaggag tgtcctgccc atgccccagt
3781 cggccccatc tctcatcctt ttggataagt ttctattctg tcagtgttaa agattttgtt
3841 ttgttggaca tttttttcga atcttaattt attatttttt ttatatttat tgttagaaaa
3901 tgacttattt ctgctctgga ataaagttgc agatgattca aaccgaaaaa
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
интегрин, альфа 6
ITGA6
NM_000210
1 aacgggctca ttcagcggtc gcgagctgcc cgcgaggggg agcggccgga cggagagcgc 61 gacccgtccc gggggtgggg ccgggcgcag cggcgagagg aggcgaaggt ggctgcggta 121 gcagcagcgc ggcagcctcg gacccagccc ggagcgcagg gcggccgctg caggtccccg 181 ctcccctccc cgtgcgtccg cccatggccg ccgccgggca gctgtgcttg ctctacctgt 241 cggcggggct cctgtcccgg ctcggcgcag ccttcaactt ggacactcgg gaggacaacg 301 tgatccggaa atatggagac cccgggagcc tcttcggctt ctcgctggcc atgcactggc 361 aactgcagcc cgaggacaag cggctgttgc tcgtgggggc cccgcgggca gaagcgcttc 421 cactgcagag agccaacaga acgggagggc tgtacagctg cgacatcacc gcccgggggc 481 catgcacgcg gatcgagttt gataacgatg ctgaccccac gtcagaaagc aaggaagatc 541 agtggatggg ggtcaccgtc cagagccaag gtccaggggg caaggtcgtg acatgtgctc 601 accgatatga aaaaaggcag catgttaata cgaagcagga atcccgagac atctttgggc 661 ggtgttatgt cctgagtcag aatctcagga ttgaagacga tatggatggg ggagattgga 721 gcttttgtga tgggcgattg agaggccatg agaaatttgg ctcttgccag caaggtgtag 781 cagctacttt tactaaagac tttcattaca ttgtatttgg agccccgggt acttataact 841 ggaaagggat tgttcgtgta gagcaaaaga ataacacttt ttttgacatg aacatctttg 901 aagatgggcc ttatgaagtt ggtggagaga ctgagcatga tgaaagtctc gttcctgttc 961 ctgctaacag ttacttaggt ttttctttgg actcagggaa aggtattgtt tctaaagatg 1021 agatcacttt tgtatctggt gctcccagag ccaatcacag tggagccgtg gttttgctga 1081 agagagacat gaagtctgca catctcctcc ctgagcacat attcgatgga gaaggtctgg 1141 cctcttcatt tggctatgat gtggcggtgg tggacctcaa caaggatggg tggcaagata 1201 tagttattgg agccccacag tattttgata gagatggaga agttggaggt gcagtgtatg 1261 tctacatgaa ccagcaaggc agatggaata atgtgaagcc aattcgtctt aatggaacca 1321 aagattctat gtttggcatt gcagtaaaaa atattggaga tattaatcaa gatggctacc 1381 cagatattgc agttggagct ccgtatgatg acttgggaaa ggtttttatc tatcatggat 1441 ctgcaaatgg aataaatacc aaaccaacac aggttctcaa gggtatatca ccttattttg 1501 gatattcaat tgctggaaac atggaccttg atcgaaattc ctaccctgat gttgctgttg 1561 gttccctctc agattcagta actattttca gatcccggcc tgtgattaat attcagaaaa 1621 ccatcacagt aactcctaac agaattgacc tccgccagaa aacagcgtgt ggggcgccta 1681 gtgggatatg cctccaggtt aaatcctgtt ttgaatatac tgctaacccc gctggttata 1741 atccttcaat atcaattgtg ggcacacttg aagctgaaaa agaaagaaga aaatctgggc 1801 tatcctcaag agttcagttt cgaaaccaag gttctgagcc caaatatact caagaactaa 1861 ctctgaagag gcagaaacag aaagtgtgca tggaggaaac cctgtggcta caggataata 1921 tcagagataa actgcgtccc attcccataa ctgcctcagt ggagatccaa gagccaagct 1981 ctcgtaggcg agtgaattca cttccagaag ttcttccaat tctgaattca gatgaaccca 2041 agacagctca tattgatgtt cacttcttaa aagagggatg tggagacgac aatgtatgta 2101 acagcaacct taaactagaa tataaatttt gcacccgaga aggaaatcaa gacaaatttt 2161 cttatttacc aattcaaaaa ggtgtaccag aactagttct aaaagatcag aaggatattg 2221 ctttagaaat aacagtgaca aacagccctt ccaacccaag gaatcccaca aaagatggcg 2281 atgacgccca tgaggctaaa ctgattgcaa cgtttccaga cactttaacc tattctgcat 2341 atagagaact gagggctttc cctgagaaac agttgagttg tgttgccaac cagaatggct 2401 cgcaagctga ctgtgagctc ggaaatcctt ttaaaagaaa ttcaaatgtc actttttatt 2461 tggttttaag tacaactgaa gtcacctttg acaccccaga tctggatatt aatctgaagt 2521 tagaaacaac aagcaatcaa gataatttgg ctccaattac agctaaagca aaagtggtta 2581 ttgaactgct tttatcggtc tcgggagttg ctaaaccttc ccaggtgtat tttggaggta 2641 cagttgttgg cgagcaagct atgaaatctg aagatgaagt gggaagttta atagagtatg 2701 aattcagggt aataaactta ggtaaacctc ttacaaacct cggcacagca accttgaaca
2761 ttcagtggcc aaaagaaatt agcaatggga 2821 ccaaaggatt ggaaaaggta acttgtgagc 2881 cggagtctca caactcaaga aagaaacggg 2941 gaaaattttc tttatttgct gaaagaaaat 3001 actgtgtgaa catcagatgc ccgctgcggg 3061 gctcgaggtt atggaacagc acatttctag 3121 ttctcatgcg agccttcatt gatgtgactg 3181 caggcactca ggttcgagtg actgtgtttc 3241 taccttggtg gatcatccta gtggctattc 3301 tgtttatact atggaagtgt ggtttcttca 3361 catatcacaa ggctgagatc catgctcagc 3421 catagtattg atctacttct gtaattgtgt 3481 agtgttcccc gataccatgc tgtaaggatc 3541 aagtatattg ataaccttga aaaaaaacag 3601 tactcatagc gggggcctaa aaaaaaaaag 3661 tcagaaattc aatttggatt taaaagcctg 3721 ctacacacag tacgaaccta cagttttaac 3781 tgttttgcac agccaaattt aaaactgttg 3841 aactttctgg gttgccttta tttttggcgt 3901 cctgcccagt tgcactcagg tgacatcctc 3961 tcacctgcac taacagagtg gccgtcctaa 4021 gttagctgtc ccacatcaca agactatgcc 4081 ctgtcttaaa ctaaatgtgc aatagaaggt 4141 tcctagctgt gtgaatacct gctcacgtca 4201 taaaacacac aggtgcaaca gacttgaatg 4261 ttttttcttt tctttacaaa ccattttgtt 4321 tacccttcag gttggtttaa tcaatcagaa 4381 aaattattta ctgcaaaaag aaaatcttta 4441 cttatctata aactataacc tctccttcat 4501 taagaaatag aattataact gtaaagatgt 4561 agaagcctgc ataatgtttc tggatttcat 4621 tgggtttatt cactgaactc tagtgcggtt 4681 gacttgaaag aaatggtgaa tgcctatggt 4741 gaatctgcta ccaaaacagt taatcagtga 4801 cccctatctg tattcccaaa aattactttg 4861 ttttaattgt aaaaatggca gggggtggaa 4921 atagatatga aagctgattt tttttaatta 4981 agcaacagca aacaggtgct aatttgtttt 5041 aaagaataga acacagtttg tagtgccact 5101 aaatcttaaa ccttaagata ctaaggacgt 5161 acaaaatata ttttgtttac aaaaatttct 5221 tcagtttctt gcttggggaa cttgtgtccc 5281 agctgatact ttgacagtgt ttttagacct 5341 aaagggtgtt gggagggtgg ttcaacaaag 5401 ggttgttaaa aatgtcatct caagtcaagt 5461 gtactaacta gcattgtaaa attatttcat 5521 aaagtgtgaa ataaattttt tataaaagtg 5581 gtgaagcaaa ctctaaaatt ataaatgaca 5641 ttcagtgttt ttatttttgg tgtctcatgt 5701 aaagcaatgg gattcggggt ttttttctgt 5761 ttcattttcc ttctttatga ttaaaagaaa aatggttgct ttatttggtg aaagtagaat cacaaaagga gataaactcc ctgaacctaa aaattactga aaaacagata gatgataaca accagactct taactgtagc gtgaacgtga ggctggacag caaggcgtct cttattttgc aggaatattc caaactgaac tacttggaca ctgctgccga aaatatcagg ctgccaaatg cctcaaagac tgtagctcag tattcgggag tcgctgggat cttgatgctt gctttattag agagaaataa gaaagatcat tatgatgcca catctgataa agagaggctt acttctgatg ggattcttta aacgctctag gtacgatgac cggaaagaag agcgagagat caaagatgaa tggatcacaa agtggaacga aaatgaaagc cttcacagta cccaaactgc tttttccaac ctcaatccct gaggactgat ttcagagtga tgtggatatt gttacgtagc ctaaggctcc gaatggattt ttctttaact gccgtaattt ggctgactta catcatgtgt tggggaaggg cagatagtgt agctgaggag gcacctacac cctcgggcct gctgcgcaga cgtccatcac attggggtag ttgtgtttca acggaaagtg gatgttgcca tcctaccgtc ttttcctgtt aatgcataca agtttcattc tccctttcac ctagttatac ttatttgtat atggtattta attgactaac aggccaaaga gtctccagtt ttagagcatg ggaggtcatc actttgacct taaatgtacc agagagagtt gttttaataa gacagcctcc accccacaac ccaaaaggtt ttatttcagg cattggatat tttttacttt actgtaacat tcaggaattc ttggagaaaa tactcactgc tgcaaatact gtatattcag ggatccaaac tgatccagta taagactact gtcgatgttc tattttttgt tttgtttcct gggctaattt aacaagaact ttaaattgtg ttattactct atacattcaa cagagactga ccatgcttca caatgttaag ttatatgggg ggatatagta taagcagtgt ctgtgttttg gttgttttgg gggggctttt ttcttttcgg tgttttggtt gtactttgga attcttagtc gtaaaacagg ttataacagt gtttaaagtc taatgtgttt agattgctag attgctaagg gtgttactaa aaaaaagatg aatgtcctga aaacaaagat gttatggtgt ttagatttat cactggtctg tttgcatttg atacattttt gattagaaat tacctgtgga tatttgtata ttcattgttt cgtaacacag cattgtatat acctgaatta tctatttcat caaaccaaag aatctcagat cagccaaaga tactagtgcc tttcgctcta tgtaggtgat cctcaagtct cctacaggta tttaacaacc
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
член 21 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей
TNFRSF21
NM_014452
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261 1321 1381 1441 1501 1561 1621 1681 1741 1801 1861 1921 1981 2041 2101 2161 2221 2281 2341 2401 2461 2521 2581 2641 2701 2761 2821 2881 2941
gccaccacgt ggcagcggag gctctctcgc cggagacgcg aggtgctgag tgcacatggg gctgggcaga ccccggttca catcgcccgc tagcaccacc tgttgaccgt ctctgagcat taccaggcat aatgattgag catgttccag gcggaagaaa ctcagatgtg cctggtggtg cttctccagc ggaaacccat caactcttct tgacaacaca ggtagtcaac ggaggccact tagacagaac tttcctgctg tctgaaaaag atccatgact cgatatcctg tctttgcaat cgagcgggcc ccagctaatt gctgatggaa cccgcttagc gacggtggag ccttctccgc tattaccaaa gcagcctatc agagattccc ccaggaagcc gaacataggg tttcttctgt tgtgtgtgtg tctctctctc caggtgtaac ttttgccttc ataaatgcag ataatggcat ttttaaaaac agattaagaa gtgtccctgc gagggtggtt gcccagtcct ggctgcagtc cgcccctaga gtgttggagg agcagccgcc gccatgggga cgagccacag acagctcagc gccaccggcc tgtaccaaca gagaatggca aaattacctt tctaacgcta gggacagaga ccttctagtg atcaagccgg tccacctcac gaagtccctt gcctctgtta agctcagcaa caccagcaag gggggcgaga ctacacaagc ctggtgcttg gggccccggc ccaacccaga aagcttgtag gccagtgaga tacgcagctc agcgccctgc gacaccaccc ccgagcccca ccttccccac tgtgactcta gaaaagaagg tttgatgaca caggctgagg agccagaccc atactgcatt ttctgatttt tgtgtgtgtg tctttttttt tgttgtgaaa ttatgtattt tgtgactttt cttgtgaatc aaatattatt aatttaagac gcccggtggc ggcagtggct cctccctggt gcggcggctt gcctcccttg tagatgggct gattccagct cctctccgag ccacgatgat cagaacagaa aggtgctaac caagcctgcg tagagaaatg gtgctgcctt cctgtgcccc ctgaggatgt tgatgaaatg ggaccaagga cttcccctgg cctccactta gaccaaaggt gggggaagga gcccccacca agtccagcac attttgacat tggtgattgt aggatcccag accgggagaa cagcccaagt gggaggttgc tgcagcactg gccagcaccg agctggaaac tccccagccc aggacaagaa catccagcgg acacagtgtt tgctccactt acaaactaga tcctggactc ctggaaatta tgttgtttgg tttaacagag ttaaataact tacccaccac tcaagattat cccacacact ctataagcag actattttta cccattgagt caccgactca ggaagcttcg tctcctcagc ctccccgcct ccgcctccct cccggcccgg gccccgcgcg cagcagcacc cgcgggctcc ggcctcgaat ctgtgacaag cgtctgcagc ccatgactgt gactgaccga ccatacggtg gcggtgtaag caaagcatac gacagacaac cacagccatc tgttcccaaa actgagtagc agacgtgaac cagacacatc gcccatcaag caatgagcat ggtgtgcagt tgccattgtg atggatctac gggaagccag tgctttctcc gaccatccgg gagaaacgat tgacaaacta caacgcgaaa caagggcttc ctcctccgcg gcggcaggta tctaaatcct ccggctattc tgtttatagc ctcaatttag ggtgtgtgtg aatatggcca cttctgggaa taaagttttt tctgtgcact ggattgtgag tctttatgtc ttattgtttg tactgtaatg gtccctcgcc ctatgggaag cgctgtcgga gggcggccgc cctctgcccg gaggcggcgg ccccgggcgc gccctcgcct cttctcctgc ctcattggca tgtccagcag agttgccctg agtcagccat gaatgcactt tgtcctgtgg cagtgtgctc acagactgtc gtctgtggca tttccacgcc ggcatgaact atccaggaag aagaccctcc ctgaagctgc ggccccaaga ttgccctgga atccggaaaa gaaaaggcag tactgcaatg tggaaagata aatgggtaca ggccccgagg gttgtggaga gctctcccga cttgagaatt ttcgtggatg ctgagcagga cgcctggacc gaggagctgc gaaattattg catcttcctg tggcagggtg tgtgtttgtg gtgcttgagt gttggtttat taagttccat ttaaatttac gctcttaact tcttaacatt tcctttataa caattcaact gaccagtctg ttgttccttt ggagagcacc gccgctgggc gccgcagcag tggatgcggc ccctgcgagt cctgcagccg ttggattcct cataccgcca gaacctatgt tggggacctt gcccatggcc gcccacctgg gttggggtgt ggggtacctt tgagtcagaa cactcccgtc ctgagcacat caacagaatc ggacagtccc caaaccttca tgccgtccat ggggacatcc tgattgtgct gctcgaggac ggctgaagaa gccatggtat tctatcagtt cagccgacca ccagcctcgc agattcgtgg tgagccccag ccgctctcct agtcggagcc acggttcctt cctgtgactt gggtgattga gagtcaagag acctgctgta gttttttaat tgtgtgtgtg tctttctcct aagcctttgc attttctcca ttaacttacc tcttaaaagt cacacctact attttcttaa ttgagttatc
3001 3061 3121 3181 3241 3301 3361 3421 3481 3541 3601
ttttaaatat ttgtatggtt taatatgctc gcttgacaac gaacacattg gaatttgccc tccaatctgc aaatggctgc aatgtacctt gtgtgggtgg gtcttgtata ttcacctgga tgggctggag tgggccacca ctgcactttg agctttgctt tctcaaggcc aactgtaaga ctaatgctca ggtttgtggg gttcatattc caccgtgtag aaatgaaatc aagaacttga gaaagtcaaa taaaagatgt ttggtcctgg acccttgtct gttgccaggt tagtggtgaa ttaggtgttt atggctgaaa aatgcttgat ctcaagccat acttcacctt atcaagtgcc cttgtttttt tgggattcct gatatatttg tccaatgcaa ggaccgatat gttaaaaaaa cttgaccaca tacttgtact caggatttgc ttaggatttg agtggcgccc atatacacat tcaccaatta caactatgct aggtggcgtg cagaaaaatg ctattgctga cttcttatgc tatttaagtg agctgttctg tttccataga aatcaatagg ctttaattaa cccatttaca gactcccttt ccttcaagtg
1 61
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081
agtgccccag atttaaatgt gacaagcctg tggcaggtgt tatgtggtat caatttttgg ctgtaggtgc gtcgctgcat cgacaggtat tctatgaaaa ccataattgt ggggaaataa gccaaagcta tcttggcaaa tactgggttt gatgcatcaa aaatatgtaa agaccacaga aatgatatga gagctatgac ccgtggatac taacgaatag gagtgcctgt cttgatccta ttctgaagat catcatcatg gcttctgttg cctaggagct cacaaagctt gtttcaagaa ttttcaacac taatggaaaa aaatttgatt ggtgttttct cctatcgtca gtgctatata tatcttctag atgtgtattt aagcaaagga agaaatctct ttaaattcac ataaaatatt gcattagcaa gtaggctcta attctgggct tttttcatag gttttcaaat ttgagcgcca gagtttaaat tatcctgaat caagtttaca atagttattg atggtcctgt gtcaaacccc agtcaggagc acatattgaa ttactcaaaa acatacttgc gcaggcaagt ggcatctgga ctatgtttac tatgggtacg gctcctacgt tcctgggatg gcttgcttct ctaagtctga caggggaaag gctgcggttt tatgtgcctg aagagacctg gaatatcatt attgccagat tttaaaatgt agctgtcttt cacatttaag taaaagtaac ctggagatag tgctccagag ttcctaatcc cttcaacttc agtaagcaat tgctgtggac ctgcggtgct gatcctgctc tcgcattgtg tgaaaaacaa ggtcaatgga tctagataag tatttctttc tggactggca cgggaacaaa tgctttggct ttaaaatgtc atttgaggga tgtttacgtt cctttgcgat catattgcag ttttccgaaa ttgttctggc gactctcaag atattgattg ataaaagaaa ctgcaggtgg aatgaaactc ttccaggaag gctgctgatt cagagaccat ataaaagact gttattgaga tgaatctgtg ttgtaaattt tcggctagct tataagggaa
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
интерлейкин 18 (интерферон-гамма-индуцирующий фактор)
IL18
NM_001562
121 181 241 301 361 421 481 541 601
attctctccc ggaattgtct gccacctgct cgcttcctct agacaattgc tgaagatgat cataagaaat agatatgact gtataaagat ttcaactctc catcaaggat cagcttgctg cccagtgcat gcagtctaca cgcaacaaac atcaactttg gaaaacctgg ttgaatgacc gattctgact agccagccta tcctgtgaga acaaaaagtg agccctttgc tttgccctcc cagcttcggg tatttgtcgc tggcaatgaa aatcagatta aagttctctt gtagagataa gaggtatggc acaaaattat acatcatatt tcccctggcg tggctgccaa aagaggaaag aggaataaag atttattgac ctttggcaag cattgaccaa tgcaccccgg tgtaactatc ttcctttaag ctttcagaga actgcctgga ctctggctgc gaacctcaga atggctgctg aatacgcttt cttgaatcta ggaaatcggc accatattta tctgtgaagt gaaatgaatc agtgtcccag cagtcagcaa taaagcggct ccttccagat aaccagtaga actttatagc aattatcagt ctctatttga ttataagtat gtgagaaaat ctcctgataa gacatgataa
661 taagatgcaa
721 agaccttttt
781 cactgttcaa
841 gtaatcccag
901 ccagcctgac
961 gtagtgacgc
1021 actccggagg
1081 caacagcaaa
1141 atgtg
tttgaatctt aaactcattt aacgaagact ccctttggga caacatggtg atgccctcaa tagaggttgt actccatctc catcatacga tgaaaaaaga agctattaaa ggctgaggcg aaacctcatc tcccagctac ggtgagccga aaaaaataaa aggatacttt ggatgaattg atttcatgcc ggcagatcac tctactaaaa tcaagaggct gattgcacca ataaataaat ctagcttgtg ggggatagat gggcgcagtg cagaggtcag atacaaaaaa gaggcaggag ttgcgctcta aaacaaataa aaaaagagag ctataatgtt gctcacgcct gtgttcaaga ttagctgagt aatcacttgc gcctgggcaa aaaattcata
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
костный морфогенетический белок 4
ВМР4
NMM30850
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261 1321 1381 1441 1501 1561 1621 1681 1741
gagggagggg gaggaggaag ccggcccgga tccctgagcc tatatgcctt tttattatgc gaagaaaaaa tgagctcctg gcagcctagc tggggaggag cagccgggcc gaccagtgaa ggcgatctcc ggaaaggggc gcctgggcac gtgggaaact ctatgggcta tgtcaggatt cctggtcacc gcgtagccct ctcgctctat ctaccaggcc aaccaaccat ctgttgtgtg ggtggtactg ggcagtcctt cacacgttcc tatttaaaaa tatgacttta ataactacgt ccgccgggga gaagatgcga agctaggagc tttccagcaa gttttctgtc caagtcctgc gtcgccgaga cgggacttcg aagagtgccg gaggaagagc aacaccgtga aactctgctt tctgcagagc ttccaccgta ctcatcacac tttgatgtga gccattgagg agccgatcgt tttggccatg aagcatcact gtggacttca ttctactgcc gccattgtgc cccactgaac aaaaattatc gaggatagac catccactca aaaaaaaaaa cgtgcaaatg attaaaagaa agaggaggag gaaggcagag cattccgtag gtttgttcaa aagacaccat taggaggcgc ttcagggcca aggcgacact tcattccgga agatccacag ggagcttcca ttcgtttcct ttcggctctt taaacattta gactactgga gccctgcggt tgactcacct tacctcaagg atggccgggg cacagcgggc gcgatgtggg atggggactg agaccctggt tgagtgccat aggagatggt agatatacac cccacacact aaaatggaaa ttttgaccat aaaaataaaa gaaggaaaga gaggagggag tgccatcccg gattggctgt gattcctggt gagccatgct cgcgggagga tctgcagatg ctacatgcgg cactggtctt ccacgaagaa ctttaacctc ccgggagcag tgaggttatg cacgagactg ccttcgctgg ccatcagact gagtgggaat ccatgccttg caggaagaag ctggaatgac cccctttcca caattctgtc ctccatgctg agtagaggga accacacaca acacagactg aaatccctaa attgatcata tgagtcatta aagaaagcga ggagggaagg agcaacgcac caagaatcat aaccgaatgc agtttgatac cgccgctcag tttgggctgc gatctttacc gagtatcctg catctggaga agcagcatcc gtggaccagg aagcccccag gtccaccaca acccgggaga cggacccacc tgggcccagc acccgacgcc aataagaact tggattgtgg ctggctgacc aattccagta tacctggatg tgtgggtgcc cacaccacat cttccttata acattcacct tattttgaca ttttaaaggt gggagggaaa agcgcggagc tgctgcagct ggactgttat tgatggtcgt ctgagacggg ggcagagcca gccgccgccc ggcttcagtc agcgcccggc acatcccagg ctgagaacga gccctgattg cagaagtggt atgtgacacg agcagccaaa agggccagca tccggcccct ggagggccaa gccggcgcca ccccaccagg acctcaactc tccccaaagc agtatgataa gctgagatca acaccacaca gctggacttt tgaccttatt aaatatattt
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
сфингомиелинфосфодиэстераза, кислая сфингомиелиназа-подобная ЗВ
SMPDL3B
NM_014474
1 ccagatcata ccctgctggg caaaggagga agagccagag gatccagacg ccttggagga
61 cttggaacac ctgtaacagg acaaggagtt ctgctcaggc acgtggccac agaaaactac
121 ttaggaagcc tgtggtgaga acaacaacag tgcctgagaa tcccacggct ctggggaagt
181 gagccccgag gatgaggctg ctcgcctggc tgattttcct ggctaactgg ggaggtgcca
241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261 1321 1381 1441 1501 1561 1621 1681 1741 1801 1861
gggctgaacc tatccaaaga gcccctgggg ccatgaagga atgtgcccga agctcatcag ttcaccccaa tatggaaacc gtgagaagct actataccag tggaagatgt tgcccccggg aaaaatacct accaccacac tgttcatcac ccaacaatcc tggtgaccta tcgagtacca cagtgctgga cagtcagcta tgcgccaggt tgccccagct ctgccaggct agctgggcct tcaggaagcg gggcgacaaa aagacccccc atcatgcgtt agggaagttc ccccttccag tgactacctc gattgagcca tgagaaactg agaggtcttt aaaccagttc ctggcttagt gccgggtccc caatgcgctg gctgaccgat gttctttgag gaaggtggtc cgacagcttt acctggagtc agccatccgg cttcatgaac gctgaccgag ccgcatcgct ctctgctggg ggacattgac cccgctgctg caccttcttc tccaccattt aagccccagg gccagactct tacaagcata tgaaaaaaaa tggcacatcg gtgtgcccat tgtgattctc gagccagact ggagaggcag ccagatacta ccagctggaa aatgagtcca agcggggctg acagcagaca gcatccaaag aagacgcaaa cggaagcatc cggatgctct accccatgga gtgttcgaat ctgagccagg gcctatgggg ggcgaccaga gtctgcgacg gcttacacca ctgatggccc ctggtaacgg cctccgcgcc agctgcagcc ctccaaaaac cttcttttgc ctgacctgca cagctggatc cctgggccct tcattctctg ctgtactgga aagtctatgc gtaacaacat tcgctctctt ggcgaattgt tggcggaccc ctggggacat acaaggcatg atcgcgtcat atgatgatgc aaaccacatt atgaccgagc cgaatgctca tgccggacgc gcacactgca aggcctgcag cctgtctgta tgctgggcct gtaacggggg tgaggagtga atccgtgatc aaaccagaaa gtattatgtt ccttgaccct ccagccagtg catcaactcc gactggtgat aattgtggaa tgctttggga ctacaatcag caaaaaaggt ggtcctcaac tggccagcag ggtgtacatt gttccgggag agcagggcag aggtgtcccc acctggagtg cacactgagc ggggacgccg cagcgcccac gcgctactac catgcagcac tgcctctggc gtgcacgctc cagcgcccag actgaaatag gcgccactgc cagaaaagaa ttactcacaa gactacaagg cccgacgcag tccatctatg gacacgcctc cgcctgacca aatcatgatt atagcagaac gccttctact accaatctgt ttccagtggc gtcggccacg ggcttcaatg ttcttcgggc ataagcgcca gtcaatgggg ctgaaggaca cgctgggagc tccatgcaca gtctataact gtgtgtgcca accacgcccg gtgctgtgac gatcacccag gacaaccgaa actccagcct atgacgaccc aacaaagctc
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
трансмембранная протеаза, серии 2
TMPRSS2
NM_005656
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261 1321 1381
cgcgagctaa gagcgcggca cagcaagatg tggataccaa ggtgcatccg gcaggcttcc ctcaaagact tgcgctggcc agagtgcgac ctgccccggc tcagatgtac gaactacggg aggaatagtg tgtcgatatc tttacgctgt cggtgagagc ccacgtgtgc ggaaaaacct tttcatgttc ctccaagacc cgacctagtg ctgctggatt cgctgccaag cctgatcaca gcaggaggcg ggtcatattg gctttgaact ccggaaaacc gctcagtact aaccccgtcg aagaaagcac gctggcctac tcctcaggta ggggaggacg tcatctcaga cgggcggcct gatgacagcg tataaaaaac atagcctgcg gcgctcccgg ggaggctcca cttaacaatc tatggagccg aagaacaatg aaaccagtgt tccgggtggg gtgcttctca ccagccatga gaggcggagg aacattccag cagggtcacc cctatcccgc acccgtcccc tctgcacgca tgtgcatcac tctggaagtt cctgcatcaa agaatcggtg ggaagtcctg gcagggacat gatccaccag tgtaccacag gggtcaactt gggcctggcc tcatcacccc catggcattg gataccaagt acattgcgct gtctgcccaa gggccaccga ttgagacaca tctgtgccgg cggagggcga atacctatca accagctatt acagcccact cgtgccccag gcccaaatcc cttgaccctg catgggcagc cccctctaac tgttcgcctc gcaccctgtg gggctataag ctttatgaaa tgatgcctgt gaactcaagc ctggcaggtc cgagtggatc gacggcattt agaaaaagtg gatgaagctg cccaggcatg ggagaaaggg gagatgcaac cttcctgcag ggggcgggga ttactcgatg ggaccttact gtggtcccca tacgccccga ccatccggga gggaccttcc aagtgctcca tggtgtgatg tacggaccaa tgccaagacg aataattttt ctgaacacaa tcttcaaaag cgccagagca agcctgcacg gtgacagccg gcggggattt atttctcatc cagaagcctc atgctgcagc aagacctcag agcagatatg gggaacgtcg gcgccgcctg ctgttgataa atgaaaacca ctgtctacga gggtcctgac cagtgtgcac tcgtgggagc actctgggat gcgtgtcaca acttcatcct actggaacga actctagcca gtgccggcaa cagtggtttc ggatcgtggg tccagaacgt cccactgcgt tgagacaatc caaattatga tgactttcaa cagaacagct aagtgctgaa tctatgacaa attcttgcca
1441 gggtgacagt ggagggcctc tggtcacttc gaagaacaat atctggtggc tgatagggga 1501 tacaagctgg ggttctggct gtgccaaagc ttacagacca ggagtgtacg ggaatgtgat 1561 ggtattcacg gactggattt atcgacaaat gagggcagac ggctaatcca catggtcttc 1621 gtccttgacg tcgttttaca agaaaacaat ggggctggtt ttgcttcccc gtgcatgatt 1681 tactcttaga gatgattcag aggtcacttc atttttatta aacagtgaac ttgtctggct 1741 ttggcactct ctgccattct gtgcaggctg cagtggctcc cctgcccagc ctgctctccc 1801 taaccccttg tccgcaaggg gtgatggccg gctggttgtg ggcactggcg gtcaagtgtg 1861 gaggagaggg gtggaggctg ccccattgag atcttcctgc tgagtccttt ccaggggcca 1921 attttggatg agcatggagc tgtcacctct cagctgctgg atgacttgag atgaaaaagg 1981 agagacatgg aaagggagac agccaggtgg cacctgcagc ggctgccctc tggggccact 2041 tggtagtgtc cccagcctac ctctccacaa ggggattttg ctgatgggtt cttagagcct 2101 tagcagccct ggatggtggc cagaaataaa gggaccagcc cttcatgggt ggtgacgtgg 2161 tagtcacttg taaggggaac agaaacattt ttgttcttat ggggtgagaa tatagacagt 2221 gcccttggtg cgagggaagc aattgaaaag gaacttgccc tgagcactcc tggtgcaggt 2281 ctccacctgc acattgggtg gggctcctgg gagggagact cagccttcct cctcatcctc 2341 cctgaccctg ctcctagcac cctggagagt gcacatgccc cttggtcctg gcagggcgcc 2401 aagtctggca ccatgttggc ctcttcaggc ctgctagtca ctggaaattg aggtccatgg 2461 gggaaatcaa ggatgctcag tttaaggtac actgtttcca tgttatgttt ctacacattg 2521 ctacctcagt gctcctggaa acttagcttt tgatgtctcc aagtagtcca ccttcattta 2581 actctttgaa actgtatcac ctttgccaag taagagtggt ggcctatttc agctgctttg 2641 acaaaatgac tggctcctga cttaacgttc tataaatgaa tgtgctgaag caaagtgccc 2701 atggtggcgg cgaagaagag aaagatgtgt tttgttttgg actctctgtg gtcccttcca 2761 atgctgtggg tttccaacca ggggaagggt cccttttgca ttgccaagtg ccataaccat 2821 gagcactact ctaccatggt tctgcctcct ggccaagcag gctggtttgc aagaatgaaa 2881 tgaatgattc tacagctagg acttaacctt gaaatggaaa gtcttgcaat cccatttgca 2941 ggatccgtct gtgcacatgc ctctgtagag agcagcattc ccagggacct tggaaacagt 3001 tggcactgta aggtgcttgc tccccaagac acatcctaaa aggtgttgta atggtgaaaa 3061 cgtcttcctt ctttattgcc ccttcttatt tatgtgaaca actgtttgtc tttttttgta 3121 tcttttttaa actgtaaagt tcaattgtga aaatgaatat catgcaaata aattatgcga 3181 tttttttttc aaagcaaaaa
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
гуаниндезаминаза
GDA
NM 004293
1 gtagggagcc agcccctggg cgcggcctgc agggtaccgg caaccgcccg ggtaagcggg
61 ggcaggacaa ggccggagcc tgtgtccgcc cggcagccgc ccgcagctgc agagagtccc
121 gctgcgtctc cgccgcgtgc gccctcctcg accagcagac ccgcgctgcg ctccgccgct
181 gacatgtgtg ccgctcagat gccgcccctg gcgcacatct tccgagggac gttcgtccac
241 tccacctgga cctgccccat ggaggtgctg cgggatcacc tcctcggcgt gagcgacagc
301 ggcaaaatag tgtttttaga agaagcatct caacaggaaa aactggccaa agaatggtgc
361 ttcaagccgt gtgaaataag agaactgagc caccatgagt tcttcatgcc tgggctggtt
421 gatacacaca tccatgcctc tcagtattcc tttgctggaa gtagcataga cctgccactc
481 ttggagtggc tgaccaagta cacatttcct gcagaacaca gattccagaa catcgacttt
541 gcagaagaag tatataccag agttgtcagg agaacactaa agaatggaac aaccacagct
601 tgttactttg caacaattca cactgactca tctctgctcc ttgccgacat tacagataaa
661 tttggacagc gggcatttgt gggcaaagtt tgcatggatt tgaatgacac ttttccagaa
721 tacaaggaga ccactgagga atcgatcaag gaaactgaga gatttgtgtc agaaatgctc
781 caaaagaact attctagagt gaagcccata gtgacaccac gtttttccct ctcctgctct
841 gagactttga tgggtgaact gggcaacatt gctaaaaccc gtgatttgca cattcagagc
901 catataagtg aaaatcgtga tgaagttgaa gctgtgaaaa acttataccc cagttataaa
961 aactacacat ctgtgtatga taaaaacaat cttttgacaa ataagacagt gatggcacac
1021 ggctgctacc tctctgcaga agaactgaac gtattccatg aacgaggagc atccatcgca
1081 cactgtccca attctaattt atcgctcagc agtggatttc taaatgtgct agaagtcctg
1141 aaacatgaag tcaagatagg gctgggtaca gacgtggctg gtggctattc atattccatg
1201 cttgatgcaa tcagaagagc agtgatggtt tccaatatcc ttttaattaa taaggtaaat
1261 gagaaaagcc tcaccctcaa agaagtcttc agactagcta ctcttggagg aagccaagcc
1321 ctggggctgg atggtgagat tggaaacttt 1381 atcaacccca aagcatccga ctctcccatt 1441 atttctgagg ctgttatcca gaagttcctc 1501 gtttatgtgg gcggaaagca ggtggttccg 1561 tctacaaagt tctcctggga ttagcgtggt 1621 agaaagtcaa aaaatagtac cttgttcttg 1681 agtattcact tgacaaatag ttcgaaggaa 1741 ggttcataaa tttcatgaaa atatctccct 1801 aacagaaggg aatgctatta ctggtggtgt 1861 tcatatttga aaatgtggaa agaaaagatg 1921 aattgcaaaa attagaagac tgaaaatgga 1981 aaagttagac tgagaacaaa cgttagaaaa 2041 ctgagcatac taatttaaaa agagaacttg 2101 cttgtgtttt agaaatttgc acttaatgga 2161 gctttgcctt ctttggcgat gaatgtcaga 2221 ttttgtgctt caaagtgttt gacagaagtt 2281 tattattcat gtaactccat ggcataaata 2341 tataactgtg agatgttatt gcttccattt 2401 tggaatttat gtagactgga gtcttcgtga 2461 ccaatactaa caggacaggt tccattgcca 2521 gtttctggaa attccatact cagatatcag 2581 cctgttaaag aaatattgtt aaaaatcttt 2641 ctaattttat ccagttttct gtttaactcc 2701 ataatgaaga gtacataatg tcctacttaa 2761 agacatctag gaacattaca aagcaaagac 2821 aaccaaatta tgaccttatg ataaatcttt 2881 atatttttct tatttaatta caaatactat 2941 taatatatta taacactcat tcctagagct 3001 tagaaacttt atgtaatata gctaactccg 3061 ctcctgtagt ataaatttta ttttcacata 3121 tttttcccta atagaaatac ttttagattt 3181 acaaaagtta gttttatttt tttaataaac 3241 tagtaaaccc aatttccagt cttagtctgt 3301 tcaaagatgc cttgccaaat ttctccccat 3361 tttatcactc aacccctgcc aaaggaactt 3421 cttaggaatt tagatgagat gtgtaagatt 3481 tgcaagatcc tacactttta ccttctttaa 3541 ttcatgtaga cttaggactc atgtgcagta 3601 aggaatggcc gtatacaacc atcctgttaa 3661 agacctgaat atctttccta gtaaaaatag 3721 tctctccaca tcacttataa cttatgtgtt 3781 ttatgtatgc ttttttttct gtaccacagg 3841 cactttgaaa tgttgccttt gcctaatgta 3901 tttccaagcc aatcttattt gtcacttttt 3961 aaacaattca cttaccagcc tcctcacccc 4021 tattttcaac ggaatacact ttgaaaggta 4081 attcacaaaa tatttttgca accagaacac 4141 cattttcaaa cgagagggaa acatgggaag 4201 aacagaccaa ggagactgtt ccctaattta 4261 cagaccccaa gaggagatat tggaacaggc 4321 atactgtgag cattgagccc ccattaaaac 4381 ttaaagggaa agaaatggtg ggaaactctc 4441 cccttcaata tccccattgg caactgcagc 4501 tgagatctag caatgcattt tgaatcttca 4561 tcttcacctc agaactagac atatggagag 4621 tcaattctac cttgtgctat acgtaggaga 4681 ttagacatct tttcattgtt gtccattttt 4741 gcttaaaagc aatggtgtga gttattaatg gaagtgggca aggaatttga tgccatcctg gacctgtttt atggggactt ttttggtgat tatctaggag atgatcgaaa tattgaagag ttttccagct cagtgtaaga ccctcgggcg tctgcatctc ccttgtgccc aggtggagtt ggatgactat ccctttctgt gtctagttac gttgcactaa ttctcaactc tggttgagag ttggagctgc tcagacttac tttaagctca tcctacggta agacttaagc aaagcctttt ttcctaaaag gttagatatt ttgagctaat cccatgagag tatattttta tgagggagca tcacttcaga ttgtgtttga aaattatata ttgaaattta aaacgtgttt ctaggttgac atttgcattt cagagatgtg ttagtgttgt aattgaatgc cacatgcttt cataatatag gggtattaaa gatttaaagt ctcttaggaa gttgtatttt tgtgtacttt aaaatcaact tattagaaga gaaacaaatt ccatgcttta actggggcaa atgctggcat ccaggagccg tggcctattc cacccaaaca atatgttgta tctgctagaa ctttaaaatg aaggacaaat aaaccctgtg tattgaaagc actctatttt ttataatgtt taggatatta aaattttagg tatttatgtt aataggactt aattcttact tatttttatg cttccataac ctagaattaa aagtattggt gtgaatgtta tttaaattct aaatgagcaa ggaaaaggaa tagactttct taggggtgac tctttaatat taccttatag tatttacaga acaaaaaaac acagttcccc cttagctaat ttagcagtaa ttggcccagt gattatgtat acatgacacc taaagaggga aacagagttt gttttgtgag ataagtatct atttccaata tttctaattc ctgagccacg ttctctacgg ggctagcaaa aatcttcagc gattacatgg tgtctaacca aatgagcagg cacttacagg cagtagctgc ttctagcatt gggtgtacat tttgatgttg aacatcagtt aatataaata agtgtagcat cagaagcagt acatttaaat ttagctctga tagtgtgtta gatgtgttga aatatttata tgtactttga ttatttctcc aagtgcggtg ttcctgaatg cattatctat acctggggcc agattttctg ggttgacttt ctgaattgtg gagaggcact gttttaatat cttgctctct gacaggaaag atcctccacc atttccttaa tgttccatgg aaaacaattc aaaagtatcg attatcataa aaaagcaggc tagtcagcta aggtaaattt taaaagatta ggatgtgaaa ggttgtccta ttctcttggc tggttctctc attgaattat tcccttcatg ccaagggtct ttctaagtta tcttttttac ttcagaaaga attttacagg cccgtaatgc ttagccaact ttaaagtgta tgagatctta gagaggaaat ataaccggtg ctccctacca ggctcttcct atttttaatc ctttaaaggc aagctggaag gcacattgta gatccaaaat ttggatgctt ctggagactc aaagttgatg attgctggaa acattcacac ggtaaactaa gaagtgttat aggcaatgac
4801 4861 4921 4981 5041 5101 5161 5221 5281 5341 5401
ttgaaatggt ttggacagct ttggaagtgc tgttcacacc ttgaggagtt aatgatggaa ttgggtaaca tccaacccaa aaactcctga caatatttgt aaaaataaat ttttaaattg tcaaggagat agaaacagaa tggtctcact actttgtgga ttaaatgtaa gaagttattc aagcctgtca tcgctactct atgattcgct gagactttgt tatggattgt gttagcaatt ggatactgtt gcctttcctt tcttgtccaa attccaagag ttagcttacc gaaagcattc taagaatata tactgttatt gtttacgtta taagaattgt tcagatatac agaaaatcct cccacagacc atttagtgaa ggctttcaca tgttatgtga tttagagaaa catgtatgta gtgctgagtg tgaaaaaaaa tagccagttt aacattggtc tgagtgtgaa atgtggaagt gtccacaggg cagtgattta accactttac ttcataggaa agctcctgtg tttttttttt aggtatgact tccgtgcatg agactgagag caaccagacc ttcaaatgac cctgtccatt atttgttgtt cattttttct tgcttcagac
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
макрофаг-стимул ируютин рецептор 1 (c-met
родственная тирозинкиназа)
MST1R
NM_002447
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261 1321 1381 1441 1501 1561 1621 1681 1741 1801 1861 1921 1981 2041 2101 2161
ggatcctcta cctgttgctg caccccctac cggaggcctg tgtagccata ggccacgggc ccacggccct gctggtcagt agggacagcc cgatgactgc aggccaggcc cagcccacgc ctttgtggcg cagcttccac tgatcctagt tgactatcgg cccagaaggc ccaacttgcc gactggcaag tgacctgctg tccaggcctc tggcctggaa cagcttctca gtatgtgaca cctgcaggtg gggtgacagt tgcctctggg gacctgtggg gtgcggccag tactgagttc ctccaacttc gggccaaagt gaaagacttt gcctaccaac cggcacctcc cctctttggc aggcaccagc gggtcccagc ctgctgttgc gcggcctctc gtacaggcca cgcaatcgcc cctgctggag cccggtgaca tgtggctcca gtgcatctgg cccgactgtg tcctatttct tcagtgtcta ttgtcagtgc acgggagcct gccctgcaca gagctggtcc ggacagccct actgagctga gatggtggtc gacacactaa cggcgaggcc gccctcagcc cgtgtggacc cgccttgaca gagctggtca gggcagcccg gaccaggttt cgttgcctaa cagaaggagt cacccccaca taccttcacc ccctgccggc gtagaggagt gtcagcctca gtgctgagag ccacgggcag cgggctgtgc tcgcctcgat ctgccaagcc gcgactttga tggtgaccta tgcatgtgct accctggctg cagacacaaa gcctgcaggg cagcgccagc tggccagccc acgtggcatc tcaggcgtct tgcccaagca tcgtatactt cacgcctggc tcgactgcag accctgtgct gcatcgccga ctggcgtggg ttgatgaggg tcgacttctt ccaacaccag tattcaatgg acgtcacagt ggtcactaaa tgcagcggga tccaggtacc gggcatggca gtcctggctc gtggacctct cttctggtct cactgcccaa ttgagtgtga ccgtgactaa gcttctcttt gaggcacctg tggtcaatgg ggagctcctc cgcggcgggc cgtgaagtac cgagggcgac tgggcctgac ccagacgtgt ggtgctggtg ccgctgcttc ctgcctcttc attgggcacc ctcactggac caaggctgac tcttgtctcc cctgactgta acggcttagc atttgctcca gcaggtggcc gggccaggaa ccccaactct tgtggagcgc ccagtcgccc ctgccgccac gctgttggga ggcacacatg ctacttgctg tgtcagtcgt tatccgaggc tttcatgggc ctggcaacag aaggggcagt ggtgcctgag ggacagctca actggagccc catgccaccg catggagcca tctcactctt gactgagtgt ccgccgctgc gaggactggc gtggtgccca agaaatgaga ctgaagtctg gcagcctgtg ctggatcccg ctgcatgacc tcagcccacc cgtgtaactg gcagccgtgg gcctcgggat tacagtattg cagccggcca gccactgagc aaacgcaggc cactccgctc gtactatttg gtcgtctgtg tgttgtgaat agtttttgcc ttccctctgc ccagtacagg ggcacaatgg tatgtgtcca cttggggacc cctggctgcc tgtggctggt gaccactgcc acaaggctga ggaacccatc aaactcagac ttgggcaccc ggcaagcact gtgctgatag gaaggccaga ctgctagcac ctcagtcctt agtgcccgcg gcttctccgc gtgctgtgtt tccagagcct gcccaggacc cgctgcctgc tagagcccca ataaccggcc tggttgagca ctggcagctt tcgcaccggg aatacgtgca gcgtgacaga cagagttggg gccggggggc cagtgggtgc gggtctttgt ccttccccat ccccagtcca ccaacccgcc tggtcagtag tcactgcatt atgggcgtat acttctcact acctactctt gccacttcct gtgggaacat cacctaagct ccctgtgtgg aggtcactgt cagtgccccg aggcagtggg tccgggtaga cagtgcaacc gtctgtctgt gggtcagtga
2221 2281 2341 2401 2461 2521 2581 2641 2701 2761 2821 2881 2941 3001 3061 3121 3181 3241 3301 3361 3421 3481 3541 3601 3661 3721 3781 3841 3901 3961 4021 4081 4141 4201 4261 4321 4381 4441 4501
ggggcagctt gcaggtgggg cgtgctaagc gcatctaact aagcaggtgt ccgagacccc ctttacactg tccactgaag tgactgtgtg ggacatggtt gcaggtctgc tggggtccca actggcgact caacctgaat gtactcgggc caccacttgt gctgcggaaa ggatgtgctg ccactttgga tgccatcaag ggggctgctc gccacctgag gttcatccgc ggtagcccgc gcggaactgc cgacatcctg gaagtggatg gtcatttggt tgaccctttt ttgccctgat acccaccttc ccattatgtg gaatgtgcgt gccactctca gccttgagct ccttgttcct ctccacagag ggaccctgtc ccaataaagg ttatgtgcca ggtgcccagg atcagcccca tcagcatggc gagaggcagc cagggatggg cctggctttc cctgaggagc ggtatcaacg gtctgccccc gtagatggtg cagagcacgc gcactggtct gacctggcat tctgactaca gtccatggag gagtccatcc attccccatg gttgtctacc tcactaagtc atgcgtggcc ggcctgcccc tcacctcagc ggcatggagt atgctggacg gacagggagt gcgctggaga gtgctgctgt gaccttaccc tctctgtacc agagtactag cagctgccag ccagaacagc gagcctcctc aaccccaagg gccctttaac tgagccagtg ttctgggcac aacaaatgac caccccctgg tacctggttc actgtggcta acttagtgct ttccagagca tggcagggaa gcttcctacc atgccattaa tgaccgtggg tgcccccatc aatgtcatat tccttggtat tcagctactg ccctggacca gaagtggcct catccttctc agctaaggga agcgggtggt acggagaata gcatcacaga tgaaccaccc atgtgctgct ggaaccccac acctggcaga agtcattcac actatagtgt gcctgcagac gggaactgct acttcctggc aagtgatgca tgggggaggt caacctacat cgcagttctc ggcccacttg ctgcctctgg tttcagaggc agggcagtcc agtggactca tattaaagca ggccacggtg ctggaccttc catcaactcc gtcattccat gcagctgtgc tctgagtgcc cccaccccat gtttgagtat tggtgagagc cctgcagctt cctgggtaga cctgctgcct gtggcggagg gactgctgga tgcactccct cgatagtgaa cctggactct cacccacagt catagaccag gatgcagcag gaatgtgctg gccctatatg cgtgaaggac gcagaagttt agtcaaggtg tcaacagcat ctatagattt gacacggggt ccagggtcgg gcaatgctgg ggagcagata gaacttgggc acccatgcca acttagttct gccatgccag aataggtaaa tgcaacatgt gcagtgacca caaaaaaaaa gccagtgtcc cagtacagag cacatcacca gacgggctta cgccttcctg cgaggggatg ccacccagtg attgggctgg tgccagcacg ggccaggatg gtggtgcggc ttgctgctgc aagcagctag gccacacccc gccattgatg gatgaatcct gcgctcttgg gaccgagtca gcccagaatc gtggaggcct gctctcattg tgccacggtg ctcatcagct gtgcacaggg gctgactttg cgccacgctc accaccaagt gccccaccat cgcctgcccc gaggcagacc gtgtctgcac cccagcacct gggaatgtac tgggctggac gccagagcag tgggcccatt atttatggag caccaacact a cccttagcct aagaccctgt tctgtggcca gggcagtgga aatatgtggt gagctgctgg ccaacctagt gcgctgtggc agttccgggg gtgccccatt cagggccaga ttgtggctgc ttcttcctcc tgcctattct gtctggattc gtgtgccact ctgaggtcaa ttggcaaagg gaatccaatg tcctgcgaga gtatcatgtt acctgctcca ttggcctgca acctggctgc gtttggcccg gcctacctgt ctgatgtgtg accgccacat agcctgagta cagcagtgcg tgcttgggga cgcatgagat gccggccccg ctgcttagct tggccctcca aggtccctca tgcctgctgt gacccttgaa
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
интегрин, бета 4
ITGB4
NM_000213
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661
gcgctgcccg tcgcccgcgc gccccgaggt gaagaggatg cagcgtcagc cacggagtgt ccggcgctgc ggtcatggag cagccagatg tgagctggag ctccaactcc ggtcctgagc cctcgtcccc gctgcagccc aggtccagga gcagggccac ctctctggga gtccgtgtgg aacacccagg agcagcttcc tccccccaag gtgtttgagc atgtccgatg cagctcacca acccccccaa catctcctag cgggcgcaca gccccagccc ccttggcaaa ataaggactg cggagctgct aaatcacaga gcctgcgggt cactggagag atctggacaa gcgactacac cccccgcgcc cggcagccca gcagcagccg atgggccagg ccgctgcaag cgcctactgc ggccgcgggc ggagacccag ccgtctgcgg ccccgtggac cctcaagaag tattggattt cgccctcgga ggcgcggagg aggctggccg ctgctcctgg aaggccccag acagacgaga tgccagcggg attgacacca cccggtgagg ctgtacatcc atggggcaga ggcaagtttg cagtccctgc gagcgagtcc ggagagggag cagccttgat tgaagagctg tgttcaggga agagcatcgt ccctgcggcg agcggcattt tcatggactt acctggctcg tggacaaagt
721 cagcgtcccg cagacggaca tgaggcctga gaagctgaag gagccctggc ccaacagtga 781 cccccccttc tccttcaaga acgtcatcag cctgacagaa gatgtggatg agttccggaa 841 taaactgcag ggagagcgga tctcaggcaa cctggatgct cctgagggcg gcttcgatgc 901 catcctgcag acagctgtgt gcacgaggga cattggctgg cgcccggaca gcacccacct 961 gctggtcttc tccaccgagt cagccttcca ctatgaggct gatggcgcca acgtgctggc 1021 tggcatcatg agccgcaacg atgaacggtg ccacctggac accacgggca cctacaccca 1081 gtacaggaca caggactacc cgtcggtgcc caccctggtg cgcctgctcg ccaagcacaa 1141 catcatcccc atctttgctg tcaccaacta ctcctatagc tactacgaga agcttcacac 1201 ctatttccct gtctcctcac tgggggtgct gcaggaggac tcgtccaaca tcgtggagct 1261 gctggaggag gccttcaatc ggatccgctc caacctggac atccgggccc tagacagccc 1321 ccgaggcctt cggacagagg tcacctccaa gatgttccag aagacgagga ctgggtcctt 1381 tcacatccgg cggggggaag tgggtatata ccaggtgcag ctgcgggccc ttgagcacgt 1441 ggatgggacg cacgtgtgcc agctgccgga ggaccagaag ggcaacatcc atctgaaacc 1501 ttccttctcc gacggcctca agatggacgc gggcatcatc tgtgatgtgt gcacctgcga 1561 gctgcaaaaa gaggtgcggt cagctcgctg cagcttcaac ggagacttcg tgtgcggaca 1621 gtgtgtgtgc agcgagggct ggagtggcca gacctgcaac tgctccaccg gctctctgag 1681 tgacattcag ccctgcctgc gggagggcga ggacaagccg tgctccggcc gtggggagtg 1741 ccagtgcggg cactgtgtgt gctacggcga aggccgctac gagggtcagt tctgcgagta 1801 tgacaacttc cagtgtcccc gcacttccgg gttcctctgc aatgaccgag gacgctgctc 1861 catgggccag tgtgtgtgtg agcctggttg gacaggccca agctgtgact gtcccctcag 1921 caatgccacc tgcatcgaca gcaatggggg catctgtaat ggacgtggcc actgtgagtg 1981 tggccgctgc cactgccacc agcagtcgct ctacacggac accatctgcg agatcaacta 2041 ctcggcgatc cacccgggcc tctgcgagga cctacgctcc tgcgtgcagt gccaggcgtg 2101 gggcaccggc gagaagaagg ggcgcacgtg tgaggaatgc aacttcaagg tcaagatggt 2161 ggacgagctt aagagagccg aggaggtggt ggtgcgctgc tccttccggg acgaggatga 2221 cgactgcacc tacagctaca ccatggaagg tgacggcgcc cctgggccca acagcactgt 2281 cctggtgcac aagaagaagg actgccctcc gggctccttc tggtggctca tccccctgct 2341 cctcctcctc ctgccgctcc tggccctgct actgctgcta tgctggaagt actgtgcctg 2401 ctgcaaggcc tgcctggcac ttctcccgtg ctgcaaccga ggtcacatgg tgggctttaa 2461 ggaagaccac tacatgctgc gggagaacct gatggcctct gaccacttgg acacgcccat 2521 gctgcgcagc gggaacctca agggccgtga cgtggtccgc tggaaggtca ccaacaacat 2581 gcagcggcct ggctttgcca ctcatgccgc cagcatcaac cccacagagc tggtgcccta 2641 cgggctgtcc ttgcgcctgg cccgcctttg caccgagaac ctgctgaagc ctgacactcg 2701 ggagtgcgcc cagctgcgcc aggaggtgga ggagaacctg aacgaggtct acaggcagat 2761 ctccggtgta cacaagctcc agcagaccaa gttccggcag cagcccaatg ccgggaaaaa 2821 gcaagaccac accattgtgg acacagtgct gatggcgccc cgctcggcca agccggccct 2881 gctgaagctt acagagaagc aggtggaaca gagggccttc cacgacctca aggtggcccc 2941 cggctactac accctcactg cagaccagga cgcccggggc atggtggagt tccaggaggg 3001 cgtggagctg gtggacgtac gggtgcccct ctttatccgg cctgaggatg acgacgagaa 3061 gcagctgctg gtggaggcca tcgacgtgcc cgcaggcact gccaccctcg gccgccgcct 3121 ggtaaacatc accatcatca aggagcaagc cagagacgtg gtgtcctttg agcagcctga 3181 gttctcggtc agccgcgggg accaggtggc ccgcatccct gtcatccggc gtgtcctgga 3241 cggcgggaag tcccaggtct cctaccgcac acaggatggc accgcgcagg gcaaccggga 3301 ctacatcccc gtggagggtg agctgctgtt ccagcctggg gaggcctgga aagagctgca 3361 ggtgaagctc ctggagctgc aagaagttga ctccctcctg cggggccgcc aggtccgccg 3421 tttccacgtc cagctcagca accctaagtt tggggcccac ctgggccagc cccactccac 3481 caccatcatc atcagggacc cagatgaact ggaccggagc ttcacgagtc agatgttgtc 3541 atcacagcca ccccctcacg gcgacctggg cgccccgcag aaccccaatg ctaaggccgc 3601 tgggtccagg aagatccatt tcaactggct gcccccttct ggcaagccaa tggggtacag 3661 ggtaaagtac tggattcagg gtgactccga atccgaagcc cacctgctcg acagcaaggt 3721 gccctcagtg gagctcacca acctgtaccc gtattgcgac tatgagatga aggtgtgcgc 3781 ctacggggct cagggcgagg gaccctacag ctccctggtg tcctgccgca cccaccagga 3841 agtgcccagc gagccagggc gtctggcctt caatgtcgtc tcctccacgg tgacccagct 3901 gagctgggct gagccggctg agaccaacgg tgagatcaca gcctacgagg tctgctatgg 3961 cctggtcaac gatgacaacc gacctattgg gcccatgaag aaagtgctgg ttgacaaccc 4021 taagaaccgg atgctgctta ttgagaacct tcgggagtcc cagccctacc gctacacggt 4081 gaaggcgcgc aacggggccg gctgggggcc tgagcgggag gccatcatca acctggccac 4141 ccagcccaag aggcccatgt ccatccccat catccctgac atccctatcg tggacgccca
4201 4261 4321 4381 4441 4501 4561 4621 4681 4741 4801 4861 4921 4981 5041 5101 5161 5221 5281 5341 5401 5461 5521 5581 5641 5701 5761 5821 5881
gagcggggag gggcagccag gctgggggag gcgcctgtcg cgacggcggc cggagagcac gcacaggatg ccaccgcgtg agaacactca ccacgactct cctggggccc gggctacagt caaccctgcc ccgcgtgcgg tgaatcccag gagcactccc gctgagctgg tgagatggcc gagccggctg caggaccact tggaggaccc cgagtacagc gctgaccctg ggagtttgtg gttcttccaa cgactcctct acccgcatgc gtcctctgtg cctttgttct gactacgaca aggcccagcg gagctggacc gccagcagcg gcgggcggga ctggtgaatg accacgacca ctaagcacat cactcgacca cgcctgactg acatctctca gtggagtacc cagacctcgg gcccagagcc gtgcacccgc agtgccccag gagcggccac caaggaggag accgtgccgg gagggcttcg ttcccgcagc agcatcacca ggggcccagc agccggacac acttgaccgc cccggagcct acagagcagg ggcccaaaicc gcacttaata gcttccttat tctccgatga tgcggcgcgt ggcgctcctc agggcggcag gccggatgga gtgctgctgc cctccaccct cactgcccag ctggtgtgcc gagtgagctg agctgctgaa tggtggtgga aggaaggctg agagcccact gcccgctggt ggaggcccaa ggccagccac gcctcagcga ggccagagcg tgggcagccg ccacccacac acctggaggc tgaccaccag accctgcccc cctcagctac ggctaggtgt tatttgtaac aatggttttg gtacagcgat cactggctgc cacgtggcgg cgacgccgag cctgccccgc ctttgccttc ctatggcacc cacacgggac ggactactcc cgacacgccc gcaggagccg cggcggtgag agacctcctg gggccgagag gtgtcccctg gttcactgcc tggggatatc cgcattccgg gaacgtgccc cgagggcatc tgccgggctc cagcgccacc aggcggctcc cggaaccctt acccccgcca tccatccttg ctcctgggag caaagagctg ctactgctaa gacgttctac ggctggaagt ctgcccccgg gcgccccacg agtgcgacac ccgggcagca cacctgagcc tacaactcac accctcacct acccgcctgg cggtgcgagc ctgcatcggc cccaaccact cgtgagggtg ccaggctccg ctgagcccag gtcggctacc gtggatggag tacaagttca atcaccatag ttccagcacc gagcccttcc ctcacccggc agcacccaca cgtcccacta cacccctggg gcatgaaggg ggagcagcac gctctccatc tcgagcccct agctcatccc ggcccccgga ccgggccccc ccaactccct cacacgtgcc tgacccgctc ccgtctcctc tgttctctgc ggccgctgca tcaacatccc cctacgtgtt tcatcaccat ccttcacttt actcgctgca tggtgacctg acagccccga aggtgcaggc agtcccagga cgctgcaaag tagtggatgg atgtgaccca tggaccaaca ggcgtcctcc ggcccagccc ggcaaggtcc aaggacccag
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
аннексии A3
ANXA3
NM_005139
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261 1321
gggtggggaa gagcccggcg gagtcgagag ccagcgcgga ctcgcacacc gtgggatatc ctttagccca tgagaaaatg taaggaatat tggccacttt gcagctaaag aactaccagg gaagagtctt gactttggca agatgcccag cactgagatc aaatatcagc agacttactg actgcatcga gtccagatca ttccctatat aatctgtggt cccaacagct gcttagagac gcagcagggc gccggaggag gcacctgcgc agtttccccc atggcatcta tcagtggatg ctcatcagca caagcagcat gagcatctca aaatccatga acaagcaggc ggagatgaca gatggcagaa attctctata ctgtgtttaa caaaaggaca ttggccatag gccttgaagg gaaattgacc tcagcaatta ggagatgact ccaccttact cggtgaggga gcggcttccc gggcaggagg ccgcggctga accgcgcttt tctgggttgg ctgaagctat ttctgactga atggaaagga tggtggccct agggcgcggg aaatgaagga ttagttccga gagatgaaag aagctggtga ggagctttcc ttgtggacag ttaattgtgt gtattggaac ttttggacat aatcggatac gaaccaagaa tcttctcata gcagagctgg tttcccgggg aaggggtgcg caccttcgct ggattagtgt acaccgagga tcagaaagca gaggtcaaat gctgaaagat agtgactcca aacaaacgaa tatctctcaa aacatctggt tctgaaagtg gaacagatgg tcaattaaaa cataaaagga gaggaacacg tgatgagttt tcgaacagag ttctggagac gataatctcc ctatttaaga ggcgcctgtg cctggggccg gtcgcgatcc cgcagtttgt gatctcagct acagtaagag atcagaggaa gcacagcggc gacttgaagg ccagcagtct gatgccttga gcctattata gacttccgga gatgagcatc ggcacggatg ctaacatttg gaattatctg ccggcctttt actctgaacc ttcaagaagc tatgaaatca aaaggtccac gaacaagcaa tacagggata caatcaggtg ggacccggag tcgcagttta caaggcaaag attatccaga ttggaactga agctgattgt gtgatctctc ttgatgcaaa ttgaaatctt cagtatacaa aagctctgtt tggccaaaca aagacaaatt atgaatacag ggcattttga tagccgaaag gaataatggt attatggcta cactcttaaa gatgggcttt atataaacag
1381 caacttgtgt tcctaacagg aattttcatt gttctataac aacaacaaca aaagcgatta
1441 ttattttaga gcatctcatt tataatgtag cagctcataa atgaaattga aaatggtatt
1501 aaagatctgc aactactatc caacttatat ttctgctttc aaagttaaga atctttatag
1561 ttctactcca ttaaatataa agcaagataa taaaaattgt tgcttttgtt aaaagtaaaa
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
хемокин (с С-С мотивом) лиганд 15
CCL15
NM_032965
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901
tgcagactga ctggaaaggg tagtccccca ttccttgaaa gggacagttc tttagaaact ggacttcctg caggaagcag gtctccgtgg ttcataaatg gttctgaaca ccgtgttcac atattcctca gattgcatga ccacccacct attgttgtgt tatggattca aaaaaaggca ctcctatctc catttttttt aagtcatctt gcatggtaac gatcctcctc tgagcccagg ctgccctctc atgcagagac gctttcactt tcatgaaaag ccaagaaggg aaaagctgaa ccaacacctc ctggtaatga ccactgctaa gcattcacca aggcttagag tatctgcctg tgtcctctac tattatatag ttcttataaa agtcctcggc ctgcctcatg agagttaatg tgctgctgac ttattttgaa gcggcaagtc gccctactca ctgtgagttt aagtaatgca cacctcctgg catcccaatc gattagatta tagctattgg tttctgttgc ctaaagaaga tacaagggca cagccctgcc cttgttgctg atgtcaaagc tgctgcacct acgagcagcg tgtgccaaac atataataat cttggtctga tctaataaag ttggaactac ctgaatccaa atctcctgga gataattcgg actctcagcc gcattctgac gagctggtat tgcccaccag tccttggatc ttccactgga cctacatctc agtgctccaa ccagtggtcc aaagagacaa aatacttaaa agtattcaat aggaatagaa gagtctaaga gggaagactc gaaatccaca ttgttctctt ctctgccctg cccggggagc gaggatgaag ccaggcccag aaatccagta acaaagcatc gccaggtgtc gggagttcag aagaggccag aaatatatat ttttt
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
дипептидаза1 (почечная)
DPEP1
NM_004413
1 61
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261 1321 1381 1441
cgggggggta ggtggcagga ggaggcgggt ccgcgcatgg ggccagcaca gagcggatgg ggcagagagg gctgctggat cggcacacac cgtgtacacg ggacgtggtc tgcaggcatt cggccactcc gtacctgacc gggagacagc gctgaaccgt caccctgcag cgcaagccgg ggtgatggtg agtggccgac tggggacttt agacctgatc ggctgacaac tcccgaggag ctactcctct ctgtgcgagc ctgaacttga ctgtctccct cagagtggct gaggcaccag tggctgtggc atcatgaggg atgttcaaca accaacatcc ccctgcgaca caccgcatgt cggcaggcct attgacagca ctcacccaca gagccccaga ctgggggtcc ctgtccagag cgcaacgtgc aacttctaca catctggatc gatggtgttc gctgagctgc ctgctgaggg gagcccatcc ggggcttcca cctcaaggag acaccagaaa gggacttggg cctcacagcc ggcagcagtg cccttgtggc actcccctgt accggctgca ccaagctgag cccagaacaa gccggatgta tccgggaagg gtttgggcgt gctgcaacac gccaaggctt tcatcgactt ccccggtcat ctgacgacgt acaattacat acatcaagga caagggtccc tcaggaggaa tcttcgaggc cgctggacca gcctccatcg gtggctgttc caacccccaa tggctgagcc tgaagctcat cacacaggtc cgtctgcact cattgatggg ggacgagagg ggccggcttt agacgccgtg cccggagacc gaaggtggcc cctgcgggca gccctgggct gtcacccttt ggctcacgtg cttcagccac cctgaggctg ttcctgcacc ggtggcagga tgaggggctg ctggacggag tgtggaacag gctgggtggc ccactggggg tgtagctgga gccttgtgac gaggtactcg ccttctgcac cccggggacc gcagacttct cacaatgacc gccaacctga gtgggaggcc cggaggacgc ttcctgtatg agcctgatcg ctctatcagc gacaactggc gggcagcgtg tctgtggcca tcctcggcct gtgaaacaga aacaaggcca gccagagccg gaggacgtct gcggaggtca gccagcaacc tcctgcagga ctcctgctgg gagctccgtg ctgggaggca ggaccctgtc gggccagcca ccaccatgtg ttcgggacga tcccctggca ccaccttggc agttctggtc tggagcagat tcaccagcag gcgtggaggg tgggcatgcg tggtggacac tggtgaagga ccatgaaggc acagcgtgtg cagacagcct acctgtccca tgggttttgg ccaagtatcc agggcgcact tcacacaggc cccattacgg cctccctcgc
1501 tcccctggtc ctctgtctgt ctctcctgtg aaacctggga gaccagagtc ccctttaggg
1561 ttcccggagc tccgggaaga cccgcccatc ccaggactcc agatgccagg agccctgctg
1621 cccacatgca aggaccagca tctcctgaga ggacgcctgg gcttacctgg ggggcaggat
1681 gcctggggac agttcaggac acacacacag taggcccgca ataaaagcaa cacccctt
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
организатор 1 НАДФН-оксидазы
N0X01
NMJ72167
121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081
agccatggca gaggctccaa caggagttgg ggcgggcctg gggacgcgtg tcggaggctg cgcaccgcaa caccccagag ggctcagagc tcaggcgcag ggtggagaac cccgggccaa ttcccgcgcc gcgcgtgttg cctactcccc gttccgtgga caccgcccct ctgcaccgtc gtgcgtggac ggcccccgat acgtttgcct gacgaattca ctgcggagat gggcgcacga ctggcgactg cccctggacc gagcagcctc ctgcgctgcc gcccaggaga gaagaccggc ggccgggagg tacgagagca gaaacgtcag gcggtgctgc ggagacgacc ccccccaccg acacgcaggg tctgtgccgc acccagtttc tctctgtgcg ggcagctcaa ctgaccgcgt gccgcggcct cagagcgcgt tggagcccgc tttctcgcgc tgcagccctt gcctggacgt agaccgcctg gaggcccgtc gccgcgcaga accgcggctg tgcggccgga cggcgggtga tgcccacccg ccctggagcg accccacgac agtgcaaggg ctggtcagac gaagaccctc tctcccaaag ggcgcgcctg ggcacggagc gctgccaccc tgcgggccgc ctgtacccag gctgctgcgg gtttccagcg cctagggagc tgagctgtcc gtggctatgc agggctgggc ggcccggggc accttcgccg gcgcccacgg ggagcagtga gcagccctgg ggcagcgaca aaggagacct cttctcgatg cagctgttgg ccgacgatca ggcagccggg ctctccatcc gacacgcggg cacccctcag ccctacctgg agcggtcccc gtgcccgcgg aggtacggcg gctctcctga ttccctgaac ggcgccatcc cgccagggcc gcgcgaggat tgcagatcaa ccttcgtgcg tcccggtgga caccactgtt aaacctattc ctggcttctt tgatcctgcc acagtctgga ataggccttt gctggtggct aggaggcggc agttctgtgc gggcgcgcgt accgggcggg gcgggacggg cctcccaggc agagccgctg gccctcgagg cc
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
интерферон-альфа-индуцируемый белок 27
IFI27
NM_005532
121 181 241 301 361 421 481 541 601
gggaacacat tttgggtctg ggcatggagg gtggcctctg ggagttgtgg tcgtcctcca gcctcgggca accaagttca tagctccctg catcctgacc tctgcatctc ccaagcttaa gctgaagttg cctctgctct gctctgccgt ctgtgcccat tagcagccaa gccttgtggc tcctgggctc cccctcgccc cagcgaggag cagaggaaaa gacggtgagg aggatctctt cacctcatca agttttgccc ggtgctcagt gatgatgtcc tactctgcag cattgggtct tgcagagaag ccaactatcc taagaaataa tcagcttcac actctctagg gcagtgacca ctggccagga gccatgggct gcggcggcca tcactgggag gccattgcgg agaaccatgc caaatatacc agatgaattg attctcagga ccacggaatt gtgtggccaa ttgctacagt tcactgcggc ttgccaatgg caactggact ctgtcattgc caggggagaa tggggtgaaa ttgcaactct actctccttc aacccgagca agtggtcagg tgtgattgga gggaatcgcc gggtggagtt ctccggattg gaggttctac ggcacccagc tataccaaat tcaaaa
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
цитохром P450, полипептид 43 подсемейства А семейства 3
CYP3A43
NM_057095
1 acctctgggc agagaaacaa agctctatat gcacagccca gcaaagagca gcacacagct 61 gaaagaaaaa ctcagaagac agagctgaaa aagaaaactg gtgatggatc tcattccaaa
121 ctttgccatg gaaacatggg ttcttgtggc taccagcctg gtactcctct atatttatgg 181 gacccattca cataaacttt ttaagaagct gggaattcct gggccaaccc ctctgccttt 241 tctgggaact attttgttct accttagggg tctttggaat tttgacagag aatgtaatga 301 aaaatacgga gaaatgtggg ggctgtatga ggggcaacag cccatgctgg tcatcatgga 361 tcccgacatg atcaaaacag tgttagtgaa agaatgttac tctgtcttca caaaccagat 421 gcctttaggt ccaatgggat ttctgaaaag tgccttaagt tttgctgaag atgaagaatg 481 gaagagaata cgaacattgc tatctccagc tttcaccagt gtaaaattca aggaaatggt 541 ccccatcatt tcccaatgtg gagatatgtt ggtgagaagc ctgaggcagg aagcagagaa 601 cagcaagtcc atcaacttga aagatttctt tggggcctac accatggatg taatcactgg 661 cacattattt ggagtgaact tggattctct caacaatcca caagatccct ttctgaaaaa 721 tatgaagaag cttttaaaat tggatttttt ggatcccttt ttactcttaa tatcactctt 781 tccatttctt accccagttt ttgaagccct aaatatcggt ttgtttccaa aagatgttac 841 ccatttttta aaaaattcca ttgaaaggat gaaagaaagt cgcctcaaag ataaacaaaa 901 gcatcgagta gatttctttc aacagatgat cgactcccag aattccaaag aaacaaagtc 961 ccataaagct ctgtctgatc tggagcttgt ggcccagtca attatcatca tttttgctgc 1021 ctatgacaca actagcacca ctctcccctt cattatgtat gaactggcca ctcaccctga 1081 tgtccagcag aaactgcagg aggagattga cgcagtttta cccaataagg cacctgtcac 1141 ctacgatgcc ctggtacaga tggagtacct tgacatggtg gtgaatgaaa cgctcagatt 1201 attcccagtt gttagtagag ttacgagagt ctgcaagaaa gatattgaaa tcaatggagt 1261 gttcattccc aaagggttag cagtgatggt tccaatctat gctcttcacc atgacccaaa 1321 gtactggaca gagcctgaga agttctgccc tgaaaggttc agtaagaaga acaaggacag 1381 catagatctt tacagataca taccttttgg agctggaccc cgaaactgca ttggcatgag 1441 gtttgctctc acaaacataa aacttgctgt cattagagca ctgcagaact tctccttcaa 1501 accttgtaaa gagactcaga tcccactgaa attagacaat ctaccaattc ttcaaccaga 1561 aaaacctatt gttctaaaag tgcacttaag agatgggatt acaagtggac cctgactttc 1621 cctaaggact tccactttgt tcaagaaagc tgtatcccag aacactagac acttcaaatt 1681 gttttgtgaa taaaactcag aaatgaagat gagcttaatt aacctagtat actgggtgaa 1741 taattagaaa ttctctacat tcattgagct ctcattgtct gggtagagta ttacacgttg 1801 catactacaa agcaggtgac aaatcaatgc caaataagta cagtcatctt ctctagttct 1861 cataagacta tctccccgcc acctatagtt agtaccctca agtcctcctg agctgtgatc 1921 agagaataaa catttctcaa caattttacc aacaattttt aatgaaaagg aaaattatac 1981 ttgtgattct cgtagtgaca tttatattac atgttccatt tgtgatattc tataataagt 2041 attatattga gaaagtcaac aagcacctct ttacaaaact gttatctgat gtcttcctgc 2101 atattaagga tgaatctaca gaattagatc aataaggatc aacaaataaa tatttttggt 2161 catt
Название гена
Обозначение гена
Номер доступа в GenBank
SEQ ID NO
плакофилин 2
РКР2
NMJ304572
1 gtggcggctt cgcccgcgag tccagaggca ggcgagcagc tcggtcgccc ccaccggccc
61 catggcagcc cccggcgccc cagctgagta cggctacatc cggaccgtcc tgggccagca
121 gatcctggga caactggaca gctccagcct ggcgctgccc tccgaggcca agctgaagct
181 ggcggggagc agcggccgcg gcggccagac agtcaagagc ctgcggatcc aggagcaggt
241 gcagcagacc ctcgcccgga agggccgcag ctccgtgggc aacggaaatc ttcaccgaac
301 cagcagtgtt cctgagtatg tctacaacct acacttggtt gaaaatgatt ttgttggagg
361 ccgttcccct gttcctaaaa cctatgacat gctaaaggct ggcacaactg ccacttatga
421 aggtcgctgg ggaagaggaa cagcacagta cagctcccag aagtccgtgg aagaaaggtc
481 cttgaggcat cctctgagga gactggagat ttctcctgac agcagcccgg agagggctca
541 ctacacgcac agcgattacc agtacagcca gagaagccag gctgggcaca ccctgcacca
601 ccaagaaagc aggcgggccg ccctcctagt gccaccgaga tatgctcgtt ccgagatcgt
661 gggggtcagc cgtgctggca ccacaagcag gcagcgccac tttgacacat accacagaca
721 gtaccagcat ggctctgtta gcgacaccgt ttttgacagc atccctgcca acccggccct
781 gctcacgtac cccaggccag ggaccagccg cagcatgggc aacctcttgg agaaggagaa
841 ctacctgacg gcagggctca ctgtcgggca ggtcaggccg ctggtgcccc tgcagcccgt
901 cactcagaac agggcttcca ggtcctcctg gcatcagagc tccttccaca gcacccgcac
961 gctgagggaa gctgggccca gtgtcgccgt ggattccagc gggaggagag cgcacttgac
1021 tgtcggccag gcggccgcag ggggaagtgg 1081 tgactcccag ctggggaatg cagacatgga 1141 cgaggcagac cacatgccgc catccaggat 1201 gtgcttccag aaatctgaag ctcggaagag 1261 tctgcagctc ctaaaagttc agaatgaaga 1321 aaacttagta tttgaagaca atgacaacaa 1381 tcggctgctc caggtgctga agcaaaccag 1441 ccatacagtc aatttaagaa gtaggaatgg 1501 tcccagcact ttgggaggcc aaggcgggcg 1561 tgaccaacat ggtttgctgt ggaatttgtc 1621 aacagaagca ttgcttacgc tgacggagaa 1681 aggagactac ccaaaagcaa atggtttgct 1741 atgcctaaga aacatgagtt ctgctggcgc 1801 cggactcatt gactcactgg tccattatgt 1861 tgacaaggcc acggagaatt gtgtgtgcat 1921 agagctccca gagaaatatt cccagaatat 1981 caacaacaaa agtattggat gttttggcag 2041 ggacgtgccg atgccggagg aaaagagcaa 2101 cattgttata aggatgtatc tgtccttgat 2161 agcatcctta ggagctctgc agaacctcac 2221 ggctcagaca gttgtccaga aggaaagtgg 2281 tggtgaccca agtgtgaaaa agacagccat 2341 ttctctgcag aatgaaattg ccaaagaaac 2401 cacagtcccg agtactgacc ttctcattga 2461 caacataatc caaaacagtt accagaatgc 2521 gaaaattatg gccattagtg caggcgatgc 2581 ttccgtcctt ctgtattctc tgtgggcaca 2641 tcagtttaag aagacagatt ttgtcaacag 2701 agactgagga aaatgacaaa gtattctcgg 2761 ttttctacta cccagcccaa gaaacctcaa 2821 tccgtggtcc cctgaatcca gaaaacaaat 2881 cctttgcaag tttgccacca gtagataccg 2941 tattagggct tatggtacat ggcttcctgg 3001 attaatccaa taaataagga aagaagctgt 3061 acatttatat tccttttctg gttcccatgt 3121 ttgggcctcc agtgtattgt tctgcagtgt 3181 tgcagttatc caggagaaag tataatggca 3241 ttgtttttat ccccttgggt tgtttttctc 3301 ttacagagta tgcatgactg taagaaaaag 3361 aagaagtctt ttcctcccag aacttaaagt 3421 ttttccacag agaaaggcaa ctgtgatgat 3481 aatgagattt ttctcaggag atactttacc 3541 ctaaacgatg gcattctatg taatgccttt 3601 agtgaaagaa tggactctat ctttatctgc 3661 ctggccagcc tggggcactg aaaatacggc 3721 ccagccttgc ccaccattta agaaatatca 3781 caagccatta ttttaactca agaaaactct 3841 gaagatgtaa gaatgtgtca agaccatcca 3901 atggttgaca tcatccagcg aaatgaatct 3961 ttaaaaccat tcatatagag ttagtcttta 4021 tctgacaaca tttgtcctaa gtaagataag 4081 aaaactgtaa cagaaaataa attttgaatg 4141 attttttttc aattttaaaa gctgaatgaa 4201 tgaaattatt tagataccaa tttttaaaat 4261 agttctgatg ataagcattt ggagtgcatt 4321 aactttttgt gttttttaag gcattaataa gaatctgctc actgagagaa gcactttcac gatgactctg gagcgagcag tgagtatgct ttctgctgca gctactttca tacagcacga ggttaaccag cttcgtggca tcctcaagct cgttcagcga gctgtgtgtg gggccttgag attggaggtg gctgaactaa atggggtacc agacttggag actaaaaaac aaataacaga ctggccgggc gcggtggctc acgcctgtaa gatcacgagg tcaggagttc gagaccagcc atctaatgac aaactcaaga atctcatgat tatcatcatc cccttttctg ggtggcctga cgattttgac atattctaca acgtcactgg tgatgggaga aaagcgatga gaagatgtga cagaggaacc attgcagatt accagccaga tcttcataac ctctcctacc agctggaggc ctatattcaa aaccggaata tccagactga tcgaagcagg aaagtaaaag agcaatacca ccccaagggc gtggagtggc tgtggcattc cgccaaaagt gtccgcaact acacacaaga ggccggaagt ggaccaatgc cgacatcagt cctgcagcac acccgaaaga tgctgcatgt ctcgctgctg aggaatctgt cccggaatct tctccctgat ttggtttcca tcattcctga aactacagcc tctgcctgtt acacattgaa acgcgacctt ctaaacaccg ggggcatcca ctatgcctcc aacaaagcaa gtaaagctgc cacggaactg catcatgcct acaagaaggc ccggactgcc aaagcctacc actcccttaa ctgcaaaaat ccccaaagga aaacacctat aagcatgcct tgtttctatc cttctctatt agaacataat tttatgagtc ttccagaaga gccacaggct cgacaaatag tggtctttgt aatcaaaatg tgaattcatg tggaagggac tgcattactg ggattttaaa agtttgattt tttgtcactc atgtgcacat tgcttcgcca tgaaacagaa tggaaatgac aagaaatatc aaattattgg tttctttctt tactttgtgc tgatttttaa ataaacttaa gaaatttaga aaattgagag gaagtgatca tagcaaatta aaaataaaaa ataaataaat aaataaaatc aaaatttaac gttcccccaa acactgagtc tataacaacg ccgttaaatc caaatctctt cctggacttt tttggccact gccctggact aagaggaact aaggccttct atcagactgc tcatgttaat gagttacatt atcagccagc cagagccact agatctcata tgatcttctt agagaagaaa agtgaagaag tcatgttgaa gaaatgatat gagaaatact gatattttaa acattaaatg ttgttttaac tgcgctatga caactactat tctgttattt ttttttttaa caaaaaaatt cttcaactcc ttttggcaag tgtacttaag tctttattat atttgaagca gacaacttag gttgctaacc tagttcaaaa actggagaga atttatatgt ctttttccag tattcctcca gataataaat gtgtgttcag agccttcgat aatattaaat acaaaatgaa
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ классификации рака у пациента, включающий сравнение уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов при указанном раке с уровнем экспрессии из первого или второго набора пороговых значений уровней экспрессии для биомаркерных генов, и определение того, что рак чувствителен к ингибитору HDAC (гистондеацетилазы), если уровни экспрессии биомаркерных генов ниже, чем первый набор пороговых значений уровней экспрессии, или определение того, что рак устойчив к ингибитору HDAC, если уровни экспрессии выше, чем второй набор пороговых значений уровней экспрессии, где указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена выбраны из: PTPN3, АВССЗ, SARG, РРАР2С, NPDC1, CTEN, RAB25, НЕРН, ТРМТ, РКРЗ, GALNT5, CALML4, GALNT12, ТРК1, DEFA6, EPLIN, CLIC5, PERP, SYK, SLC12A2, GUCY2C, TM4SF4, TGFA, FGFBP1, PTK6, EVA1, EPHA2, ITGA6, TNFRSF21, TM4SF3, IL18, BMP4, SMPDL3B, TMPRSS2, GDA, MST1R, ITGB4, ANXA3, CCL15, DPEP1, NOXOl, IFI27, CYP3A43 и PKP2.
2. Способ по п. 1, где по меньшей мере один из указанных по меньшей мере четырех маркерных генов выбран из: DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, NOXOl, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 и DPEP1; или
указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена включают по меньшей мере один из: DEFA6, RAB25, TM4SF4 или IL18; или
указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена включают: DEFA6, ITGB4, TM4SF3, SYK, РРАР2С и RAB25; или
указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена включают: DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, NOXOl, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 и DPEP 1.
3. Способ по п. 1, где один или более из уровней экспрессии представляет собой уровень экспрессии мРНК или уровень экспрессии полипептида.
4. Способ по п. 1, дополнительно включающий определение уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов при указанном раке перед стадией сравнения.
5. Способ по п. 1, дополнительно включающий назначение или введение ингибитора HDAC пациенту на основании сравнения.
6. Способ увеличения вероятности терапевтически эффективного лечения рака ингибитором HDAC, включающий обеспечение индикации того, что рак у
3.
пациента чувствителен к лечению ингибитором HDAC, если уровни экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов в образце рака пациента ниже, чем пороговые значения уровней экспрессии для указанных четырех биомаркерных генов, или обеспечение индикации того, что указанный рак устойчив к лечению ингибитором HDAC, если уровни экспрессии указанных биомаркерных генов выше, чем пороговые значения уровней экспрессии, где указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена выбраны из: PTPN3, АВССЗ, SARG, РРАР2С, NPDC1, CTEN, RAB25, НЕРН, ТРМТ, РКРЗ, GALNT5, CALML4, GALNT12, ТРК1, DEFA6, EPLIN, CLIC5, PERP, SYK, SLC12A2, GUCY2C, TM4SF4, TGFA, FGFBP1, PTK6, EVA1, EPHA2, ITGA6, TNFRSF21, TM4SF3, IL18, BMP4, SMPDL3B, TMPRSS2, GDA, MST1R, ITGB4, ANXA3, CCL15, DPEP1, NOXOl, IFI27, CYP3A43 и PKP2, в результате чего вероятность терапевтически эффективного лечения рака ингибитором HDAC возрастает.
7. Способ оптимизации выбора противоракового агента для лечения рака в
комбинации с соединением-ингибитором HDAC, включающий:
(1) сравнение первого набора биомаркерных генов, экспрессия которых
коррелирует с устойчивостью или чувствительностью указанного рака к данному
противораковому агенту, со вторым набором биомаркерных генов, экспрессия которых
коррелирует с устойчивостью к соединению-ингибитору HDAC; и
(2) выбор противоракового агента для лечения рака в комбинации с ингибитором
HDAC, если биомаркерные гены в первом наборе отличны от биомаркерных генов во
втором наборе, где биомаркерные гены во втором наборе представляют собой: DEFA6,
ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, NOXOl, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2,
FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 и DPEP1.
8. Индикация вероятности терапевтически эффективного лечения рака соединением-ингибитором HDAC, включающая средство информирования об интерпретации уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов, выбранных из: DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, N0X01, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 и DPEP.
9. Индикация по п. 8, дополнительно включающая определение уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов.
10. Индикация по п. 8, где средство информирования представляет собой печатный документ или электронный документ; и интерпретация включает информацию, которая указывает на то, что рак у пациента чувствителен к лечению
8.
ингибитором HDAC, если уровни экспрессии указанных биомаркерных генов в образце рака пациента ниже, чем пороговые значения уровней экспрессии для указанных четырех биомаркерных генов, или информацию, которая указывает на то, что указанный рак устойчив к лечению ингибитором HDAC, если уровни экспрессии указанных биомаркерных генов выше, чем пороговые значения уровней экспрессии.
11. Способ определения вероятности эффективного лечения рака у пациента
соединением-ингибитором HDAC, включающий:
(1) определение при указанном раке уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов, выбранных из: DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, РРАР2С, RAB25, НЕРН, NOXOl, TM4SF4, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВССЗ, ТРМТ, IL18 и DPEP; и
(2) сравнение уровней экспрессии этих по меньшей мере четырех биомаркерных генов при указанном раке с уровнями экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов в эталонном образце уровней экспрессии, полученном из раковых клеток, для которых ранее определили, что они устойчивы к указанному соединению-ингибитору HDAC, где вероятность эффективного лечения рака выше, если уровень экспрессии указанных по меньшей мере четырех биомаркеров при указанном раке у пациента ниже, чем уровни экспрессии указанных биомаркерных генов в эталонном образце уровня экспрессии.
12. Способ по п. 11, дополнительно включающий выбор противоракового агента, отличного от соединения-ингибитора HDAC, для лечения рака.
13. Способ классификации рака у пациента, включающий сравнение уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов при указанном раке с первым или вторым набором значений уровней экспрессии для биомаркерных генов, и для каждого сравнения обозначение вероятности для указанного уровня экспрессии биомаркерных генов того, что рак у пациента устойчив к соединению-ингибитору гистондеацетилазы, где:
(1) первый набор значений уровней экспрессии измеряли в раковых клетках, для которых определили, что они устойчивы к соединению-ингибитору гистондеацетилазы;
(2) второй набор значений уровней экспрессии измеряли в раковых клетках, для которых определили, что они чувствительны к соединению-ингибитору гистондеацетилазы;
(3) обозначенная вероятность обратно пропорциональна отрицательному
отклонению уровня экспрессии биомаркерных генов от первого набора значений
уровней экспрессии и прямо пропорциональна положительному отклонению уровня экспрессии биомаркерных генов от второго набора значений уровней экспрессии; и
(4) указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена выбраны из: PTPN3, АВССЗ, SARG, РРАР2С, NPDC1, CTEN, RAB25, НЕРН, ТРМТ, РКРЗ, GALNT5, CALML4, GALNT12, ТРК1, DEFA6, EPLIN, CLIC5, PERP, SYK, SLC12A2, GUCY2C, TM4SF4, TGFA, FGFBP1, PTK6, EVA1, EPHA2, ITGA6, TNFRSF21, TM4SF3, IL18, BMP4, SMPDL3B, TMPRSS2, GDA, MST1R, ITGB4, ANXA3, CCL15, DPEP1, NOXOl, IFI27, CYP3A43 и PKP2.
14. Способ определения ингибирования HDAC in vivo, включающий определение уровня экспрессии биомаркерного гена, чувствительного к ингибитору HDAC, в биологическом образце, полученном от субъекта, после того, как указанному субъекту ввели соединение-ингибитор HDAC, где указанные чувствительные к ингибитору HDAC биомаркерные гены представляют собой любые из генов, перечисленных в Таблице 5.
15. Чип для гибридизации нуклеиновых кислот, включающий нуклеиновокислотные зонды, которые гибридизуются в очень жестких условиях гибридизации с нуклеиновыми кислотами не более четырех-пятидесяти биомаркерньгх генов, где по меньшей мере четыре биомаркерных гена выбраны из: PTPN3, АВССЗ, SARG, РРАР2С, NPDC1, CTEN, RAB25, НЕРН, ТРМТ, РКРЗ, GALNT5, CALML4, GALNT12, ТРК1, DEFA6, EPLIN, CLIC5, PERP, SYK, SLC12A2, GUCY2C, TM4SF4, TGFA, FGFBP1, PTK6, EVA1, EPHA2, ITGA6, TNFRSF21, TM4SF3, IL18, BMP4, SMPDL3B, TMPRSS2, GDA, MST1R, ITGB4, ANXA3, CCL15, DPEP1, N0X01, IFI27, CYP3A43 и PKP2.
14.
Фенотип ответа (анализ устойчивости ex-vivo)
Определение профиля на микрочипах
Подтверждение TaqMan
Выбор потенциальной кандидаты ой сыворотки и маркеров опухоли, предсказы вающих устойчивость кРа-24781
Определить клинические в озможн ости
Определить частоту маркера в целевой клинической популяции
Оценить пользу для клинического развития
Объединить стратификационные маркеры в клинический план
Открытие биомаркеров
Претворение в жизнь
х я а о а s ю
X "
о а С
ел f Концентрация PCI-24781 (мкМ)
лмвикя
Н1Й926КН7 МВЯЮЗШ №"6698572
№191723233 R2fiai03Sffi9 R449MD614
.RW917770U .ГВДШ661 R &*5678 <761 -F & <32724373
-16378110794 -Я6ШЭ7194 №289195778
П0Ш429В9 НЕ701СМ1232 Я941948В310
^ О
-| О
0] on
О О
> -a ? m
m О -\ s <
> Ш
? о
Оценка качества с помощью применения диаграмм микрочипов и блок-схем
СПОСОБЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ УСТОЙЧИВОСТИ РАКА К ИНГИБИТОРАМ ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ
5/11
ФИГ. б
О -1 , , , ,
О 0.5 1 2 3 8 Время (часы)
Taqman Иммуноблот -Микрочип
* О
О О
О о
> TJ
S m
m <
> Q
m О н s <
> аз
гг ° ? О
Набор маркеров, средние значения
Ткани (Время, часы)
Мозг Т*Е(tm) Почка Печень Желудок Яичник Метка M$ffiF Мышца Сердце Легкое Селезенка Поджелудочная
¦ ¦ мселеке
О ГП
> со сг
ъ о
I о
3 °
S о 5 сп
О О
5? Ч
о н О S" Л S
со О О
m m
AMLи MM
0.01 0.1 1 10
Концентрация PCI-24781 (мкМ)
Концентрация PCI-24781 (мкМ)
Концентрация PCI-24781 (мкМ) s
1ИСКОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО
О 4 ИЮЛ 2011
ОТЧЕТ О ПАТЕНТНОМ ПОИСКЕ
(статья 15(3) ЕАПК и правило 42
Номер евразийской заявки: 200900927
Дата подачи: 30 января 2008 (30.01.2008) | Дата испрашиваемого приоритета: 30 января 2007 (30.01,2007)
Название изобретения: Способы определения устойчивости рака к ингибиторам гистондеацетилазы
Заявитель:
ФАРМАСАЙКЛИКС, ИНК.
ггг Некоторые пункты формулы не подлежат поиску (см. раздел I дополнительного листа)
I | Единство изобретения не соблюдено (см. раздел II дополнительного листа)
А. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕДМЕТА ИЗОБРЕТЕНИЯ:
C12Q 1/68 С40В 40/06 (2006.01) (2006.01)
Согласно Международной патентной классификации (МПК) или национальной классификации и МПК
Б. ОБЛАСТЬ ПОИСКА:
Минимум просмотренной документации (система классификации и индексы МПК)
C12Q 1/68, С40В 40/06
Другая проверенная документация в той мере, в какой она включена в область поиска:
В. ДОКУМЕНТЫ, СЧИТАЮЩИЕСЯ РЕЛЕВАНТНЫМИ
Категория*
Ссылки на документы с указанием, где это возможно, релевантных частей
Относится к пункту №,
US 2006276547 Al (BACOPOULOS NICHOLAS et al.) 07.12.2006, реферат
Ammerpohl O. et al. Complementary effects of HDAC inhibitor 4-PB on gap junction communication and cellular export mechanisms support restoration of chemosensitivity of PDAC cells. Br J Cancer. 2007 Jan 15; 96(I):73-8I, Epub 2006 Dec 12, реферат
WO 2002053775 A2 (EPIDAUROS BIOTECHNOLOGIE AG et al.) 11.07.2002, формула, пример I
WO 2006097205 A2 (HENKEL KOMMANDITGESELLSHAFT AUF АКТ I EN et al.) 21.09.2006, [0018], [0460], [0473J
US 20040018540 Al (HITACHI, LTD) 29.01.2004, [0006], [0010], [0012]-[0014], [0020], [0035], [0038]
WO 2004081174 A2 (TWO CELLS CO. LTD et al.) 23.09.2004, формула
1-14
1-14
Особые категории ссылочных документов: "А" документ, определяющий общий уровень техники "Е" более ранний документ, но опубликованный на дату
подачи евразийской заявки или после нее "О" документ, относящийся к устному раскрытию, экспонированию и т.д.
"Р" документ, опубликованный до даты подачи евразийской
заявки, но после даты испрашиваемого приоритета "D" документ, приведенный в евразийской заявке
"Т" более поздний документ, опубликованный после даты
приоритета и приведенный для понимания изобретения
"X" документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету
поиска, порочащий новизну или изобретательский уровень,
взятый в отдельности
"Y" документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету
поиска, порочащий изобретательский уровень в сочетании с
другими документами той же категории
" &" документ, являющийся патентом-аналогом
"L" документ, приведенный в других целях
Дата действительного завершения патентного поиска:
Наименование и адрес Международного поисконого органа: Федеральный институт промышленной собственности
РФ, 123995,Москва, Г-59, ГСП-5, Бережковская наб., д. 30-1.Факс: 243-3337, телетайп: 114818 ПОДАЧА
13 мая 2011 (13.05.2011)
ОТЧЕТ О ПАТЕНТНОМ ПОИСКЕ
Номер евразийской заявки: 200900927
ДОКУМЕНТЫ, СЧИТАЮЩИЕСЯ РЕЛЕВАНТНЫМИ ( продолжение графы В )
Категория*
Ссылки на документы с указанием, где это возможно, релевантных частей
Относится к пункту №
Y Y
US 20030152923 Al (YAKHINI, ZOHAR et al.) 14.08.2003, формула
WO 2003066892 Al(EPIDAUROS BIOTECHNOLOGIE AG et al.) 14.08.2003, формула
WO 2003001212 A2 (JANSEN, BURKHARD et al.) 03.01.2003, формула WO 2003087336 A2 (WYETH et al.) 23.10.2003, формула
15 15
(19)
(19)
(19)
ФИГ. 2
ФИГ. 1
ФИГ. 2
ФИГ. 1
ФИГ. 4
ФИГ. 4
ФИГ. 7
ФИГ. 7
ФИГ, 9
ФИГ, 9
ФИГ. 10
ФИГ. 10
ЕАПВ/ОП-2
ЕАПВ/ОП-2
ЕАПВ/ОП-2
ЕАПВ/ОП-2
ЕАПВ/ОП-2
ЕАПВ/ОП-2
ЕАПВ/ОП-2
ЕАПВ/ОП-2
ЕАПВ/ОП-2
ЕАПВ/ОП-2
ЕАПВ/ОП-2
ЕАПВ/ОП-2
ЕАПВ/ОП-2
ЕАПВ/ОП-2
ЕАПВ/ОП-2
ЕАПВ/ОП-2
|
