|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[**] Приводится описание лекарственной формы, содержащей офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы I. Обсуждается также применение лекарственной формы, содержащей один или более хинонов формулы I для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанных с нейродегенеративным или травматическим нарушением. Обсуждается также способ лечения или контролирования окулярных симптомов, связанных с нейродегенеративными заболеваниями или травмой, с помощью лекарственной формы, содержащей один или более хинонов формулы I. Обсуждается также способ лечения или контролирования связанных с митохондриальными миопатиями окулярных симптомов с помощью лекарственной формы, содержащей один или более хинонов формулы I.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Приводится описание лекарственной формы, содержащей офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы I. Обсуждается также применение лекарственной формы, содержащей один или более хинонов формулы I для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанных с нейродегенеративным или травматическим нарушением. Обсуждается также способ лечения или контролирования окулярных симптомов, связанных с нейродегенеративными заболеваниями или травмой, с помощью лекарственной формы, содержащей один или более хинонов формулы I. Обсуждается также способ лечения или контролирования связанных с митохондриальными миопатиями окулярных симптомов с помощью лекарственной формы, содержащей один или более хинонов формулы I.
(19)
Евразийское (21) 201201465 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. A61K31/12 (2006.01)
2013.04.30 A61P27/02 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки 2011.04.26
(54) ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ХИНОНОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОФТАЛЬМИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
(31) 61/328,546; 61/393,693
(32) 2010.04.27; 2010.10.15
(33) US
(86) PCT/US2011/033983
(87) WO 2011/137126 2011.11.03
(71) Заявитель:
ЭДИСОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72) Изобретатель: Миллер Гай М. (US)
(74) Представитель:
Фелицына С.Б. (RU) (57) Приводится описание лекарственной формы, содержащей офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы I. Обсуждается также применение лекарственной формы, содержащей один или более хинонов формулы I для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанных с нейродегенеративным или травматическим нарушением. Обсуждается также способ лечения или контролирования окулярных симптомов, связанных с нейродегенеративными заболеваниями или травмой, с помощью лекарственной формы, содержащей один или более хинонов формулы I. Обсуждается также способ лечения или контролирования связанных с митохондриальными миопатиями окулярных симптомов с помощью лекарственной формы, содержащей один или более хинонов формулы
1211809
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ХИНОНОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОФТАЛЬМИЧЕСКИХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к лекарственной форме (рецептура), содержащей один или более хинонов формулы I или их смесь, как здесь описано, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических (офтальмологических) нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения. Настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей один или более хинонов формулы I или их смесь, как здесь описано, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения, связанную с нейродегенеративными заболеваниями или травмой. Настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей один или более хинонов формулы I или их смесь, как здесь описано, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения, связанную с митохондриальными миопатиями, включая наследственную оптическую нейропатию Лебера (Leber's Hereditary Optic Neuropathy (LHON)) или доминантную атрофию зрительного нерва (Dominant Optic Atrophy (DOA)).
Уровень техники
Митохондриальные миопатии представляют собой группу заболеваний, вызванных повреждением митохондрий - маленьких энергопродуцирующих структур, которые служат клеточными "энергетическими станциями". Наследственные изменения митохондриальной ДНК могут вызвать проблемы с ростом, развитием и функционированием систем организма. Подобные мутации нарушают способность митохондрий эффективно генерировать энергию., необходимую клетке, и всегда ухудшают работу органов с наибольшей потребностью в энергии. Хотя последствия для здоровья при наследственных мутациях митохондриальной ДНК могут быть существенно различными, некоторые часто наблюдаемые признаки включают в себя аномалии, связанные с глазами и зрением, включая, но не ограничиваясь ими, потерю зрения и слепоту, птоз (опущение век), вызванную офтальмоплегией атрофию зрительного нерва, приобретенное косоглазие и пигментный ретинит (Kosmorsky, et al, Neurol. Clin. (1991) 9:147-61 и Biousse, V. et al, Curr. Opin. Neurol. (2003) 16 (1): 35-43).
Митохондриальные миопатии включают в себя, но не ограничиваются ими, наследственную оптическую нейропатию Лебера (Leber's Hereditary Optic Neuropathy (LHON)), доминантную атрофию зрительного нерва (Dominant Optic Atrophy (DOA)), хроническую прогрессирующую наружную офтальмоплегию (Chronic Progressive External Ophthalmoplegia (СРЕО)); спиноцеребеллярную атаксию (Spinocerebellar ataxia (SCA)), также называемую болезнью Мачадо-Джозефа (Machado-Joseph), синдром Лея (Leigh); атаксию Фридрейха (Friedreich) (FRDA); митохондриальную миопатию, энцефалопатию, лактоацидоз с инсультоподобными эпизодами (Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactacidosis and Stroke (MELAS)); миоклоническую эпилепсию с "рваными красными волокнами" (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers (синдром MERRF)); синдром Кирнса-Сейра (Kearns-Sayre Syndrome (KSS)); перекрестные синдромы; дефицит кофермента Q10 (CoQIO); дефицит комплекса I; дефицит комплекса И; дефицит комплекса III; дефицит комплекса IV и дефицит комплекса V.
Наследственная оптическая невропатия Лебера (LHON) характеризуется слепотой, которая наступает в среднем в возрасте от 27 до 34 лет; слепота может развиваться на обоих глазах одновременно или последовательно (слепота развивается на одном глазу, а затем, в среднем на два месяца позже, на другом глазу). Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва (autosomal Dominant Optic Atrophy (DOA)) является наиболее распространенной формой наследственной оптической невропатии, характеризующейся дегенерацией ганглионарных клеток сетчатки, приводящей к оптической нейропатии. DOA встречается в первом десятилетии жизни и проявляется в виде прогрессирующей потери зрения. При DO А происходит дегенерация ганглионарных клеток сетчатки и зрительного нерва с помощью неизвестного механизма. Ген, который мутирует при DO А, называемый Optic Atrophy Type 1 (ОРА1), экспрессируется преимущественно в клетках ретинальных ганглиев сетчатки и аксонах зрительного нерва. Zanna et al, Brain 2008 131(2):352-367. Описаны шесть других хромосомных генов как вызывающих атрофию зрительного нерва: ОРА2 (неясный), ОРАЗ (доминантный), ОРА4 (доминантный), ОРА5 (доминантный), ОРА6 (рецессивный) и ОРА7 (доминантный).
Многие пациенты с митохондриальными миопатиями, включающими симптомы атаксии, проявляют аномалии движения глаз (особенно замедленные саккадические движения, аномальное слежение и нистагм), оптическую нейропатию (особенно среди пациентов с атаксией Фридрейха) и дегенерацию сетчатки (спиноцеребеллярная атаксия); Gouw et al, Nature Genetl-cs (1995) 10, 89-93.
Хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия (Chronic Progressive External Ophthalmoplegia (СРЕО)) представляет собой нарушение, характеризующееся
медленно прогрессирующим параличом экстраокулярных мышц. Пациенты обычно проявляют билатеральный, симметричный прогрессирующий птоз (опущение век), сменяющийся через месяцы или годы офтальмопарезом. Мышцы ресниц и радужной оболочки глаза не участвуют в данных процессах. СРЕО является наиболее частым проявлением митохондриальных миопатий. СРЕО в связи с мутациями митохондриальной ДНК (mtDNA) может наблюдаться без каких-либо других клинических проявлений, но данное заболевание, как правило, связано со слабостью скелетных мышц.
Синдром Лея (известный также как заболевание Лея или подострая некротизирующая энцефаломиелопатия) представляет собой одно из многочисленных митохондриальных нарушений. Это прогрессирующее нейродегенеративное нарушение, вызванное разнообразными генетическими мутациями в митохондриальной ДНК (mtDNA) или в ядерной ДНК (ген SURF1 и несколько факторов сборки циклоксигеназы (СОХ)). Синдром Лея представляет собой наследственное нарушение, которое обычно проявляется у детей в возрасте от трех месяцев до двух лет, но в редких случаях также у подростков и взрослых. Некоторые симптомы включают в себя потерю зрения и аномальные движения глаз.
Обычно симптомы проявляются в возрасте до двух лет, а в более позднем детстве или во взрослом состоянии встречаются редко. Симптомы включают в себя задержку/регрессию психомоторного развития в сочетании с признаками дисфункции базальных ганглиев и ствола головного мозга: атаксии, офтальмоплегии и дистонии.
Атаксия Фридрейха (FRDA) представляет собой аутосомно-рецессивное нейродегенеративное и кардиодегенеративное нарушение, вызванное пониженными уровнями белка фратаксина. Данное заболевание вызывает прогрессивную потерю произвольной координации двигательных функций (атаксия) и кардиологические осложнения. Обычно симптомы проявляются в детстве, и заболевание прогрессивно ухудшается по мере того, как пациент взрослеет; пациенты в конечном итоге оказываются прикованными к инвалидной коляске в связи с нарушениями двигательных функций. У пациентов с атаксией Фридрейха развиваются потеря остроты зрения или изменения цветового зрения. У большинства из пациентов наблюдаются резкие движения глаз (нистагм), но такие движения сами по себе не обязательно воздействуют на зрение.
Митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактоацидоз с инсультоподобными эпизодами (MELAS) представляет собой заболевание, которое может проявляться у младенцев, детей или молодых взрослых. Изменения глаз при синдроме MELAS включают в себя обратимую скотому, офтальмоплегию и пигментную ретинопатию.
Синдром Кирнса-Сейра (KSS) характеризуется триадой признаков, включающей:
(1) типичное начало у лиц моложе 20 лет; (2) хроническую, прогрессирующую наружную офтальмоплегию и (3) пигментную дегенерацию сетчатки. Кроме того, KSS может включать в себя катаракты.
Спиноцеребеллярная атаксия (SCA), называемая также болезнью Мачадо-Джозефа, характеризуется медленно прогрессирующим нарушением координации походки и часто связана с плохой координацией рук, речи и движений глаз. Нистагм и дегенерация желтого пятна представляют собой две характеристики данного заболевания. Gupta, S et al., {Journal of Neurological Sciences (2008) 264: 173-176) раскрыли диагноз спиноцеребеллярной атаксии с потерей зрения, вторичной по отношению к пигментной дистрофии сетчатки.
Еще один разрушительный синдром, возникающий в результате нарушенийа дыхательной цепи представляет собой дефицит кофермента Q10 (CoQIO), симптомы которого включают в себя энцефаломиопатию, ментальное отставание, непереносимость физических упражнений, феномен "рваных красных волокон" и появляющийся миоглобин в моче. Дефицит CoQIO также связан с симптомами движения глаз.
Другие синдромы, называемые перекрывающимися синдромами, объединяют клинические признаки различных типичных митохондриальных синдромов. Один из таких синдромов, характеризующийся одновременно клиническими признаками миоклонической эпилепсии с рваными красными волокнами (MERRF) и синдрома Кирнса-Сейра (KSS), и обусловленный мутацией митохондриальной ДНК (mtDNA) в нуклеотиде, соответствующем позиции 3255 (G3255A) гена
tRNALcu(UUR)5
описан
Nishigaki, Y et al., Neuromuscular Disorders (2003) 13:334-340. Данный конкретный перекрестный синдром проявляется в виде нейросенсорной глухоты, атипичной пигментной ретинопатии, миоклонической эпилепсии, птоза (опущения век), офтальмопареза, головных болей по типу мигрени, гипотиреоза и тестостероновой недостаточности.
Глаукома относится к группе заболеваний зрительного нерва, включающих потерю ганглионарных клеток сетчатки характерным для оптической невропатии образом. Повышение внутриглазного давления является значительным фактором риска для развития глаукомы (величина выше 22 мм ртутного столба (Hg)). У одного человека повреждение нерва может развиться при относительно невысоком давлении, в то время как у другого человека высокое глазное давление может сохраняться годами без всякого развития повреждения нерва. Нелеченая глаукома приводит к постоянному повреждению зрительного нерва и, в результате, к уменьшению поля зрения, что может привести к слепоте.
Заболевания глаукомой можно в первом приближении разделить на две основных категории: "открытоугольная" или хроническая глаукома и "закрытоугольная" или острая глаукома. Закрытоугольная, острая глаукома, появляется внезапно и часто с болевыми побочными эффектами, и поэтому обычно диагностируется быстро, хотя повреждение и потеря зрения могут также произойти очень неожиданно. Первичная открытоугольная глаукома (primary open-angle glaucoma, POAG) представляет собой прогрессирующее заболевание, приводящее к повреждению зрительного нерва и, в конечном счете, к потере зрения. Глаукома приводит к деградации нейронов сетчатки и головки зрительного нерва. Даже при агрессивном медицинском воздействии и хирургическом лечении заболевание обычно не проходит, вызывая постепенную потерю нейронов сетчатки, ухудшение зрительной функции и, наконец, слепоту.
Диабетическая ретинопатия (diabetic retinopathy (DR)) представляет собой обычное осложнение сахарного диабета и является основной причиной слепоты у взрослых в трудоспособном возрасте. Клинические признаки DR включают в себя повышенную проницаемость сосудов, приводящую к отеку, и пролиферацию эндотелиальных клеток. Значительные усилия исследователей были сосредоточены на изменениях сосудов, однако становится все более очевидным, что помимо дегенерации клеток сосудов сетчатки, происходят другие дегенеративные изменения. Они включают в себя повышенный апоптоз, реактивность глиальных клеток, активацию микроглии и измененный метаболизм глутамата. Происходящие одновременно, такие изменения можно рассматривать как нейродегенеративные, и ими можно объяснять некоторые функциональные дефициты зрения, которые проявляются вскоре после возникновения диабета.
Возрастная макулярная дегенерация (age-related macular degeneration (AMD)) представляет собой заболевание, связанное со старением, которое постепенно разрушает острое, центральное зрение. Центральное зрение необходимо для того, чтобы видеть предметы четко, и для обычных повседневных задач, таких как чтение и вождение. AMD влияет на желтое пятно, область глаза, позволяющую человеку видеть мелкие детали. AMD не вызывает боли. В некоторых случаях AMD развивается настолько медленно, что люди не замечают изменения зрения. В иных случаях заболевание прогрессирует быстрее и может привести к потере зрения или практической слепоте обоих глаз. AMD является основной причиной потери зрения у американцев в возрасте 60 лет и старше. AMD встречается в двух формах: влажной и сухой.
Другие формы макулярной дегенерации (macular degeneration (MD)), иногда объединяемые под названием ювенильной макулярной дегенерации (Juvenile Macular
Degeneration (JMD)), включают в себя болезнь Штаргардта (Stargardt's disease), вителлиформную дистрофию сетчатки Беста (Best's vitelliform retinal dystrophy), сотовидную дистрофию сетчатки Дойна (Doyne), Malattia leventinese, дистрофию глазного дна Сорсби (Sorsby) и аутосомно-доминантную геморрагическую макулярную дистрофию. Самым обычным типом JMD является болезнь Штаргардта. Как правило, симптомы развиваются в детстве или в подростковом возрасте. Симптомы включают в себя ухудшение остроты зрения, друзовые пятна и рубцы на макуле. Вителлиформная дистрофия сетчатки Беста, вторая наиболее распространенная JMD, обычно представляет собой сравнительно мягкую форму макулярной дегенерации. Ее наиболее характерным симптомом является "яичный желток", большое друзовое пятно на макуле, образующееся на ранней стадии, которое затем распадается на друзы, вместе напоминающие "яичницу".
Болезнь Альцгеймера представляет собой распространенное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое поражает приблизительно 4 миллиона человек в Соединенных Штатах. Примерно для одной трети случаев болезни Альцгеймера характерно преимущественно "визуальное" проявление, при котором доминируют симптомы дисфункции зрительной области коры головного мозга. У таких пациентов обычно имеются неопределенные жалобы на плохое зрение, проблемы с поисками дороги и с чтением.
Прогрессирующий супрануклеарный паралич (Progressive Supranuclear Palsy (PSP)) представляет собой редкое нейродегенеративное нарушение, которое объединяет аномалию произвольного движения глаз с фиксированными движениями в соответствии с вестибулярным зрительным рефлексом, ухудшенные постуральные рефлексы с падением назад и паркинсонизм.
Болезнь Паркинсона (Parkinson Disease (PD)) и другие паркинсоноподобные расстройства (называемые паркинсонизмами) часто вызывают нарастание проблем со зрением по мере развития заболевания. При прогрессировании PD или родственных заболеваний у многих пациентов развивается ухудшение зрения (функционально сниженная острота зрения).
У пациентов с амиотрофическим латеральным склерозом (Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)) обычно возникают глазные аномалии, вероятно, вызванные дисфункцией нервной системы, контролирующей двигательную активность. У пациентов, которые в течение длительного времени находились на искусственной вентиляции легких, могут часто встречаться глазные аномалии, такие как невозможность произвольно закрывать глаза или полный паралич глазных мышц (офтальмоплегия). В некоторых случаях пациенты с ALS страдают от двоения в глазах или затуманенного зрения.
Некоторые дополнительные нейродегенеративные заболевания, связанные с оптической нейропатией, как описано в работе Pelak, V.S. Ophthalmol. Clin. N. Am. (2004), 17:311-320, включают в себя болезнь Шарко-Мари-Тута (Charcot-Marie-Tooth), мукополисахаридоз, адренолейкодистрофию, болезнь Нимана-Пика (Niemann-Pick), болезнь Краббе (Krabbe), болезнь Пелицеуса-Мерцбахера (Pelizaeus-Merzbacher), подострую некротизируюшуто энцефаломиелопатию Лея, прогрессирующую энцефалопатию, отек, гипсаритмию и атрофию зрительного нерва (Progressive encephalopathy, edema, hypsanhythmia and optic atrophy, PEHO).
Травматические повреждения глаз происходят в таких случаях, как уколы в глаз или удар по голове. В зависимости от типа травмы симптомы могут включать в себя затуманенное зрение, выпученный глаз, жжение, двоение зрения, сухие глаза, плавающее помутнение стекловидного тела, чувствительность к свету и боль или дискомфорт в глазу или вокруг глаза. Другие случаи, которые могут произойти, включают в себя набухание, расширение зрачка или нечувствительность его к свету, потерю зрения, ограниченное движение глаза или века или птоз (опущение век). Согласно оценкам, от 10 до 13 процентов раненых ветеранов войны в Ираке имели непосредственное проникающее повреждение глаз, обычно вызванное применением современного оружия, при взрывах которого происходит разлетание осколков. Некоторые из таких военнослужащих страдают от повреждений, являющихся результатами травм мозга, влияющих на неврологию зрения.
Травматическая оптическая нейропатия (Traumatic Optic Neuropathy (TON)) представляет собой острое повреждение зрительного нерва, вторичное по отношению к травме. Аксоны зрительного нерва могут быть повреждены либо непосредственно, либо косвенно, и потеря зрения может быть частичной или полной. Косвенное повреждение зрительного нерва, как правило, происходит вследствие передачи в зрительный канал силы удара, сопровождающего тупую травму головы. Напротив, прямая TON является следствием анатомического разрушения волокон зрительного нерва в результате проникающей орбитальной травмы, костных фрагментов внутри зрительного канала или гематомы оболочки нерва. Пациенты, подвергающиеся трансплантации роговицы или пересадке стволовых клеток глаза, также могут быть травмированы.
Синдром острого заболевания орбиты представляет собой редкое, но излечимое осложнение, вызываемое повышением давления внутри ограниченного пространства орбитальной впадины в результате травмы лица. Патологическое состояние определяется распознаваемыми физическими признаками и прогрессирующим ухудшением зрения.
Применение хинонов для лечения митохондриальных болезней было описано в
совместной патентной публикации США 2006/0281809, но данная заявка не описывает лекарственные формы для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанных с нейродегенеративными нарушениями или травмами.
Tanito et al., Distribution of Tocopherols and Tocotrienols to Rat Ocular Tissues after Topical Ophthalmic Administration, Lipids, (2004), 39, No. 5:469-474, показали, что концентрация альфа-токотриенола значительно возростает в любой ткани, в которую он был введен, и что не наблюдалось заметного увеличения в случае альфа-токоферола. Tanito не описывает хиноны по настоящему изобретению.
Применение токофериловых производных витамина Е в офтальмических композициях было описано в патенте США № 5886030; однако данные производные используют для повышения растворимости в воде некоторых плохо растворимых офтальмических агентов, но не в качестве активного соединения для улучшения, лечения или подавления офтальмологических нейродегенеративных заболеваний. Однако, в рамках сущности изобретения предусмотрено, что токофериловые производные витамина Е могут быть включены в глазные лекарственные формы для обеспечения дополнительного комфорта и снижения раздражения по отношению к упомянутым лекарственным формам.
Использование токотриенолов для ингибирования патогена Chlamydia описано в патентной публикации США 2006/0241174. Данная публикация содержит заявку, но не описывает способ применения токохроманола витамина Е для лечения Chlamydia глазными каплями. Данная публикация не описывает лечение с помощью хинонов по настоящему изобретению.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество одного или более соединений формулы I или их смеси:
Формула I
где
связи, указанные пунктирной линией, могут быть независимо друг от друга, в каждом случае, двойными или одинарными; при условии, что по меньшей мере одна связь
представляет собой двойную связь;
R1, R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга водород, (С]-Сб)-алкильную группу или (С1-Сб)-алкокси-группу; и
m представляет собой целое число от 0 до 12 включительно, причем все структурные единицы могут быть как одинаковыми, так и различными,
при условии, что данные соединения не являются альфа-токотриенол хиноном, бета-токотриенол хиноном, гамма-токотриенол хиноном или дельта-токотриенол хиноном, или их любым стереоизомером, смесью стереоизомеров, пролекарством, метаболитом, солью, кристаллической формой, некристаллической формой, гидратом или сольватом. Когда используются восстановленные формы соединений формулы I, для формулы I выполняется условие, что данное соединение не является альфа-токотриенол гидрохиноном, бета-токотриенол гидрохиноном, гамма-токотриенол гидрохиноном или дельта-токотриенол гидрохиноном. В одном варианте осуществления m является целым числом от 1 до 12 включительно.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество одного или более соединений формулы I-а или их смеси:
Формула 1-а
где
связь, указанная пунктирной линией, может быть двойной или одинарной;
R1, R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга водород, (С]-Сб)-алкильную
группу или (С1-Сб)-алкокси-группу; и
m представляет собой целое число от 0 до 12 включительно, причем все структурные единицы могут быть как одинаковыми, так и различными,
при условии, что данные соединения не являются альфа-токотриенол хиноном, бета-токотриенол хиноном, гамма-токотриенол хиноном или дельта-токотриенол хиноном, или их любым стереоизомером, смесью стереоизомеров, пролекарством, метаболитом, солью, кристаллической формой, некристаллической формой, гидратом или сольватом. Когда используются восстановленные формы соединений формулы I-а, для формулы 1-а выполняется условие, что данное соединение не является альфа-токотриенол гидрохиноном, бета-токотриенол гидрохиноном, гамма-токотриенол гидрохиноном или
дельта-токотриенол гидрохиноном. В одном варианте осуществления m является целым числом от 1 до 12 включительно.
В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество одного или более соединений формулы I-b или их смеси:
связь, указанная пунктирной линией, может быть двойной или одинарной;
R1, R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга водород, (ОС^-алкильную
группу или (СгС^-алкокси-группу; и
m представляет собой целое число от 0 до 12 включительно, причем все структурные единицы могут быть как одинаковыми, так и различными,
при условии, что данные соединения не являются альфа-токотриенол хиноном, бета-токотриенол хиноном, гамма-токотриенол хиноном или дельта-токотриенол хиноном, или их любым стереоизомером, смесью стереоизомеров, пролекарством, метаболитом, солью, кристаллической формой, некристаллической формой, гидратом или сольватом. Когда используются восстановленные формы соединений формулы I-b, для формулы I-b выполняется условие, что данное соединение не является альфа-токотриенол гидрохиноном, бета-токотриенол гидрохиноном, гамма-токотриенол гидрохиноном или дельта-токотриенол гидрохиноном. В одном варианте осуществления m является целым числом от 1 до 12 включительно.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество одного или более соединений формулы 1-е или их смеси.
Формула I-b
где
Формула 1-е
где
связи, указанные пунктирной линией, могут быть двойными или одинарными, при условии, что они обе не являются двойными внутри одной и той же структурной единицы, и дополнительно при условии, что по меньшей мере одна связь представляет собой двойную связь;
R , R и R представляют собой независимо друг от друга водород, (СгСб)-алкильную группу или (С]-Сб)-алкокси-группу; и m представляет собой целое число от 0 до 12 включительно, причем все структурные единицы могут быть как одинаковыми, так и различными;
или их любым стереоизомером, смесью стереоизомеров, пролекарством, метаболитом, солью, кристаллической формой, некристаллической формой, гидратом или сольватом. В одном варианте осуществления m является целым числом от 1 до 12 включительно.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество одного или более соединений формулы I или их смеси, дополнительно содержащей фармацевтически или офтальмически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение относится к лекарственной форме для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения, где лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов, выбранных из формулы I, или их смеси. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма является пероральной лекарственной формой. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму местного действия.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I, где R1 и R2 представляют собой независимо друг от друга (СгС^-алкокси-группу, и R представляет собой (СгС^-алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I, где R1 и R2 представляют собой независимо друг от друга метокси-группу и R3 представляет собой метильную группу. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I, где R , R и R представляют собой независимо друг от друга (С1-С4)-алкильную группу, при условии, что данное соединение не является альфа-токотриенол гидрохиноном, бета-токотриенол гидрохиноном, гамма-токотриенол гидрохиноном или
дельта-токотриенол гидрохиноном. Когда используется восстановленная форма соединения, данное соединение не является альфа-токотриенол гидрохиноном, бета-токотриенол гидрохиноном, гамма-токотриенол гидрохиноном или дельта-токотриенол гидрохиноном.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I, где R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга (СгС^-алкокси-группу и R1 представляет собой (СгС^-алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I, где R и R представляют собой независимо друг от друга метокси-группу и R1 представляет собой метальную группу.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I, где R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга (С1-С4)-алкокси-группу и R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически
2 3
эффективное количество соединения формулы I, где R и R представляют собой независимо друг от друга метокси-группу и R1 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I, где m равно нулю. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I, где m представляет собой целое число один. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I, где m представляет собой целое два с условием, что даное соединение не является альфа-токотриенол гидрохиноном, бета-токотриенол гидрохиноном, гамма-токотриенол гидрохиноном или дельта-токотриенол гидрохиноном. Когда используются восстановленные формы соединения, данное соединение не являются альфа-токотриенол гидрохиноном, бета-токотриенол гидрохиноном, гамма-токотриенол гидрохиноном или дельта-токотриенол гидрохиноном. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I, где m представляет собой целое число три. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной
форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I, где m представляет собой целое число четыре. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I, где m представляет собой целое число пять. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I, где m представляет собой целое число шесть. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I, где m представляет собой целое число семь. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I, где m представляет собой целое число восемь. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I, где m представляет собой целое число девять. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I, где m представляет собой целое число десять. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I, где m представляет собой целое число одиннадцать. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I, где m представляет собой целое число двенадцать.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество одного или более соединений формулы I-а или их смеси, дополнительно содержащей фармацевтически или офтальмически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение относится к лекарственной форме для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения, где лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов, выбранных из формулы I-а, или их смеси. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма является пероральной лекарственной формой. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму местного действия.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится. к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I-а, где R1 и R2 представляют собой независимо друг от друга (СгС^-алкокси-группу, и R3 представляет собой (СгС^-алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей
1 2
офтальмически эффективное количество соединения формулы I-а, где R и R представляют собой независимо друг от друга метокси-группу и R3 представляет собой метильную группу. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I-а, где R1, R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга (С1-С4)-алкильную группу, при условии, что данное соединение не является альфа-токотриенол гидрохиноном, бета-токотриенол гидрохиноном, гамма-токотриенол гидрохиноном или дельта-токотриенол гидрохиноном. Когда используются восстановленные формы соединения, данное соединение не является альфа-токотриенол гидрохиноном, бета-токотриенол гидрохиноном, гамма-токотриенол гидрохиноном или дельта-токотриенол гидрохиноном.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I-а, где R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга (С1-С4)-алкокси-группу и R1 представляет собой (СгС4)-алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей
2 3
офтальмически эффективное количество соединения формулы I-а, где R и R представляют собой независимо друг от друга метокси-группу и R1 представляет собой метильную группу.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I-а, где R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга (С1-С4)-алкокси-группу и R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически
2 3
эффективное количество соединения формулы I-а, где R и R представляют собой независимо друг от друга метокси-группу и R1 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I-а, где m представляет собой целое число нуль. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей
офтальмически эффективное количество соединения формулы I-а, где m представляет собой целое число один. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I-а, где m представляет собой целое два с условием, что даное соединение не является альфа-токотриенол гидрохиноном, бета-токотриенол гидрохиноном, гамма-токотриенол гидрохиноном или дельта-токотриенол гидрохиноном. Когда используются восстановленные формы соединения, данное соединение не является альфа-токотриенол гидрохиноном, бета-токотриенол гидрохиноном, гамма-токотриенол гидрохиноном или дельта-токотриенол гидрохиноном. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I-а, где m представляет собой целое число три. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I-а, где m представляет собой целое число четыре. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I-а, где m представляет собой целое число пять. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I-а, где m представляет собой целое число шесть. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I-а, где m представляет собой целое число семь. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I-а, где m представляет собой целое число восемь. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I-а, где m представляет собой целое число девять. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I-а, где m представляет собой целое число десять. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I-а, где m представляет собой целое число одиннадцать. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы I-а, где m представляет собой целое число двенадцать.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество одного или более соединений формулы I-а или их смесь, дополнительно содержащей фармацевтически или офтальмически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение относится к лекарственной форме для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения, где лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов, выбранных из формулы 1-е, или их смесь. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма является пероральной лекарственной формой. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму местного действия.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы 1-е, где R1 и R2 представляют собой независимо друг от друга (СгСО-алкокси-группу, и R3 представляет собой (С1-С4)-алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей
1 2
офтальмически эффективное количество соединения формулы 1-е, где R и R представляют собой независимо друг от друга метокси-группу и R представляет собой метильную группу. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы 1-е, где R1, R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга (С1-С4)-алкильную группу.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы 1-е, где R и R представляют собой независимо друг от друга (С1-С4)-алкокси-группу и R1 представляет собой (С1-С4)-алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы 1-е, где R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга метокси-группу и R1 представляет собой метильную группу.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы 1-е, где R и R представляют собой независимо друг от друга (С1-С4)-алкокси-группу и R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления
настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы 1-е, где R и R представляют собой независимо друг от друга метокси-группу и R1 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы 1-е, где m равно нулю. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы 1-е, где m представляет собой целое число один. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы 1-е, где m представляет собой целое два. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы 1-е, где m представляет собой целое число три. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы 1-е, где m представляет собой целое число четыре. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы 1-е, где m представляет собой целое число пять. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы 1-е, где m представляет собой целое число шесть. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы 1-е, где m представляет собой целое число семь. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы 1-е, где m представляет собой целое число восемь. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы 1-е, где m представляет собой целое число девять. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы 1-е, где m представляет собой целое число десять. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически эффективное количество соединения формулы 1-е, где m представляет собой целое число одиннадцать. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей офтальмически
эффективное количество соединения формулы 1-е, где m представляет собой целое число двенадцать.
В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма является пероральной лекарственной формой. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму местного действия.
Другой объект данного изобретения относится к лекарственной форме, полезной для пациента, находящегося в группе риска или страдающего от офтальмических нарушений или потери зрения, причем упомянутая лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы I или их смеси; и офтальмически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, содержащей один или более хинонов формулы I или их смесь для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений у лиц, нуждающихся в таком лечении. В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, полезной для пациента, находящегося в группе риска или страдающего от офтальмических нарушений или потери зрения, причем упомянутая лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы I или их смеси. В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, полезной для пациента, находящегося в группе риска или страдающего от офтальмических нарушений или потери зрения, причем упомянутая лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы I или их смеси и офтальмически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанных с нейродегенеративными нарушениями или с травмой, в котором лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы I или их смеси. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит офтальмически приемлемый носитель. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма является пероральной лекарственной формой. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму местного действия.
В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, содержащей хинон формулы I или их смесь, полезные для защиты от, уменьшения,
облегчения или лечения офтальмического нарушения, связанного с заболеванием, выбранным из: наследственных митохондриальных заболеваний, наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), доминантной атрофии зрительного нерва (DOА), хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (СРЕО); спиноцеребеллярной атаксии (SCA), также называемой болезнью Мачадо-Джозефа, синдрома Лея; атаксии Фридрейха (FRDA); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоацидоза с инсультоподобными эпизодами (MELAS); миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (MERRF); синдрома Кирнса-Сейра (KSS); перекрестных синдромов; дефицита кофермента Q10 (CoQIO); дефицита комплекса I; дефицита комплекса II; дефицита комплекса III; дефицита комплекса IV; дефицита комплекса V; нейродегенеративных заболеваний, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, амиотрофического латерального склероза (ALS); заболеваний двигательной системы; других неврологических заболеваний, болезни Хантингтона (Huntington), возрастных заболеваний; глаукомы и других заболеваний и нарушений наружной сетчатки; макулярной дегенерации, особенно возрастной макулярной дегенерации или ювенильной макулярной дегенерации; ишемии сетчатки, острой ретинопатии, связанной с травмой, послеоперационных осложнений; травматической оптической нейропатии (TON) и повреждений, связанных с лазерной терапией, включая фотодинамическую терапию (PDT), с ятрогенной ретинопатией, индуцированной хирургическим светильником, и с пересадкой роговицы и глазной трансплантацией стволовых клеток. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой наследственную оптическую нейропатию Лебера (LHON) или доминантную атрофию зрительного нерва (DOA). В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей хинон формулы I или их смесь и фармацевтически приемлемый носитель, полезные для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанных с митохондриальной миопатией, выбранной из: наследственных митохондриальных заболеваний, наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), доминантной атрофии зрительного нерва (DOA), хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (СРЕО); спиноцеребеллярной атаксии (SCA), также называемой болезнью Мачадо-Джозефа, синдрома Лея; атаксии Фридрейха (FRDA); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоацидоза с инсультоподобными эпизодами (MELAS); миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (MERRF); синдрома Кирнса-Сейра (KSS); перекрестных
синдромов; дефицита кофермента Q10 (CoQIO); дефицита комплекса I; дефицита комплекса II; дефицита комплекса III; дефицита комплекса IV; дефицита комплекса V. В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, содержащей хинон формулы I или их смесь и фармацевтически приемлемый носитель, полезные для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения митохондриальной миопатии, вызванной перекрестным синдромом, характеризующимся клиническими признаками как миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (MERRF), так и синдрома Кирнса-Сейра (KSS), который обусловлен мутацией митохондриальной ДНК (mtDNA) в нуклеотиде, соответствующем позиции 3255 (G3255A) гена tRNALeu (UUR). [0063] В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, содержащей хинон формулы I-а или их смесь, полезные для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанного с заболеванием, выбранным из: наследственных митохондриальных заболеваний, наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), доминантной атрофии зрительного нерва (DOA), хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (СРЕО); спиноцеребеллярной атаксии (SCA), также называемой болезнью Мачадо-Джозефа, синдрома Лея; атаксии Фридрейха (FRDA); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоацидоза с инсультоподобными эпизодами (MELAS); миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (MERRF); синдрома Кирнса-Сейра (KSS); перекрестных синдромов; дефицита кофермента Q10 (CoQIO); дефицита комплекса I; дефицита комплекса II; дефицита комплекса III; дефицита комплекса IV; дефицита комплекса V; нейродегенеративных заболеваний, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, амиотрофического латерального склероза (ALS); заболеваний двигательной системы; других неврологических заболеваний, болезни Хантингтона (Huntington), возрастных заболеваний; глаукомы и других заболеваний и нарушений наружной сетчатки; макулярной дегенерации, особенно возрастной макулярной дегенерации или ювенильной макулярной дегенерации; ишемии сетчатки, острой ретинопатии, связанной с травмой, послеоперационных осложнений; травматической оптической нейропатии (TON) и повреждений, связанных с лазерной терапией, включая фотодинамическую терапию (PDT), с ятрогенной ретинопатией, индуцированной хирургическим светильником, и с пересадкой роговицы и глазной трансплантацией стволовых клеток. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой наследственную оптическую нейропатию Лебера (LHON) или доминантную атрофию зрительного нерва (DOA). В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей хинон формулы I-а или их смесь и фармацевтически приемлемый носитель, полезные для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанных с митохондриальной миопатией, выбранной из: наследственных митохондриальных заболеваний, наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), доминантной атрофии зрительного нерва (DOA), хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (СРЕО); спиноцеребеллярной атаксии (SCA), также называемой болезнью Мачадо-Джозефа, синдрома Лея; атаксии Фридрейха (FRDA); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоацидоза с инсультоподобными эпизодами (MELAS); миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (MERRF); синдрома Кирнса-Сейра (KSS); перекрестных синдромов; дефицита кофермента Q10 (CoQIO); дефицита комплекса I; дефицита комплекса II; дефицита комплекса III; дефицита комплекса IV; дефицита комплекса V. В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, содержащей хинон формулы I-а или их смесь и фармацевтически приемлемый носитель, полезные для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения митохондриальной миопатии, вызванной перекрестным синдромом, характеризующимся клиническими признаками как миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (MERRF), так и синдрома Кирнса-Сейра (KSS), который обусловлен мутацией митохондриальной ДНК (mtDNA), в нуклеотиде, соответствующем позиции 3255 (G3255A) гена tRNALeu (UUR).
В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, содержащей хинон формулы 1-е или их смесь, полезные для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения офтальмического нарушения, связанного с заболеванием, выбранным из: наследственных митохондриальных заболеваний, наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), доминантной атрофии зрительного нерва (DOA), хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (СРЕО); спиноцеребеллярной атаксии (SCA), также называемой болезнью Мачадо-Джозефа, синдрома Лея; атаксии Фридрейха (FRDA); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоацидоза с инсультоподобными эпизодами (MELAS); миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (MERRF); синдрома Кирнса-Сейра (KSS); перекрестных синдромов; дефицита кофермента Q10 (CoQIO); дефицита комплекса I; дефицита комплекса II; дефицита комплекса III; дефицита комплекса IV; дефицита комплекса V; нейродегенеративных заболеваний, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, амиотрофического латерального склероза (ALS); заболеваний двигательной системы; других неврологических заболеваний, болезни Хантингтона (Huntington), возрастных
заболеваний; глаукомы и других заболеваний и нарушений наружной сетчатки; макулярной дегенерации, особенно возрастной макулярной дегенерации или ювенильной макулярной дегенерации; ишемии сетчатки, острой ретинопатии, связанной с травмой, послеоперационных осложнений; травматической оптической нейропатии (TON) и повреждений, связанных с лазерной терапией, включая фотодинамическую терапию (PDT), с ятрогенной ретинопатией, индуцированной хирургическим светильником, и с пересадкой роговицы и глазной трансплантацией стволовых клеток. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой наследственную оптическую нейропатию Лебера (LHON) или доминантную атрофию зрительного нерва (DOA). В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей хинон формулы 1-е или их смесь и фармацевтически приемлемый носитель, полезные для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанных с митохондриальной миопатией, выбранной из: наследственных митохондриальных заболеваний, наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), доминантной атрофии зрительного нерва (DOA), хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (СРЕО); спиноцеребеллярной атаксии (SCA), также называемой болезнью Мачадо-Джозефа, синдрома Лея; атаксии Фридрейха (FRDA); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоацидоза с инсультоподобными эпизодами (MELAS); миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (MERRF); синдрома Кирнса-Сейра (KSS); перекрестных синдромов; дефицита кофермента Q10 (CoQIO); дефицита комплекса I; дефицита комплекса II; дефицита комплекса III; дефицита комплекса IV; и дефицита комплекса V. В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, содержащей хинон формулы 1-е или их смесь и фармацевтически приемлемый носитель, полезные для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения митохондриальной миопатии, вызванной перекрестным синдромом, характеризующимся клиническими признаками как миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (MERRF), так и синдрома Кирнса-Сейра (KSS), который обусловлен мутацией митохондриальной ДНК (mtDNA), в нуклеотиде, соответствующем позиции 3255 (G3255A) гена tRNALeu (UUR).
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей хинон формулы I или их смесь и фармацевтически приемлемый носитель, полезные для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения митохондриальной миопатии, которая представляет собой наследственную оптическую
нейропатию Лебера или доминирующую оптическую нейропатию. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой пероральную лекарственную форму. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму местного действия.
В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, содержащей хинон формулы I или их смесь, полезные для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанных с нейродегенеративными нарушениями или с травмой, включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, амиотрофический латеральный склероз (ALS); заболевания двигательной системы; другие неврологические заболевания, болезнь Хантингтона (Huntington) и возрастные заболевания. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой пероральную лекарственную форму. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму местного действия.
В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, содержащей хинон формулы I или их смесь, полезные для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанных с нейродегенеративными нарушениями или с травмой, включая, но не ограничиваясь ими, глаукому и другие заболевания и нарушения наружной поверхности сетчатки; и макулярную дегенерацию, в частности, возрастную макулярную дегенерацию. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой пероральную лекарственную форму. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму местного действия.
В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, содержащей хинон формулы I или их смесь, полезные для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанных с травмой, таких как ишемия сетчатки, острые ретинопатии, связанные с травмой, послеоперационными осложнениями, травматическая оптическая невропатия (TON) и с повреждениями, связанными с лазерной терапией, включая фотодинамическую терапию (PDT), с ятрогенной ретинопатией, индуцированной хирургическим светильником, и с пересадкой роговицы и глазной трансплантацией стволовых клеток. В некоторых вариантах
осуществления, приведенных выше, лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой пероральную лекарственную форму. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму местного действия.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению лекарственной формы, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от или подверженного риску митохондриальных миопатий, таких как LHON и DOA. В других вариантах осуществления митохондриальная миопатия выбрана из группы, состоящей из наследственных митохондриальных заболеваний; хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (СРЕО); спиноцеребеллярной атаксии (SCA), также называемой болезнью Мачадо-Джозефа, синдрома Лея; атаксии Фридрейха (FRDA); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоацидоза с инсультоподобными эпизодами (MELAS); миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (MERRF); синдрома Кирнса-Сейра (KSS); перекрестных синдромов; дефицита кофермента Q10 (CoQIO); дефицита комплекса I; дефицита комплекса II; дефицита комплекса III; дефицита комплекса IV; и дефицита комплекса V. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления, приведенных выше, лекарственная форма представляет собой пероральную лекарственную форму. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму местного действия.
В другом варианте осуществления применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от или подверженного риску митохондриальной миопатии, выбранной из группы, состоящей из наследственных митохондриальных заболеваний; хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (СРЕО); спиноцеребеллярной атаксии (SCA), также называемой болезнью Мачадо-Джозефа; миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (MERRF); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоацидоза с инсультоподобными эпизодами (MELAS); синдрома Лея; синдрома Кирнса-Сейра (KSS); перекрестных синдромов; и атаксии Фридрейха (FRDA).
В другом варианте осуществления применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от или подверженного риску наследственной митохондриальной болезни. В другом варианте осуществления применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от или подверженного риску митохондриального нарушения, наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON). В другом варианте осуществления применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от или подверженного риску митохондриального нарушения, доминирующей атрофии зрительного нерва (DOА). В другом варианте осуществления применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от или подверженного риску митохондриального нарушения, хронической прогрессирующей внешней офтальмоплегии (СРЕО). В другом варианте осуществления применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от или подверженного риску спиноцеребеллярной атаксии (SCA), также называемой болезнью Мачадо-Джозефа. В другом варианте осуществления применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от или подверженного риску атаксии Фридрейха (FRDA). В другом варианте осуществления применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от или подверженного риску митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоацидоза с инсультоподобными эпизодами (MELAS). В другом варианте
осуществления применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от или подверженного риску синдрома Кирнса- Сейра (KSS). В другом варианте осуществления применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от или подверженного риску синдрома Лея. В другом варианте осуществления применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от или подверженного риску миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (MERRF). В другом варианте осуществления применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от или подверженного риску перекрывающегося синдрома.
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению лекарственной формы, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от или подверженного риску нейродегенеративных нарушений, связанных с офтальмическими нарушениями или потерей зрения, причем упомянутое нейродегенеративное нарушение выбрано из группы, состоящей из глаукомы, диабетической ретинопатии, макулярной дегенерации, включая возрастную макулярную дегенерацию и ювенильную макулярную дегенерацию; болезни Альцгеймера, прогрессирующего супрануклеарного паралича (PSP); болезни Паркинсона (PD) и других паркинсоноподобных заболеваний (называемых паркинсонизмами); амиотрофического латерального склероза (ALS); болезни Шарко-Мари-Тута (Charcot-Marie-Tooth); мукополисахаридоза; адренолейкодистрофии; болезни Нимана-Пика (Niemann-Pick); болезни Краббе (Krabbe); болезни Пелицеуса-Мерцбахера (Pelizaeus-Merzbacher); подострой некротизирующей энцефаломиелопатии Лея (Leigh); прогрессирующей энцефалопатии, отека, гипсаритмии и атрофии зрительного нерва (РЕНО).
В другом варианте осуществления изобретения применяют лекарственную форму,
содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от болезни Альцгеймера. В другом варианте осуществления применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от прогрессирующего супрануклеарного паралича (PSP). В другом варианте осуществления изобретения применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от болезни Паркинсона (PD) и других паркинсоноподобных заболеваний (называемых паркинсонизмами). В другом варианте осуществления изобретения применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от амиотрофического латерального склероза (ALS). В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления, приведенных выше, лекарственная форма представляет собой пероральную лекарственную форму. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму местного действия.
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению лекарственной формы, содержащей хинон формулы I-а или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от или подверженного риску нейродегенеративных нарушений, связанных с офтальмическими нарушениями или потерей зрения, причем упомянутое нейродегенеративное нарушение выбрано из группы, состоящей из глаукомы, диабетической ретинопатии, макулярной дегенерации, включая возрастную макулярную дегенерацию и ювенильную макулярную дегенерацию; болезни Альцгеймера, прогрессирующего супрануклеарного паралича (PSP); болезни Паркинсона (PD) и других паркинсоноподобных заболеваний (называемых паркинсонизмами); амиотрофического латерального склероза (ALS); болезни Шарко-Мари-Тута (Charcot-Marie-Tooth); мукополисахаридоза; адренолейкодистрофии; болезни Нимана-Пика (Niemann-Pick);
болезни Краббе (Krabbe); болезни Пелицеуса-Мерцбахера (Pelizaeus-Merzbacher); подострой некротизирующей энцефаломиелопатии Лея (Leigh); прогрессирующей энцефалопатии, отека, гипсаритмии и атрофии зрительного нерва (РЕНО).
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению лекарственной формы, содержащей хинон формулы 1-е или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от или подверженного риску нейродегенеративных нарушений, связанных с офтальмическими нарушениями или потерей зрения, причем упомянутое нейродегенеративное нарушение выбрано из группы, состоящей из глаукомы, диабетической ретинопатии, макулярной дегенерации, включая возрастную макулярную дегенерацию и ювенильную макулярную дегенерацию; болезни Альцгеймера, прогрессирующего супрануклеарного паралича (PSP); болезни Паркинсона (PD) и других паркинсоноподобных заболеваний (называемых паркинсонизмами); амиотрофического латерального склероза (ALS); болезни Шарко-Мари-Тута (Charcot-Marie-Tooth); мукополисахаридоза; адренолейкодистрофии; болезни Нимана-Пика (Niemann-Pick); болезни Краббе (Krabbe); болезни Пелицеуса-Мерцбахера (Pelizaeus-Merzbacher); подострой некротизирующей энцефаломиелопатии Лея (Leigh); прогрессирующей энцефалопатии, отека, гипсаритмии и атрофии зрительного нерва (РЕНО).
В другом варианте осуществления изобретения применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от глаукомы. В других вариантах осуществления изобретения применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от первичной открытоугольной глаукомы (POAG). В некоторых вариантах осуществления, приведенных выше, лекарственная форма представляет собой пероральную лекарственную форму. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму местного действия.
В другом варианте осуществления изобретения применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I-а, или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от
глаукомы. В других вариантах осуществления изобретения применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I-а или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от первичной открытоугольной глаукомы (POAG). В некоторых вариантах осуществления, приведенных выше, лекарственная форма представляет собой пероральную лекарственную форму. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму местного действия.
В другом варианте осуществления изобретения применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы 1-е или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от глаукомы. В других вариантах осуществления изобретения применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы 1-е или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от первичной открытоугольной глаукомы (POAG). В некоторых вариантах осуществления, приведенных выше, лекарственная форма представляет собой пероральную лекарственную форму. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму местного действия.
В другом варианте осуществления изобретения применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от диабетической ретинопатии (DR).
В другом варианте осуществления изобретения применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I-а или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от диабетической ретинопатии (DR).
В другом варианте осуществления изобретения применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы 1-е или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от диабетической ретинопатии (DR).
В другом варианте осуществления изобретения применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от макулярной дегенерации (MD). В некоторых вариантах осуществления изобретения применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от возрастной макулярной дегенерации (AMD). В других вариантах осуществления изобретения применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от ювенильной макулярной дегенерации (JMD).
В другом варианте осуществления изобретения применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I-а или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от макулярной дегенерации (MD). В некоторых вариантах осуществления изобретения, применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I-а или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от возрастной макулярной дегенерации (AMD). В других вариантах осуществления изобретения применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы I-а или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от ювенильной макулярной дегенерации (JMD).
В другом варианте осуществления изобретения применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы 1-е или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от макулярной дегенерации (MD). В некоторых вариантах осуществления изобретения, применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы 1-е или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или
для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от возрастной макулярной дегенерации (AMD). В других вариантах осуществления изобретения применяют лекарственную форму, содержащую хинон формулы 1-е или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от ювенильной макулярной дегенерации (JMD).
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению лекарственной формы, содержащей хинон формулы I или их смесь, для улучшения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от травматических повреждений глаза. В некоторых вариантах травматическое повреждение представляет собой травматическую оптическую нейропатию (TON). В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению хинона формулы I или его смесь для улучшения или лечения пациентов, перенесших пересадку роговицы или трансплантацию стволовых клеток глаза.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению лекарственной формы, содержащей хинон формулы I или их смесь, для улучшения состояния и лечения пациентов с острыми ретинопатиями, связанными с травмой, послеоперационными осложнениями; травматической оптической нейропатией (TON) и повреждениями, связанными с лазерной терапией, включая фотодинамическую терапию (PDT), с ятрогенной ретинопатией, индуцированной хирургическим светильником, и с пересадкой роговицы и глазной трансплантацией стволовых клеток. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически или офтальмически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению лекарственной формы, содержащей хинон формулы I-а или их смесь, для улучшения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от травматических повреждений глаза. В некоторых вариантах травматическое повреждение представляет собой травматическую оптическую нейропатию (TON). В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению хинона формулы I-а или его смеси для улучшения или лечения пациентов, перенесших пересадку роговицы или трансплантацию стволовых клеток глаза.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к
применению лекарственной формы, содержащей хинон формулы I-а или их смесь, улучшения состояния и лечения пациентов с острыми ретинопатиями, связанными с травмой, послеоперационными осложнениями; травматической оптической нейропатией (TON) и повреждениями, связанными с лазерной терапией, включая фотодинамическую терапию (PDT), с ятрогенной ретинопатией, индуцированной хирургическим светильником, и с пересадкой роговицы и глазной трансплантацией стволовых клеток. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически или офтальмически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению лекарственной формы, содержащей хинон формулы 1-е или их смесь, для улучшения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от травматических повреждений глаза. В некоторых вариантах травматическое повреждение представляет собой травматическую оптическую нейропатию (TON). В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению хинона формулы 1-е или его смеси для улучшения или лечения пациентов, перенесших пересадку роговицы или трансплантацию стволовых клеток глаза.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению лекарственной формы, содержащей хинон формулы 1-е или их смесь, улучшения состояния и лечения пациентов с острыми ретинопатиями, связанными с травмой, послеоперационными осложнениями; травматической оптической нейропатией (TON) и повреждениями, связанными с лазерной терапией, включая фотодинамическую терапию (PDT), с ятрогенной ретинопатией, индуцированной хирургическим светильником, и с пересадкой роговицы и глазной трансплантацией стволовых клеток. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически или офтальмически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления, включая любой из вышеизложенных вариантов осуществления, применение лекарственной формы, содержащей хинон формулы I или их смесь, осуществляют с помощью перорального введения. В других вариантах осуществления, включая любой из вышеизложенных вариантов осуществления, применение лекарственной формы, содержащей хинон формулы I или их смесь, осуществляют с помощью местного введения.
В другом варианте осуществления, включая любой из вышеизложенных вариантов осуществления, лекарственная форма, содержащая хинон формулы I или их смесь, пригодна в качестве профилактического средства для предотвращения возникновения
офтальмических нейродегенеративных заболеваний и потери зрения. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения офтальмических симптомов или контроля за офтальмическими симптомами, связанными с митохондриальными миопатиями, содержащему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, лекарственной формы, причем лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов, выбранных из группы, состоящей из одного или более хинонов формулы I, или их смеси. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения офтальмических симптомов или контроля за офтальмическими симптомами, связанными с наследственной оптической невропатией Лебера (LHON), содержащему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, лекарственной формы, причем лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы I или их смеси. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения офтальмических симптомов или контроля за офтальмическими симптомами, связанными с доминирующей атрофией зрительного нерва (DOA), содержащему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, лекарственной формы, причем лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы I или их смеси. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения офтальмических симптомов или контроля за офтальмическими симптомами, связанными с хронической прогрессирующей внешней офтальмоплегией (СРЕО), содержащему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, лекарственной формы, причем лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы I или их смеси. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления, приведенных выше, лекарственная форма представляет собой пероральную лекарственную форму. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму местного действия.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения офтальмических симптомов или контроля за офтальмическими симптомами, связанными с атаксией Фридрейха (FRDA), содержащему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, лекарственной формы, причем лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы I или их смеси. В других
вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления, приведенных выше, лекарственная форма представляет собой пероральную лекарственную форму. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму местного действия.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения офтальмических симптомов или контроля за офтальмическими симптомами, связанными с перекрестным синдромом, таким как перекрестный синдром, характеризующийся клиническими признаками как миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (MERRF), так и синдрома Кирнса-Сейра (KSS), обусловленного мутацией митохондриальной ДНК (mtDNA) в нуклеотиде, соответствующем позиции 3255 (G3255A) гена
tRNALeu(UUR)
содержащему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, лекарственной формы, причем лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы I или их смеси. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления, приведенных выше, лекарственная форма представляет собой пероральную лекарственную форму. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму местного действия.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения офтальмических симптомов или контроля за офтальмическими симптомами, связанными с нейродегенеративными нарушениями или с травмой, содержащему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, лекарственной формы, причем лекарственная форма содержит фармацевтически эффективное количество одного или более хинонов формулы I или их смеси. В некоторых вариантах осуществления, приведенных выше, лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой пероральную лекарственную форму. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму местного действия.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения офтальмических симптомов или контроля за офтальмическими симптомами, связанными с глаукомой, диабетической ретинопатией, макулярной дегенерацией, включая возрастную макулярную дегенерацию и ювенильную макулярную дегенерацию; болезнью Альцгеймера; прогрессирующим супрануклеарным параличом (PSP); болезнью Паркинсона (PD) и других паркинсоноподобных заболеваний (называемых
паркинсонизмами); амиотрофического латерального склероза (ALS); болезнью Шарко-Мари-Тута (Charcot-Marie-Tooth); мукополисахаридозом; адренолейкодистрофией; болезнью Нимана-Пика (Niemann-Pick); болезнью Краббе (Krabbe); болезнью Пелицеуса-Мерцбахера (Pelizaeus-Merzbacher); подострой некротизирующей энцефаломиелопатией Лея (Leigh); прогрессирующей энцефалопатией, отеком, гипсаритмией и атрофией зрительного нерва (РЕНО), содержащему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, лекарственной формы, причем лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы I или их смеси. В некоторых вариантах осуществления, приведенных выше, лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой пероральную лекарственную форму. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму местного действия.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения офтальмических симптомов или контроля за офтальмическими симптомами, связанными с травмой, послеоперационными осложнениями; травматической оптической нейропатией (TON) и повреждениями, связанными с лазерной терапией, включая фотодинамическую терапию (PDT), с ятрогенной ретинопатией, индуцированной хирургическим светильником, и с пересадкой роговицы и глазной трансплантацией стволовых клеток, содержащему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, лекарственной формы, причем лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы I или их смеси. В некоторых вариантах осуществления, приведенных выше, лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой пероральную лекарственную форму. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму местного действия.
В некоторых вариантах офтальмические лекарственные формы по данному изобретению вводят локально в глазных каплях. В других вариантах осуществления офтальмические лекарственные формы по данному изобретению вводят в виде увлажняющего раствора. В других вариантах осуществления офтальмические лекарственные формы по данному изобретению вводят перикулярно. В других вариантах осуществления офтальмические лекарственные формы по данному изобретению вводят интраокулярно.
Другой объект изобретения касается офтальмической лекарственной формы
местного, периокулярного или интраокулярного применения, полезной для нейропротекции у пациента, страдающего от или подверженного риску офтальмических нарушений или потери зрения, причем упомянутая лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы I и офтальмически приемлемый носитель.
Другой объект изобретения касается офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, полезной для нейропротекции у пациента, страдающего от или подверженного риску офтальмических нарушений или потери зрения, причем упомянутая лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы I-а и офтальмически приемлемый носитель.
Другой объект изобретения касается офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, полезной для нейропротекции у пациента, страдающего от или подверженного риску офтальмических нарушений или потери зрения, причем упомянутая лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы 1-е и офтальмически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления изобретение относится к офтальмической лекарственной форме местного, периокулярного или интраокулярного применения для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанных с нейродегенеративными нарушениями или с травмой, причем упомянутая офтальмологическая лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы I или его смеси. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит офтальмически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления изобретение относится к офтальмической лекарственной форме местного, периокулярного или интраокулярного применения для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанных с нейродегенеративными нарушениями или с травмой, причем упомянутая офтальмологическая лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы I-а или их смеси. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит офтальмически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления изобретение относится к офтальмической лекарственной форме местного, периокулярного или интраокулярного применения для
предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанных с нейродегенеративными нарушениями или с травмой, причем упомянутая офтальмологическая лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы 1-е или их смеси. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит офтальмически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления изобретение относится к офтальмической лекарственной форме местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, полезные для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанных с болезнью, выбранной из: врожденных митохондриальных заболеваний, наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), доминантной атрофии зрительного нерва (DOA), хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (СРЕО); спиноцеребеллярной атаксии (SCA), также называемой болезнью Мачадо-Джозефа (Machado-Joseph), синдрома Лея (Leigh); атаксии Фридрейха (Friedreich) (FRDA); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоацидоза с инсультоподобными эпизодами (MELAS); миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (синдром MERRF); синдрома Кирнса-Сейра (Kearns-Sayre Syndrome (KSS)); перекрестных синдромов; дефицита кофермента Q10 (CoQIO); дефицита комплекса I; дефицита комплекса II; дефицита комплекса III; дефицита комплекса IV; дефицита комплекса V; нейродегенеративных заболеваний, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, амиотрофического латерального склероза (ALS); заболеваний двигательной системы; других неврологических заболеваний, болезни Хантингтона (Huntington), возрастных заболеваний; глаукомы и других заболеваний и нарушений наружной сетчатки; макулярной дегенерации, особенно возрастной макулярной дегенерации или ювенильной макулярной дегенерации; ишемии сетчатки, острой ретинопатии, связанной с травмой, послеоперационных осложнений; травматической оптической нейропатии (TON) и повреждений, связанных с лазерной терапией, включая фотодинамическую терапию (PDT), с ятрогенной ретинопатией, индуцированной хирургическим светильником, и с пересадкой роговицы и глазной трансплантацией стволовых клеток. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления изобретение относится к офтальмической лекарственной форме местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I-а или их смесь, полезные для защиты от, уменьшения,
облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанных с болезнью, выбранной из: врожденных митохондриальных заболеваний, наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), доминантной атрофии зрительного нерва (DOA), хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (СРЕО); спиноцеребеллярной атаксии (SCA), также называемой болезнью Мачадо-Джозефа (Machado-Joseph), синдрома Лея (Leigh); атаксии Фридрейха (Friedreich) (FRDA); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоацидоза с инсультоподобными эпизодами (MELAS); миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (синдром MERRF); синдрома Кирнса-Сейра (Kearns-Sayre Syndrome (KSS)); перекрестных синдромов; дефицита кофермента Q10 (CoQIO); дефицита комплекса I; дефицита комплекса II; дефицита комплекса III; дефицита комплекса IV; дефицита комплекса V; нейродегенеративных заболеваний, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, амиотрофического латерального склероза (ALS); заболеваний двигательной системы; других неврологических заболеваний, болезни Хантингтона (Huntington), возрастных заболеваний; глаукомы и других заболеваний и нарушений наружной сетчатки; макулярной дегенерации, особенно возрастной макулярной дегенерации или ювенильной макулярной дегенерации; ишемии сетчатки, острой ретинопатии, связанной с травмой, послеоперационных осложнений; травматической оптической нейропатии (TON) и повреждений, связанных с лазерной терапией, включая фотодинамическую терапию (PDT), с ятрогенной ретинопатией, индуцированной хирургическим светильником, и с пересадкой роговицы и глазной трансплантацией стволовых клеток. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит офтальмически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления изобретение относится к офтальмической лекарственной форме местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы 1-е или их смесь, полезные для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанных с болезнью, выбранной из: врожденных митохондриальных заболеваний, наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), доминантной атрофии зрительного нерва (DOA), хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (СРЕО); спиноцеребеллярной атаксии (SCA), также называемой болезнью Мачадо-Джозефа (Machado-Joseph), синдрома Лея (Leigh); атаксии Фридрейха (Friedreich) (FRDA); митохондриальной миопатии, энцефалопатии., лактоацидоза с инсультоподобными эпизодами (MELAS); миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (синдром MERRF); синдрома Кирнса-Сейра (Kearns-Sayre Syndrome (KSS)); перекрестных синдромов;
дефицита кофермента Q10 (CoQIO); дефицита комплекса I; дефицита комплекса II; дефицита комплекса III; дефицита комплекса IV; дефицита комплекса V; нейродегенеративных заболеваний, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, амиотрофического латерального склероза (ALS); заболеваний двигательной системы; других неврологических заболеваний, болезни Хантингтона (Huntington), возрастных заболеваний; глаукомы и других заболеваний и нарушений наружной сетчатки; макулярной дегенерации, особенно возрастной макулярной дегенерации или ювенильной макулярной дегенерации; ишемии сетчатки, острой ретинопатии, связанной с травмой, послеоперационных осложнений; травматической оптической нейропатии (TON) и повреждений, связанных с лазерной терапией, включая фотодинамическую терапию (PDT), с ятрогенной ретинопатией, индуцированной хирургическим светильником, и с пересадкой роговицы и глазной трансплантацией стволовых клеток. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит офтальмически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления изобретение относится к офтальмической лекарственной форме местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, и офтальмически приемлемый носитель, полезные для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения митохондриальной миопатии, выбранной из: наследственных митохондриальных заболеваний, наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), доминантной атрофии зрительного нерва (DOA), хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (СРЕО); спиноцеребеллярной атаксии (SCA), также называемой болезнью Мачадо-Джозефа, синдрома Лея; атаксии Фридрейха (FRDA); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоацидоза с инсультоподобными эпизодами (MELAS); миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (MERRF); синдрома Кирнса-Сейра (KSS); перекрестных синдромов; дефицита кофермента Q10 (CoQIO); дефицита комплекса I; дефицита комплекса II; дефицита комплекса III; дефицита комплекса IV; и дефицита комплекса V. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к офтальмической лекарственной форме местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смеси, и офтальмически приемлемый носитель, полезные для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения митохондриальной миопатии, доминирующей оптической нейропатии. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к офтальмической лекарственной форме местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, и офтальмически приемлемый носитель,
полезные для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения митохондриальной миопатии наследственной оптической нейропатии Лебера. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит офтальмически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления изобретение относится к офтальмической лекарственной форме местного, периокулярного или интраокулярного применения, полезной для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), причем упомянутая лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество хинона формулы I или их смеси. В другом варианте осуществления изобретение относится к офтальмической лекарственной форме местного, периокулярного или интраокулярного применения, полезной для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения доминирующей атрофии зрительного нерва (DOA), причем упомянутая лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество хинонов формулы I или их смеси. В другом варианте осуществления изобретение относится к офтальмической лекарственной форме местного, периокулярного или интраокулярного применения, полезной для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (СРЕО), причем упомянутая лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество хинона формулы I или их смеси.
В другом варианте осуществления изобретение относится к офтальмической лекарственной форме местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, полезные для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанных с митохондриальными миопатиями, включая унаследованные митохондриальные заболевания; спиноцеребеллярную атаксию (SCA), также называемую болезнью Мачадо-Джозефа; синдром Лея; атаксию Фридрейха (FRDA); митохондриальную миопатию, энцефалопатию, лактоацидоз с инсультоподобными эпизодами (MELAS); миоклоническую эпилепсию с "рваными красными волокнами" (MERRF); синдром Кирнса-Сейра (KSS); перекрестные синдромы; дефицит кофермента Q10 (CoQIO); дефицит комплекса I; дефицит комплекса II; дефицит комплекса III; дефицит комплекса IV и дефицит комплекса V. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит офтальмически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления изобретение относится к офтальмической лекарственной форме местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, полезные для защиты от, уменьшения,
облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанных с нейродегенеративными нарушениями или с травмой, включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Паркинсона; болезнь Альцгеймера; амиотрофический латеральный склероз (ALS); заболевания двигательной системы; другие неврологические заболевания; болезнь Хантингтона (Huntington); возрастные заболевания, глаукому и другие заболевания и нарушения наружной поверхности сетчатки; и макулярную дегенерацию, в частности, возрастную макулярную дегенерацию; ишемию сетчатки; острые ретинопатии, связанные с травмой, послеоперационными осложнениями; травматическую оптическую нейропатию (TON) и повреждения, связанные с лазерной терапией, включая фотодинамическую терапию (PDT), с ятрогенной ретинопатией, индуцированной хирургическим светильником, и с пересадкой роговицы и глазной трансплантацией стволовых клеток. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит офтальмически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления изобретение относится к офтальмической лекарственной форме местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, полезные для защиты от, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений, связанных с травмой, такой как ишемия сетчатки, острые ретинопатии, связанные с травмой, послеоперационными осложнениями; травматической оптической нейропатией (ТОН) и повреждениями, связанными с лазерной терапией, включая фотодинамическую терапию (PDT), с ятрогенной ретинопатией, индуцированной хирургическим светильником, и с пересадкой роговицы и глазной трансплантацией стволовых клеток. В других вариантах разработки дополнительно содержит офтальмически приемлемый носитель.
Другой объект изобретения касается офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений у лиц, нуждающихся в таком лечении.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения, связанную с митохондриальными миопатиями. В других вариантах осуществления изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их
смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от митохондриальной миопатии, выбранной из группы, состоящей из унаследованного митохондриального заболевания; наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON); доминантной атрофии зрительного нерва (DOA), хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (СРЕО); спиноцеребеллярной атаксии (SCA), также называемой болезнью Мачадо-Джозефа; синдрома Лея; атаксии Фридрейха (FRDA); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоацидоза с инсультоподобными эпизодами (MELAS); миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (MERRF); синдрома Кирнса-Сейра (KSS); перекрестных синдромов; дефицита кофермента Q10 (CoQIO); дефицита комплекса I; дефицита комплекса II; дефицита комплекса III; дефицита комплекса IV; и дефицита комплекса V. В других вариантах разработки дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах разработки дополнительно содержит офтальмически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от митохондриальной миопатии, выбранной из группы, состоящей из унаследованного митохондриального заболевания; наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON); доминантной атрофии зрительного нерва (DOA), хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (СРЕО); спиноцеребеллярной атаксии (SCA), также называемой болезнью Мачадо-Джозефа; миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (MERRF); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоацидоза с инсультоподобными эпизодами (MELAS); синдрома Лея; синдрома Кирнса-Сейра (KSS); атаксии Фридрейха (FRDA) и перекрестного синдрома.
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от унаследованного митохондриального заболевания. В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к применению офтальмической
лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от наследственной оптической невропатии Лебера (LHON). В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от доминирующей атрофии зрительного нерва (DOА). В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (СРЕО). В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от спиноцеребеллярной атаксии (SCA), также называемой болезнью Мачадо-Джозефа. В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, сокращения, улучшения или лечения офтальмологических заболеваний или остановить прогрессию, или наоборот, потеря зрения пациента, страдающих от атаксии Фридрейха (FRDA). В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от митохондриального расстройства митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоацидоза с инсультоподобными эпизодами (MELAS). В другом варианте
осуществления изобретения изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от митохондриального расстройства синдрома Кирнса-Сейра (KSS). В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от митохондриального расстройства синдрома Лея. В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (MERRF). В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от перекрестного синдрома. В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от митохондриального расстройства, характеризующегося клиническими признаками как миоклонической эпилепсии с "рваными красными волокнами" (MERRF), так и синдрома Кирнса-Сейра (KSS), который обусловлен мутацией митохондриальной ДНК (mtDNA) в нуклеотиде, соответствующем позиции 3255 (G3255A) гена tRNALeu(UUR).
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения,
уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от или подверженного риску нейродегенеративного расстройства, связанного с офтальмическими нарушениями или потерей зрения, причем упомянутое нейродегенеративное расстройство выбрано из группы, состоящей из глаукомы, диабетической ретинопатии, макулярной дегенерации, включая возрастную макулярную дегенерацию и ювенильную макулярную дегенерацию; болезни Альцгеймера, прогрессирующего супрануклеарного паралича (PSP); болезни Паркинсона (PD) и других паркинсоноподобных заболеваний (называемых паркинсонизмами); амиотрофического латерального склероза (ALS); болезни Шарко-Мари-Тута; мукополисахаридоза; адренолейкодистрофии; болезни Нимана-Пика; болезни Краббе; болезни Пелицеуса-Мерцбахера; подострой некротизирующей энцефаломиелопатии Лея; прогрессирующей энцефалопатии, отека, гипсаритмии и атрофии зрительного нерва (РЕНО).
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I-а или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от или подверженного риску нейродегенеративного расстройства, связанного с офтальмическими нарушениями или потерей зрения, причем упомянутое нейродегенеративное расстройство выбрано из группы, состоящей из глаукомы, диабетической ретинопатии, макулярной дегенерации, включая возрастную макулярную дегенерацию и ювенильную макулярную дегенерацию; болезни Альцгеймера, прогрессирующего супрануклеарного паралича (PSP); болезни Паркинсона (PD) и других паркинсоноподобных заболеваний (называемых паркинсонизмами); амиотрофического латерального склероза (ALS); болезни Шарко-Мари-Тута; мукополисахаридоза; адренолейкодистрофии; болезни Нимана-Пика; болезни Краббе; болезни Пелицеуса-Мерцбахера; подострой некротизирующей энцефаломиелопатии Лея; прогрессирующей энцефалопатии, отека, гипсаритмии и атрофии зрительного нерва (РЕНО).
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы 1-е или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от или подверженного риску нейродегенеративного расстройства,
связанного с офтальмическими нарушениями или потерей зрения, причем упомянутое нейродегенеративное расстройство выбрано из группы, состоящей из глаукомы, диабетической ретинопатии, макулярной дегенерации, включая возрастную макулярную дегенерацию и ювенильную макулярную дегенерацию; болезни Альцгеймера, прогрессирующего супрануклеарного паралича (PSP); болезни Паркинсона (PD) и других паркинсоноподобных заболеваний (называемых паркинсонизмами); амиотрофического латерального склероза (ALS); болезни Шарко-Мари-Тута; мукополисахаридозов; адренолейкодистрофии; болезни Нимана-Пика; болезни Краббе; болезни Пелицеуса-Мерцбахера; подострой некротизирующей энцефаломиелопатии Лея; прогрессирующей энцефалопатии, отека, гипсаритмии и атрофии зрительного нерва (РЕНО).
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от болезни Альцгеймера. В другом варианте осуществления изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от прогрессирующего супрануклеарного паралича (PSP). В другом варианте осуществления изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего болезни Паркинсона (PD) и других паркинсоноподобных заболеваний (называемых паркинсонизмами). В другом варианте осуществления изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от амиотрофического латерального склероза (ALS). В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах осуществления
лекарственная форма дополнительно содержит офтальмически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от глаукомы. В других вариантах осуществления изобретения изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от первичной открытоугольной глаукомы (POAG).
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I-а или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или остановить прогрессирование или наоборот, потеря зрения пациента, страдающего от глаукомы. В других вариантах осуществления изобретения изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I-а или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от первичной открытоугольной глаукомы (POAG).
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы 1-е или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от глаукомы. В других вариантах осуществления изобретения изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы 1-е или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от первичной открытоугольной глаукомы (POAG).
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению
офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от диабетической ретинопатии (DR).
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I-а или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от диабетической ретинопатии (DR).
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы 1-е или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от диабетической ретинопатии (DR).
В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от макулярной дегенерации (MD). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от возрастной макулярной дегенерации (AMD). В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от ювенильной макулярной дегенерации (JMD).
В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I-а или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от макулярной дегенерации (MD). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I-а или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от возрастной макулярной дегенерации (AMD). В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I-а или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от ювенильной макулярной дегенерации (JMD).
В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы 1-е или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от макулярной дегенерации (MD). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы 1-е или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от возрастной макулярной дегенерации (AMD). В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы 1-е или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от ювенильной макулярной
дегенерации (JMD).
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от травматических повреждений глаза. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от травматической оптической нейропатии (TON). В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь, для улучшения или лечения пациентов, перенесших пересадку роговицы или трансплантацию стволовых клеток глаза.
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I-а или их смеси для улучшения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от травматических повреждений глаза. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I-а или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от травматической оптической нейропатии (TON). В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I-а или их смесь, для улучшения или лечения пациентов, перенесших пересадку роговицы или трансплантацию стволовых клеток глаза.
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы 1-е или их смеси для улучшения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери
зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от травматических повреждений глаза. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы 1-е или их смесь, для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения или обратить потерю зрения пациента, страдающего от травматической оптической нейропатии (TON). В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы 1-е или их смесь, для улучшения или лечения пациентов, перенесших пересадку роговицы или трансплантацию стволовых клеток глаза.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I или их смесь улучшения состояния и лечения пациентов с острыми ретинопатиями, связанными с травмой, послеоперационными осложнениями; травматической оптической нейропатией (TON) и повреждениями, связанными с лазерной терапией, включая фотодинамическую терапию (PDT), с ятрогенной ретинопатией, индуцированной хирургическим светильником, и с пересадкой роговицы и глазной трансплантацией стволовых клеток. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит офтальмически приемлемый носитель.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или интраокулярного применения, содержащей хинон формулы I-а или их смеет для улучшения состояния и лечения пациентов с острыми ретинопатиями, связанными с травмой, послеоперационными осложнениями; травматической оптической нейропатией (TON) и повреждениями, связанными с лазерной терапией, включая фотодинамическую терапию (PDT), с ятрогенной ретинопатией, индуцированной хирургическим светильником, и с пересадкой роговицы и глазной трансплантацией стволовых клеток. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит офтальмически приемлемый носитель.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению офтальмической лекарственной формы местного, периокулярного или
интраокулярного применения, содержащей хинон формулы 1-е или их смесь для улучшения состояния и лечения пациентов с острыми ретинопатиями, связанными с травмой, послеоперационными осложнениями; травматической оптической нейропатией (TON) и повреждениями, связанными с лазерной терапией, включая фотодинамическую терапию (PDT), с ятрогенной ретинопатией, индуцированной хирургическим светильником, и с пересадкой роговицы и глазной трансплантацией стволовых клеток. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит офтальмически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления, включая любой из вышеперечисленных вариантов осуществления, это применение местной, периокулярной или интраокулярной офтальмической лекарственной формы, содержащей хинон формулы I или их смесь, осуществляется путем местного введения. В другом варианте осуществления, включая любой из вышеперечисленных вариантов осуществления, применение местной, периокулярной или интраокулярной офтальмической лекарственной формы, содержащей хинон формулы I или их смесь, осуществляется путем периокулярного введения. В другом варианте осуществления, включая любой из вышеперечисленных вариантов осуществления, применение местной, периокулярной или интраокулярной офтальмической лекарственной формы, содержащей хинон формулы I или их смесь, осуществляется путем внутриглазного введения. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит офтальмически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления, включая любой из вышеперечисленных вариантов осуществления, лекарственная форма, содержащая хинон формулы I или их смесь, применима в качестве профилактического средства для предотвращения возникновения офтальмических нейродегенеративных заболеваний и потери зрения. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит офтальмически приемлемый носитель.
Для всех вышеописанных лекарственных форм и способов при желании, вместо хинона, может применяться композиция в восстановленной форме (в форме гидрохинона). В любом из вышеописанных лекарственных форм и вариантов осуществления, когда применяются восстановленные формы соединений, соединения не являются альфа-токотриенол гидрохиноном, бета-токотриенол гидрохиноном, гамма-токотриенол
гидрохиноном или дельта-токотриенол гидрохиноном.
В другом варианте осуществления изобретение включает одно или более соединений формулы:
где,
связь, указанная пунктирной линией, может быть двойной или одинарной;
R1, R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга водород, (С]-Сб)-алкильную
группу или (С]-Сб)-алкокси-группу; и m представляет собой целое число от 0 до 12
включительно, причем все структурные единицы могут быть как одинаковыми, так и
различными,
при условии, что данные соединения не являются альфа-токотриенол хиноном, бета-токотриенол хиноном, гамма-токотриенол хиноном или дельта-токотриенол хиноном, 2-[(6Е, 1ОЕ, 14Е, 18Е,22Е,26Е,30Е,34Е)-3-гидрокси-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-декаметил-6,10,14,18,22,26,30,34,38-1е1гасоп1апопаеп-1-ил)-5,6-диметокси-3-метил-2,5-циклогексадиен -1,4-дионом, 2-(3-гидрокси-3,7,11,15,19,23,27-гептаметил-6,10,14,18,22,26-осгасо8агексанил)-5,6-диметокси-3-метил-р-бензохиноном (или его изотопологом), 2-(3-гидрокси-3,7-диметилокт-6-ен-1 -ил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дионом или 5-(З-гидрокси-3,7,11 -триметилдодека-6,10-диен-1 -ил)-2,3-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дионом; или их любым стереоизомером, смесью стереоизомеров, пролекарством, метаболитом, солью, кристаллической форм:ой, некристаллической формой, гидратом или сольватом. Для восстановленных форм соединений выполняется условие, что данные соединения не являются альфа-токотриенол гидрохиноном, бета-токотриенол гидрохиноном, гамма-токотриенол гидрохиноном или дельта-токотриенол гидрохиноном, или гидрохинонами 2-[(6Е, 1 ОЕ, 14Е, 18Е,22Е,26Е,3 0Е,34Е)-3-гидрокси-
3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-декаметил-6,10,14,18,22,26,30,34,38- тетраконтанонен -1-ил)-5,6-диметокси-З -метил-2,5 -циклогексадиен-1,4-диона, 2-(3 -гидрокси-3,7,11,15,19,23,27-гептаметил-6,10,14,18,22,26-ос1асозагексанил)-5,6-диметокси-3-метил-п-бензохинона (или его изотополога), 2-(3-гидрокси-3,7-диметилокт-6-ен-1-ил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона или 5-(3-гидрокси-3,7,11 -триметилдодека-6,10-диен-1-ил)-2,3-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона. В других вариантах осуществления m представляет собой целое число от 1 до 12 включительно. В дополнительных вариантах осуществления m представляет собой целое число от 0 до 4 включительно. В
дополнительных вариантах осуществления m представляет собой целое число от 1 до 4
2 3
включительно. В дополнительных вариантах осуществления R и R представляют собой (С1-Сб)-алкокси-группу и R1 представляет собой (С1-Сб)-алкильную группу или водород. В дополнительных вариантах осуществления m представляет собой целое число от 0 до 4 включительно, R2 и R3 представляют собой (С1-Сб)-алкокси-группу, и R1 представляет собой (С1-Сб)-алкильную группу или водород. В дополнительных вариантах
2 3
осуществления m представляет собой целое число от 1 до 4 включительно, R и R представляют собой (С1-Сб)-алкокси-группу, и R1 представляет собой (С1-Сб)-алкильную группу или водород.
В другом варианте осуществления изобретение включает одно или более соединений, выбранных из формул:
где,
связь, указанная пунктирной линией, может быть в любом случае двойной или одинарной, при условии, что по меньшей мере одна связь представляет собой двойную связь; R1, R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга водород, (С1-Сб)-алкильную группу или (С]-Сб)-алкокси-группу; и
m представляет собой целое число от 0 до 12 включительно, причем все структурные единицы могут быть как одинаковыми, так и различными,
или их стереоизомер, смесь стереоизомеров, пролекарство, метаболит, соль, кристаллическую форму, некристаллическую форму, гидрат или сольват. В дополнительных вариантах осуществления m представляет собой целое число от 1 до 12 включительно. В дополнительных вариантах осуществления m представляет собой целое число от 0 до 4 включительно. В дополнительных вариантах осуществления m представляет собой целое число от 1 до 4 включительно. В дополнительных вариантах осуществления R2 и R3 представляют собой (С1-Сб)-алкокси-группу и R1 представляет собой (С1-Сб)-алкильную группу или водород. В дополнительных вариантах
2 3
осуществления m представляет собой целое число от 0 до 4 включительно, R и R
представляют собой (С1-Сб)-алкокси-группу и R1 представляет собой (С1-Сб)-алкильную группу или водород. В дополнительных вариантах осуществления m представляет собой целое число от 1 до 4 включительно, R2 и R3 представляют собой (С1-Сб)-алкильную группу, и R1 представляет собой (С]-Сб)-алкильную группу или водород. В дополнительных вариантах осуществления m представляет собой целое число от 1 до 4 включительно, R1, R2 и R3 представляют собой (С1-Сб)-алкильную группу.
В дополнительных вариантах осуществления настоящее изобретение включает в себя следующие соединения:
2-(3-гидрокси-3,7-диметилокт-6-ен-1-ил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2-(3-гидрокси-3,7-диметилокт-6-ен-1-ил)-5,6-диметокси-3-метилциклогекса-2,5-диен-1,4-
дион;
2-(3 -гидрокси-3,7,11 -триметил до дека-6,10-диен-1 -ил )-3,5,6-триметилциклогекса-2,5 - диен-
1.4- дион;
2-(3-гидрокси-3,7,11-триметилдодека-6-ен-1-ил) -3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1, 4 дион;
2-(3-гидрокси-3,7,11 -триметилдодека-6-ен-1 -ил)-5,6-диметокси-3-метилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2-(3-гидрокси-3,7,11-триметилдодека-6-ен-1-ил)-5,6-диметокси-3-метилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2-(3 -гидрокси-3,7,11,15-триметилгексадека-6,10,14-триен-1 -ил)-5,6-диметокси-З-метилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2-(3-гидрокси-3,7,11,15-триметилгексадека-6-ен-1 -ил)-5,6-диметокси-3-метилциклогекса-
2.5- диен-1,4-дион;
5-(3-гидрокси-3,7,11,15-триметилгексадека-6,10,14-триен-1 -ил)-2,3-диметоксициклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2,3-диэтил-5-(3-гидрокси-3,7,11,15-триметилгексадека-6,10,14-триен-1 -ил)-6-метилциклогекса-2,5 -диен-1,4-дион;
2-(3 -гидрокси-3,7,11,15-триметилгексадека-6,10,14-триен-1 -ил)-5,6-диихпропил-З-метилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
5-(3 -гидрокси-3,7,11,15,19,23 -гексаметилтетракоза-6,10,14,18,22-пентаен-1 -ил)-2,3 -диметоксициклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2-(3-гидрокси-3,7,11,15,19,23-гексаметилтетракоза-6,10,14,18,22-пентаен-1 -ил)-5,6-диметокси-3-метилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2-(3-гидрокси-3,7,11,15,19,23-гексаметилтетракоза-6-ен-1 -ил)-5,6-диметокси-3-метилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2-(3 -гидрокси-3,7,ИЛ5,19,23 -гексаметилтетракоза-6,10,14,18,22-пентаен-1 -ил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
5 -(3 -гидрокси-3,7,11,15,19,23 -гексаметилтетракоза-6,10,14,18,22-пентаен-1 -ил)-2,3 -диметил циклогекса-2,5 - диен-1,4-дион;
2-(3-гидрокси-3,7,11,15,19,23,27,31,35-нонаметилгексатриаконта-6,10,14,18,22,26,30,34-октаен-1-ил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2-(3-гидрокси-3,7,11,15,19,23,27,31,3 5-нонаметилгексатриаконта-6,10,14,18,22,26,30,34-октаен-1 -ил)-5,6-диметокси-3-метилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион; 5-(3-гидрокси-3,7,11,15,19,23,27,31,3 5-нонаметилгексатриаконта-6,10,14,18,22,26,30,34-октаен-1 -ил)-2,3-диметоксициклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2-(3-гидрокси-3,7,11,15,19,23,27,31,35-нонаметилгексатриаконта-6,10-диен-1-ил)-5,6-диметокси-3-метилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион; и
2-(3 -гидрокси-3,7,11,15,19,23,27,31,35 -нонаметилгексатриаконта-6,10-диен-1 -ил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
или их любой стереоизомер, смесь стереоизомеров, пролекарство, метаболит, соль, кристаллическую форму, некристаллическую форму, гидрат или сольват. В дополнительных вариантах осуществления соединения могут быть объединены с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.
В дополнительных вариантах осуществления настоящее изобретение включает в себя следующие соединения:
2-(3-гидрокси-3,7,11,15-триметилгексадека- 14-ен-1 -ил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион; и
2-(3-гидрокси-3.,7,11,15-триметилгексадека-15-ен-1 -ил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
или их любой стереоизомер, смесь стереоизомеров, пролекарство, метаболит, соль, кристаллическую форму, некристаллическую форму, гидрат или сольват. В дополнительных вариантах осуществления соединения могут быть объединены с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.
Для всех вышеописанных лекарственных форм и способов при желании, вместо хинона, может применяться композиция в восстановленной форме (в форме гидрохинона). В любом из вышеописанных лекарственных форм и вариантов осуществления, когда применяются восстановленные формы соединений, соединения не являются альфа-токотриенол гидрохиноном, бета-токотриенол гидрохиноном, гамма-токотриенол гидрохиноном или дельта-токотриенол гидрохиноном.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение раскрывает соединения, лекарственные формы, способы и наборы для применения пациентами. Пациент представляет собой млекопитающее, предпочтительно, человека.
Активный компонент лекарственной формы по настоящему изобретению выбирается из одного или более хинонов формулы I и их смеси. В других вариантах осуществления лекарственная форма по настоящему изобретению содержит один или более хинонов формулы I или их смесь в фармацевтически приемлемом носителе. В других особых вариантах осуществления лекарственную форму вводят перорально. В других вариантах осуществления лекарственная форма по настоящему изобретению содержит один или более хинонов формулы I или их смесь в офтальмически приемлемом носителе для местного, периокулярного, или интраокулярного введения.
Лекарственные формы по настоящему изобретению содержат хиноны, которые могут производиться синтетически из соответствующих хроманов окислением подходящими окислителями, например, аммоний-церий-нитратом (CAN). Синтез различных членов семейства токотриенолов в форме токотриенол D,L- или (RS) был опубликован, см., например, Schudel et al, Helv. Chim. Acta (1963) 46, 2517-2526; H. Mayer et al., Helv. Chim. Acta (1967) 50, 1376-11393; H.-J. Kabbe et al., Synthesis (1978), 888-889; M. Kajiwara et al, Heterocycles (1980) 14, 1995-1998; S. Urano et al, Chem. Pharm. Bull. (1983) 31, 4341-4345, Pearce et al, J. Med Chem. (1992), 35, 3595-3606 и Pearce et al, J. Med. Chem. (1994). 37, 526-541. Были опубликованы синтезы натуральных форм d-токотриенолов. См., например. J. Scott et al, Helv. Chim. Acta (1976) 59, 290-306, Sato et al (патент Японии 63063674); Sato et al. (патент Японии No.n* 01233278) и Couladouros et al. (патент США № 7038067).
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, и другие терапевтически активные агенты могут быть введены в рекомендуемой максимальной клинической дозе или в более низких дозах. Дозировка уровней активных соединений в композициях для применения в настоящем изобретении может быть изменена так, чтобы получить желаемый терапевтический ответ в зависимости от способа введения, тяжести заболевания и реакции пациента. При введении в сочетании с другими терапевтическими агентами терапевтические агенты могут быть сформулированы в виде отдельных композиций, которые даются в то же время или в разные времена, или терапевтические агенты могут быть даны в виде единой композиции.
Соединения, использованные в способах по данному изобретению, можно вводить в любой подходящей форме, обеспечивающей достаточный уровень соединений в плазме.
Соединения могут вводиться энтерально, перорально, парентерально, сублингвально, с помощью ингаляции (т.е. аэрозолями или с использованием разбрызгивателя), ректально или местно в виде единичной дозировки лекарственных форм, содержащих соответствующие нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, наполнители, адьюванты и носители по желанию. Например, подходящие способы введения включают в себя пероральные, подкожные, трансдермальные, трансмукозальные, ионофоретические, внутривенные, внутриартериальные, внутримышечные, внутрибрюшинные, интраназальные (т.е. через слизистую оболочку носа), субдуральные, ректальные, желудочно-кишечные подобные способы и непосредственное введение в специальные или пораженные орган или ткань. Термин парентеральные, для целей настоящего изобретения, включает в себя подкожные инъекции, внутривенную инъекцию, внутриартериальную инъекцию, внутримышечную инъекцию, внутригрудинную инъекцию или технику инфузий. Соединения смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями, адъювантами и носителями, подходящими для желаемого способа введения. Пероральное введение имеет преимущества, благодаря легкости выполнения и готовности пациента (или персонала). В некоторых вариантах осуществления активное соединение и приемлемый носитель вводят с пищей, такой как сливочный сыр, арахисовое масло или с любой другой пищей, содержащей по меньшей мере 25% калорий за счет жиров, чтобы обеспечить поглощение и абсорбцию растворимых в липидах хинонов по изобретению.
Соединения, описанные здесь для применения, можно вводить в твердой форме, в жидкой форме, в форме аэрозоля или в форме таблеток, пилюль, порошковых смесей, капсул, гранул, инъекционных средств, кремов, растворов, суппозиториев, клизм, путем орошения толстой кишки, в виде эмульсий, дисперсий, заранее приготовленных пищевых смесей, и других подходящих форм. Соединения можно также вводить в форме липосом. Соединения можно также вводить в форме пролекарства, где пролекарство в организме превращается в терапевтически эффективную форму. Специалистам в данной области известны дополнительные способы введения.
Препараты, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут разрабатываться в соответствии с методами, известными в данной области, с применением подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в форме раствора в пропиленгликоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые могут быть
использованы, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные загустевшие масла. Для этой цели может быть использовано любое щадящее загустевшее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для приготовления препаратов, предназначенных для инъекций, применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Дозировки твердых форм для перорального введения могут включать в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких дозировках твердых форм активное вещество может быть смешано, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные твердые формы могут также содержать дополнительные вещества, иные, чем инертные разбавители, например, смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы могут также содержать буферные агенты. Таблетки и пилюли могут дополнительно быть приготовлены с энтеро-солюбильными покрытиями.
Дозировки жидких форм для перорального введения могут включать в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие обычно используемые в данной области инертные разбавители , такие как вода. Такие композиции могут содержать также адъюванты, такие как увлажняющие агенты, эмульмсификаторы и суспендирующие агенты, циклодекстрины, и подслащивающие, ароматизирующие агенты и отдушки. С другой стороны, возможно введения соединения в чистом виде.
Соединения для применения в настоящем изобретении можно вводить также в форме липосом. Как известно, в данной области техники, липосомы образуются обычно из фосфолипидов или других липидных соединений. Липосомы образуются из однослойных или многослойных гидратированных жидких кристаллов, диспергированных в водной среде. Может быть использован любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный образовывать липосомы. Данные композиции в форме липосом могут содержать, в дополнение к соединению, применяемому в настоящем изобретении, стабилизаторы, консерванты, наполнители и тому подобное. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), как природные, так и синтетические. Способы образования липосом известны в данной области техники. См., например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq (1976).
Офтальмические лекарственные формы местного действия, вводимые по
настоящему изобретению, могут также включать, но не ограничиваясь ими, различные другие ингредиенты, включая сурфактанты, осмотические агенты, буферы, консерванты, сорастворители и агентов, определяющие вязкость.
Согласно способам по настоящему изобретению офтальмическую лекарственную форму местного действия, содержащую одно или более соединений формулы I или их смесь и офтальмически приемлемый носитель для местного офтальмического применения или имплантации в конъюнктивальный мешок или в переднюю глазную камеру, вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Лекарственные формы составляют в соответствии со способами, известными в данной области техники для особого пути желаемого введения.
Офтальмические лекарственные формы местного действия, введенные местно, перикулярно или интраокулярно, содержат офтальмически эффективное количество одного или более соединений формулы I или их смеси. Для целей настоящего изобретения "офтальмически эффективное количество" означает такое количество, которого достаточно, чтобы уменьшить или устранить признаки или симптомы офтальмических нарушений, описанных в настоящем документе. Как правило, для лекарственных форм, предназначенных для местного введения в глаз в форме глазных капель или глазной мази, полное количество хинонов будет составлять от 0,001 до 1,0% (масс/масс). При применении в форме глазных капель 1-2 капли (приблизительно по 20-45 мкл) таких лекарственных форм будут вводиться от одного до нескольких раз в день.
Один путь введения представляет собой местное введение. Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в виде растворой, суспензий или эмульсий (дисперсий) в офтальмически приемлемомый носителе. "Офтальмически приемлемый" компонент, для целей настоящего изобретения, относится к компоненту, который не вызовет сколько-нибудь значительного повреждения глаз или дискомфорта в глазах при назначенной концентрации и за назначенное время применения. Растворители и стабилизатороы должны быть нереактивны. "Офтальмически приемлемый носитель" означает любое вещество или комбинацию веществ, которые не реагируют с соединениями и пригодны для введения пациенту. Подходящими носителями могут быть неводные жидкие среды, включающие физиологически приемлемые масла, такие как силиконовое масло, USP минеральное масло, белое масло, поли(этиленгликоль), полиэтоксилированное касторовое масло и растительные масла, например, кукурузное масло, арахисовое масло или подобное им. Другими подходящими носителями могут быть водные или водно-масляные растворы, подходящие для местного применения на глазах пациента. Такие носители могут быть предпочтительными из-за легкости приготовления
лекарственной формы, а также из-за способности пациента легко вводить такие лекарственные формы посредством закапывания одной-двух капель растворов в задетые глаза. Лекарственные формы могут также быть суспензиями, вязкими или полувязкими гелями или твердыми или полутвердыми лекарственными формами других типов, на жировой основе, такими как натуральный воск, например, белый пчелиный воск, воск карнаубы, шерстяной воск (шерстный жир), очищенный ланолин, безводный ланолин; нефтяной воск, например, твердый парафин, микрокристаллический воск; углеводороды, например, жидкий парафин, белый петролатум, желтый петролатум; или их комбинации. Лекарственные формы можно наносить руками или с помощью аппликатора, такого как салфетка, контактные линзы, пипетки или разбрызгивателя. Соединения и лекарственные формы для применения по настоящему изобретению можно вводить с помощью основанной на контактных линзах системы доставки биоактивного агента, такой как описано в патентной заявке США. № 2009/0060981.
Офтальмические лекарственные формы местного действия, по настоящему изобретению, могут также включать в себя различные другие ингредиенты, включая, но не ограничиваясь ими, сурфактанты, осмотически активные агенты, буферы, консерванты, сорастворители и агенты, повышающие вязкость.
Различные осмотически активные агенты можно использовать для установки тоничности композиции, предпочтительно равной тоничности естественных слез в случае офтальмических композиций. Например, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, декстроза и/или манитол могут быть добавлены к композиции для достижения физиологической тоничности. Количество подобного осмотически активного агента будет варьровать в зависимости от добавляемого агента. В общем случае, однако, лекарственные формы должны содержать осмотически активный агент в количестве, достаточном, чтобы конечная композиция имела офтальмически приемлемую осмолярность (обычно составляющую около 200-400 мОсм/кг).
Соответствующая буферная система (например, фосфат натрия, ацетат натрия, цитрат натрия, борат натрия или борная кислота) может быть добавлена к лекарственным формам, чтобы предотвратить смещение значения рН в процессе хранения. Индивидуальная концентрация будет варьировать в зависимости от используемого агента. Однако предпочтительно буфер следует выбирать так, чтобы результирующее значение рН находилось в интервале рН 6-7,5.
Офтальмические лекарственные формы местного действия для лечения офтальмических нарушений, связанных с нейродегенеративными заболеваниями и нарушениями, также могут содержать водосодержащие носители, предназначенные для
обеспечения немедленного краткосрочного облегчения состояний типа сухого глаза. Такие носители могут быть составлены как фосфолипидные носители или носители типа искусственных слез или их смеси. Для целей настоящего изобретения "фосфолипидный носитель " и "носитель типа искусственных слез" относятся к водным лекарственным формам, которые: (i) содержат один или более фосфолипидов (в случае фосфолипидных носителей) или других соединений, которые смазывают, "увлажняют", имитируют состав эндогенных слез, способствуют образованию естественных слез или иным образом при введении в глаз обеспечивают временное облегчение от симптомов сухого глаза; (ii) являются безопасными; и (ш) обеспечивают соответствующую доставку носителя для местного введения эффективного количества одного или более специфических цитокиновых ингибиторов. Примеры или композиции искусственных слез, применимых в качестве носителей искусственных слез, включают, но не ограничиваются ими, коммерческие продукты, такие как Tears Naturale(r), Tears Naturale II(r)., Tears Naturale Free(r)., и Bion Tears (r). (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Тех.). Примеры лекарственных форм фосфолипидных носителей включают в себя описанные в патентах США. №№ 4804539 (Guo et al), 4,883,658 (Holly), 4,914,088 (Glonek), 5,075,104 (Gressel et al), 5,278,151 (Korb et al), 5,294,607 (Glonek et al), 5,371,108 (Korb et al), 5,578,586 (Glonek et al); ссылки на перечисленные выше патенты размещены здесь в соответствии со степенью раскрытия фосфолипидных композиций, применимых в качестве фосфолипидных носителей по настоящему изобретению.
В данной области техники известны другие соединения, которые предназначены, чтобы смазывать, "увлажнять", имитировать состав эндогенных слез, способствовать образованию естественных слез или иным образом обеспечивать временное ослабление симптомов и состояний сухого глаза при введении в глаз. Такие соединения могут улучшать вязкость композиции и включают, но не ограничиваясь ими: мономерные полиолы, такие как глицерин, пропиленгликоль, этиленгликоль; полимерные полиолы, такие как полиэтиленгликоль, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, декстраны, такие как декстран 70; водорастворимые белки, такие как желатин, и полимеры винила, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, повидон и карбомеры.
Другие соединения могут также быть добавлены к офтальмическим лекарственным формам местного действия по настоящему изобретению для увеличения вязкости носителя. Примеры агентов, увеличивающих вязкость, включают, но не ограничиваются ими: полисахариды, такие как гиалуроновую кислота и ее соли, хондроитин сульфат и его соли, декстраны, различные полимеры семейства целлюлозы; полимеры винила и
полимеры акриловой кислоты. В целом, фосфолипидный носитель или композиции носителя на основе искусственных слез должен иметь вязкость от 1 до 400 сантипуаз.
Офтальмические продукты местного действия обычно применяются в мультидозовой упаковке. Поэтому необходимы консерванты для предотвращения микробного загрязнения в процессе использования. Подходящие консерванты включают в себя: бензалкониум хлорид, хлорбутанол, бензододециниум бромид, метилпарабен, пропилпарабен, фенилэтиловый спирт, динатриевый эдетат, сорбиновую кислоту, поликватерниут-1 или другие агенты, известные специалистам в данной области техники. Такие консерванты обычно используют в концентрациях от 0,001 до 1,0% масс/об. Композиции, содержащие однократную дозу по настоящему изобретению должны быть стерильны, но, как правило, не подлежат хранению после использования. Таким образом, такие композиции, как правило, не должны содержать консервантов.
Хиноны формулы I или их смеси по настоящему изобретению могут готовиться в растворах или суспензиях для интраокулярного введения. Лекарственные формы по настоящему изобретению могут вводиться интраокулярно после травматических эпизодов, задевающих сетчатку и головные ткани зрительного нерва, а также перед или в процессе офтальмической хирургической операции для предотвращения повреждения или нарушения. Лекарственные формы, применимые для интраокулярного введения, как правило, представляют собой лекарственные формы для интраокулярных инъекций или хирургические растворы для окулярного орошения.
Соединения формулы I или их смеси могут также готовиться в растворах для окулярного орошения, используемых при офтальмических хирургических операциях для лечения повреждения сетчатки глаза или головного зрительного нерва в результате повреждающей травмы или для предотвращения повреждения ввиду инвазивной природы хирургической операции.
Соединения формулы I или их смеси могут также вводиться путем периокулярного введения, и могут готовиться в растворах или суспензиях для периокулярного введения. Лекарственные формы по настоящему изобретению могут вводиться перикулярно после травматических событий, задевающих сетчатку и головные ткани зрительного нерва, а также перед или в процессе офтальмической хирургической операции для предотвращения повреждения или нарушения. Лекарственные формы, применимые для периокулярного введения, обычно представляют собой лекарственные формы для периокулярных инъекций или хирургические растворы для орошения. Периокулярное введение относится к нанесению препарата на ткани вблизи глаза, такому, как введение на ткани или в пространство, окружающее глазное яблоко, и внутрь орбиты. Периокулярное
введение может осуществляться путем инъекции, нанесения на поверхность, или любым другим способом внесения. Периокулярные пути введения включают, но не ограничиваются ими, субконъюнктивальное, супрахориоидальное, околосклеральное, через заднюю оболочку склеры, в эписклеральное пространство, в заднюю часть эписклерального пространства, ретробульбарное, перибульбарное или латеробульбарное внесение. Raghava et al., Expert Opin. Drug Deliv. 1(1):99-114 (2004); Ghate et al. Investigative Ophthalmology and Visual Science, 48 (5): 2230 (2007); Karl G. Csaky, Retina Today, pp. 32-35 (March/April 2007); WO 2009/023877; и ЕР 1611879 описывают различные пути периокулярного введения.
В целом дозы, используемые для описанных выше целей, могут варьировать, но должны быть эффективны для предотвращения, уменьшения или облегчения нейропатии сетчатки или головного зрительного нерва. Для целей настоящего изобретения "офтальмически эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относятся к количеству активного агента, которое предотвращает, снижает или облегчает нейропатию сетчатки или зрительного нерва головы. Хиноны по настоящему изобретению, обычно содержащиеся в местной, периокулярной или интраокулярной лекарственных форм, оцениваются здесь в количествах от примерно 0,001 до около 10,0% масса/объем ("% w/v"). Предпочтительные концентрации находятся в интервале от около 0,1 до около 5,0% масс/об. Местные лекарственные формы, как правило, вносят в глаз от одного до шести раз в день по усмотрению квалифицированного врача. Одновременно вводимые агенты
Лекарственные формы по настоящему изобретению могут содержать дополнительные фармацевтически активные агенты или могут присутствовать в дозировке одновременно с другими фармацевтическими композициями.. Например, при обработке млекопитающего для предотвращения, уменьшения, лечения или улучшения состояния глаукоматозной ретинопатии лекарственные формы по настоящему изобретению могут содержать дополнительные "антиглаукомные" агенты или могут быть применяться одновременно или последовательно с композициями, содержащими антиглаукомные агенты. Примеры антиглаукомных агентов включают: простагландины или простаноиды, ингибиторы ангидразы угольной кислоты, бета-адренегичные агонисты и антагонисты, альфа-адренергичные агонисты или другие антиглаукомные агенты, известные специалистам в данной области техники.
Хотя описанные здесь соединения могут вводиться в виде единственного активного фармацевтического агента, они могут также применяться в комбинации с одним или более другими агентами, используемыми при лечении или подавлении миопатий зрительного
нерва. Репрезентативные агенты, используемые в комбинации с соединениями, описанными здесь для лечения или подавления миопатий зрительного нерва, включают, но не ограничиваются ими: коэнзим Q, включая коэнзим Q10; идебенон; MHTOQ; ацетилкарнитин (такой как ацетил-L-карнитин или ацетил-БЬ-карнитин); палмитоилкарнитин (такой как палмитоил-Ь-карнитин или палмитоил-БЬ-карнитин); карнитин (такой как L-карнитин или DL-карнитин); кверцитин; мангостин; препараты асаи; уридин; N-ацетил цистеин (NAC); полифенолы, такие как ресвератрол; витамин А; витамин С; лютеин; бета-каротин; ликопин; глутатион; жирные кислоты, включая омега-3 жирные кислоты, такие как альфа-линоленовая кислота (ALA), эйкозапентаэноевая кислота (ЕРА) и докозагексоэноевая кислота (DHA); липоевая кислота и производные липоевой кислоты; комплекс витамина В; витамин В1 (тиамин); витамин В12 (рибофлавин); витамин ВЗ (ниацин, никотинамид или ниацинамид); витамин В5 (пантотеновая кислота); витамин В6 (пиридоксин или пиридоксамин); витамин В7 (биотин); витамин В9 (фолиевая кислота, известная также как витамин В11 или витамин М), витамин В12 (кобаламины, такие как цианокобаламин); инозитол 4-аминобензоевая кислота; фолиниевая кислота; витамин Е, другие витамины, а также другие антиоксидантные соединения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственные формы и препараты, используемые в способах по изобретению, являются стерильными. Стерильные препараты являются предпочтительными для тех вариантов осуществления, где лекарственная форма применяется для инъекции или другого парентерального введения, включая пути, упомянутые в настоящем документе, для местного введения в глаз или для периокулярного введения. Стерильные препараты могут также быть использованы для вариантов осуществления, применяемых для перорального, желудочного, гастроинтестинального или кишечного введения. Стерильные фармацевтические лекарственные формы составлены или изготовлены в соответствии со стандартами стерилизации фармацевтического класса (United States Pharmacopeia Chapters 797, 1072, и 1211; California Business & Professions Code 4127.7; 16 California Code of Regulations 1751, 21 Code of Federal Regulations 211), известными специалистам в данной области техники. Дозировки
Соединения, применяемые в способах данного изобретения, можно вводить в разных количествах. Примеры ежедневных дозировок, которые могут быть использованы, в интервале дозировок от около 0,1 мг/кг до около 300 мг/кг веса тела, или от около 0,1 мг/кг до около 100 мг/кг веса тела, или от около 0,1 мг/кг до около 80 мг/кг веса тела, или
от около ОД мг/кг до около 50 мг/кг веса тела, или от около 0,1 мг/кг до около 30 мг/кг веса тела, или от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг веса тела, или от около 1,0 мг/кг до около 80 мг/кг веса тела, или от около 1,0 мг/кг до около 50 мг/кг веса тела, или от около 1,0 мг/кг до около 30 мг/кг веса тела, или от около 1,0 мг/кг до около 10 мг/кг веса тела, или от около 10 мг/кг до около 80 мг/кг веса тела, или от около 50 мг/кг до около 150 мг/кг веса тела, или от около 100 мг/кг до около 200 мг/кг веса тела, или от около 200 мг/кг до около 300 мг/кг веса тела, или от около 250 мг/кг до около 300 мг/кг веса тела, или от около 250 мг/кг до около 300 мг/кг веса тела, или около или менее чем около 1, около или менее чем около 5, около или менее чем около 10, около или менее, чем около 15, около или менее чем около 20, около или менее чем около 25, около или менее чем около 30, около или менее чем около 40, около или менее чем около 50, около или менее чем около, 60, около или менее чем около, 70, около или менее чем около, 75, около или менее чем около, 80, около или менее чем около 90, около или менее чем около 100, около или менее чем около 125, около или менее чем около 150, около или менее чем около 175, около или менее чем около 200, около или менее чем около 225, около или менее чем около 250, около или менее чем около 275, около или менее чем около 300, около или менее чем около 325, около или менее чем около 350, около или менее чем около 375, около или менее чем около 400, около или менее чем около 425, около или менее чем около 450, около или менее чем около 500, около или менее чем около 550, около или менее чем около 600, около или менее чем около 650, около или менее чем около 700, около или менее чем около 750, около или менее чем около 800, около или менее чем около 850, около или менее чем около 900, около или менее чем около 950, около или менее чем около 1000 мг всего. Такие дозировки можно вводить долго, например, месяцами, годами или даже в течение всей жизни пациента соединение(я) можно вводить в одной суточной дозе, или общую суточную дозу можно вводить в нескольких дозировках два, три или четыре раза в день.
Индивидуальная дозировка, соответствующая определенному пациенту, устанавливается титрованием дозы. Начальную дозу можно оценивать, основываясь на дозировке токотриенол хинонов в методическом руководстве Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (United States Food and Drag Administration), озаглавленном "Оценка максимально безопасной стартовой дозы в начальных клинических испытаниях терапевтических агентов у взрослых здоровых волонтеров" (июль 2005), а так же на методическом руководстве Международной конференции по гармонизации технических требований регистрации фармацевтических препаратов для применения у людей (ICH), озаглавленном "Руководство по
исследованиям неклинической безопасности для проведения клинических испытаний и получению разрешения на продажу фармацевтических препаратов" (июль 2008). Согласно руководству ICH, предсказанные воздействия от начальной дозы не должны превышать 1/50-й NOAEL (Уровень отсутствия проявляющихся нежелательных эффектов) у более чувствительных видов в пересчете на мг/м2. Мониторинг эффективности лечения
Вещества, определяемые в плазме при рутинном анализе: Отношения кетонных тел в крови, включая лактат:пируват и бета-гидроксибутират:ацетоацетат, отражают баланс по электронам. Изменения данных отношений могут быть использованы для оценки системной функции обмена веществ. Можно также отслеживать повышенный уровень лактата в крови, повышенный уровень пирувата в крови, повышенный уровень аланина в крови и значения рН крови (чтобы проверить наличие метаболического ацидоза).
Метаболомный анализ плазмы и мочи: Анализ мочи пациента может проводиться непосредственно и включать измерение концентрации следующих органических кислот: молочной кислоты, пировиноградной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, 2-кетоглутаровой кислоты, метил-малоновой кислоты, 3-ОН масляной кислоты, ацетоуксусной кислоты, 2-кето-З-метилвалериановой кислоты, 2-кето-изокапроевой кислоты, 2-кето-изовалериановой кислоты, этилмалоновой кислоты, адипиновой кислоты орнитина, цитрулина, гомоцистеина, пробковой кислоты, себациновой кислоты, 4-ОН-фенилуксусной кислоты, 4-ОН-фенилпировиноградной кислоты, сукцинилацетона и креатинина. Непосредственно проведенный анализ мочи пациента может также включать в себя измерение концентрации следующих аминокислот: пролина, глутамина, треонина, серина, глутаминовой кислоты, аргинина, глицина, аланина, гистидина, лизина, валина, аспарагина, метионина, фенилаланина, изолейцина, лейцина, тирозина, гидроксипролина, креатинина, аспарагиновой кислоты, цистеина и таурина. В рамках основной метаболической панели химических анализов могут быть отслежены: натрий, калий, хлорид, бикарбонат, анионный интервал, глюкоза (в сыворотке), азот мочевины (в крови), креатинин, кальций, билирубин, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, общий белок (в сыворотке), альбумин (в сыворотке) и индекс гемолиза. Недавно "Инициатива критического пути" (Critical Path Initiative) предложила набор биомаркеров для предсказания токсичности лекарств, который может отражать функцию митохондрий почки. Изменения в концентрациях KIM-1, альбумина, общего белка, бета-2-микроглобулина, цистатина С, клустерина, фактора трилистника-3 (trefoil factor 3) и связанного с желатиназой нейтрофилов липокаина могут быть использованы как для того, чтобы обнаружить (при наличии) субклиническую нефропатию, так и для
создания более точной картины изменения функции почек SURF1. Наконец, Haas, et al. Mol Genet Metab. (2008) 94(l):16-37 описывает различные тесты, такие как основанный на магнитно-резонансной спектроскопии (magnetic resonance spectroscopy, MRS) биохимический анализ, которые могут быть использованы в настоящем изобретении.
Оптическая когерентная томография (ОСТ): ОСТ представляет собой неинвазивную технику, используемую для получения изображения сетчатки, многослойной чувствительной ткани, расположенной позади глаза. ОСТ представляет собой первый способ, позволяющий врачу видеть изображения поперечных срезов сетчатки, и революционизирует раннее распознавание и лечение таких состояний глаза, как разрывы сетчатки, преретинальные мембраны, набухание сетчатки и даже повреждение зрительного нерва.
Толщину сетчатки можно измерять также с помощью других устройств, таких как Retinal Thickness Analyzer (RTA; Talia Technology, Ltd., Mevasseret Zion, Israel) и Heidelberg Retina Tomograph (HRT; Heidelberg Engineering GmbH, Heidelberg, Germany). Специалисты в данной области техники высоко оценивают возможность измерять величину толщины сетчатки на различных расстояниях и то обстоятельство, что наименьшее расстояние ограничено только разрешением прибора, используемого для практического применения способов данного изобретения.
Цветовой тест Ишихары: Цветовой тест Ишихары представляет собой тест на способность распознавать красный и зеленый цвета. Тест состоит из ряда цветных карт, называемых таблицами Ишихары, каждая из которых содержит круг из пятен, различающихся по цвету и размеру. Внутри рисунка находятся пятна, образующие фигуру, видимую для тех, кто обладает нормальным цветовым зрением, и не видимую или плохо различимую при наличии дефекта красно-зеленого цветового зрения. Полный тест состоит из 38 таблиц, но наличие дефицита обычно выявляется уже после просмотра нескольких таблиц. Тестирование с помощью первых 24 таблиц позволяет получить более точный диагноз тяжести дефекта цветового зрения.
Обычно таблицы включают круг с пятнами, раскрашенными оттенками зеленого и светло-голубого цвета с фигурой, образованной пятнами, раскрашенными оттенками коричневого цвета, или круг пятен, раскрашенных оттенками красного, оранжевого или желтого цветов, с фигурами, раскрашенными оттенками зеленого цвета; первый тест служит для выявления протанопии, а второй тест служит для выявления дейтеранопии. Наборы
Настоящее изобретение также представляет устройства для изготовления и наборы, содержащие материалы для лечения оптических миопатий. Изделие для изготовления
содержит контейнер с этикеткой. Подходящие контейнеры включают в себя, например, бутылки, ампулы и пробирки. Контейнеры могут быть изготовлены из различных материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер содержит соединения формулы I. В одном варианте осуществления активный агент представляет собой хинон формулы I. Этикетка на контейнере указывает, что композицию применяют для лечения оптических миопатий, и может также содержать указания по лечебному применению.
Настоящее изобретение также относится к наборам, содержащим одно или более соединений формулы I, или композицию, содержащую активный агент, выбранный из соединений формулы I. В некоторых вариантах осуществления набор по изобретению содержит описанный выше контейнер, который содержит соединение формулы I, или композицию, содержащую активный агент формулы I. В других вариантах осуществления набор по изобретению содержит описанный выше контейнер, который содержит соединение формулы I, или композицию, содержащую активный агент формулы I, и второй контейнер, содержащий носитель для соединения или лекарственной формы, такой как одно или более растительных масел, таких как кунжутное масло и/или одно или большее число масел животного происхождения и/или одно или большее число масел из рыбы. В других вариантах осуществления набор по изобретению содержит описанный выше контейнер, который содержит соединение формулы I, или композицию, содержащую активное вещество формулы I, где соединение или композиция были предварительно смешаны с носителем для данного соединения или композиции, таким как одно или большее число растительных масел, таких как кунжутное масло и/или одно или большее число масел животного происхождения и/или одно или большее число масел из рыбы. Наборы могут также включать другие материалы, желаемые с коммерческой и потребительской точек зрения, включая другие переносчики, буфера, разбавители, фильтры, иглы, шприцы и листовку-вкладыш с инструкциями для выполнения каждого описанного здесь способа лечения оптических миопатий.
Другие объекты по изобретению касаются наборов, которые могут быть использованы для любого из способов, описанных в настоящем документе, включая, например, способы лечения человека с оптическими миопатиями, подобными LHON и DO А.
ПРИМЕРЫ Пример 1
Исследование клеточной линии FRDA и начальный отбор эффективных соединений Хинон формулы I тестировали на способность спасать фибробластные клетки атаксии Friedreich's (FRDA), полученные из клеточного репозитария Coriell (Camden, NJ;
репозиторный номер GM04078), от стресса, вызванного добавлением L-6VTHOHHH-(S,R)-сульфоксимина (BSO), как описано в Jauslin et al., Hum. Mol. Genet. 11(24):3055 (2002), Jauslin et al., FASEB J. 17:1972-4 (2003), и в WO 20041003565. Определяли и сравнивали ЕС50 концентрации тестируемого соединения.
MEM (среда, обогащенная аминокислотами и витаминами, каталожный No. 131F24-I) и Среда 199 (М199, каталожный No. 1-21F22-I) со сбалансированными солями Earle's без фенолового красного были куплены у Bioconcept. Фетальная телячья сыворотка была получена из лабораторий РАА. Основной фактор роста фибробластов и эпидермальный фактор роста были куплены у PeproTech. Пенициллин-стрептомицин-глутаминовая смесь, Ь-бутионин(8Д)-сульфоксимин и инсулин из бычьей поджелудочной железы были куплены у Sigma. Кальцеин AM был куплен у Molecular Probes. Клеточная культуральная среда была приготовлена комбинированием 125 мл Ml99 EBS, 50 мл фетальной телячьей сыворотки, 100 U/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 2 мМ глутамина, 10 мкг/мл инсулина, 10 нг/мл EGF и 10 нг/мл bFGF. MEM EBS добавляли до объема 500 мл. 10 мМ раствора BSO готовили, растворяя 444 мг BSO в 200 мл среды с последующей стерилизацией фильтрованием. В процессе эксперимента этот раствор хранили при +40°С.
Тест-образцы получали в 1,5 мл стеклянных ампулах. Соединения разбавляли ДМСО, этанолом или PBS до получения 5 мМ исходного раствора. После растворения образцы хранили при -20°С.
Тест-образцы отбирали согласно следующему протоколу: культуру с FRDA фибробластами начинали с 1 мл ампулы с приблизительно 500 000 клеток, хранившихся в жидком азоте. Клетки размножались в 10 см культуральных чашках, причем каждый третий день их делили в отношении 1:3, пока не получалось девять чашек. После образования клетками непрерывного слоя их собирали. Для 54 микротитровальных планшетов (96-луночных МТР) общее количество 14,3 миллиона клеток (8 пассажей) ресуспендировали в 480 мл среды, что соответствует 3000 клеток/100 мкл среды. Оставшиеся клетки распределяли в 10 см культуральных чашках (500000 клеток/чашку) для размножения. Чашки инкубировали в течение ночи при 37°С в атмосфере 95% влажности и 5% СО2 для обеспечения прикрепления клеток к поверхности культуральных чашек.
Среду МТР (243 мкл) вносили в лунку микротитровального планшета. Тестируемые соединения были не заморожены, и 7,5 мкл из 5 мМ исходного раствора растворяли в лунке, содержащей 243 мкл среды, получая в результате 150 мкМ основной раствор. Были проведены последовательные разбавления основного раствора. Интервалы
времени между разбавлениями были как можно короче (обычно меньше 1 секунды).
Планшеты инкубировали в течение ночи в клеточном культуральном инкубаторе. На следующий день по 10 мкл 10 мМ раствора BSO добавляли в лунки, получая конечную концентрацию BSO 1 мМ. Через сорок восемь часов три планшета исследовали под фазовоконтрастным микроскопом, чтобы убедиться, что клетки в 0% контроле (лунки EI-Н1) явно мертвы. Среду из всех планшетов удаляли, и оставшуюся жидкость удаляли, аккуратно осушая перевернутый планшет бумажной салфеткой.
Затем в каждую ячейку добавляли по 100 мкл PBS, содержащего 1,2 мкМ кальцеина AM. Планшеты инкубировали 50-70 минут при комнатной температуре. Затем PBS удаляли, планшет аккуратно осушали бумажной салфеткой и измеряли флуоресценцию (длины волн возбуждения/эмиссии 485 и 525 нм, соответственно) на флуоресцентном ридере Gemini. Данные вносили в Microsoft Excel (EXCEL представляет собой зарегистрированную торговую марку корпорации Microsoft для программы сводных данных) и использовали для расчета концентрации ЕС50 для каждого соединения.
Соединения исследовали три раза, т.е. эксперимент выполняли трижды, причем число пассажей клеток возрастало на единицу при каждом повторе.
Растворители (ДМСО, этанол, PBS) не оказывали ни повреждающего действия на выживаемость клеток, не обработанных В SO, ни благотворного действия на обработанные BSO фибробласты даже при самых высоких исследованных концентрациях (1%). Соединения не обнаруживали аутофлуоресценции. Выживаемость не обработанных В SO фибробластов принималась за 100%, а выживаемость клеток, обработанных BSO и соединениями, рассчитывали по отношению к этой величине.
Пример 2
Исследование клеточной линии LHON и начальный отбор эффективных соединений Хиноны формулы I проверяли, как описано в примере 1, но заменяя клетки FRDA клетками с наследственной оптической нейропатией Лебера (LHON), полученными из клеточного репозитария Coriell (Camden, NJ; репозиторный номер GM03858). Хиноны проверяли на их способность спасать фибробласты кожи человека, полученные от пациентов с LHON, от окислительного стресса.
Хиноны формулы I считали активными, если они обеспечивали защиту от LHON при ЕС50 менее, чем около 100 нМ.
Пример 3
Исследование клеточной линии Хантингтона и начальный отбор эффективных
соединений
Хиноны формулы I проверяли с помощью скрининга, как описано в примере 1, но
заменяя клетки FRDA клетками, несущими болезнь Хантингтона и полученными из клеточного репозитария Coriell (Camden, NJ; репозиторный номер GM04281). Хиноны проверяли на их способность спасать фибробласты кожи человека, полученные от пациентов с болезнью Хантингтона, от окислительного стресса.
Хиноны формулы I считали активными, если они обладали защитой от болезни Хантингтона при ЕС50 менее, чем около 100 нМ.
Пример 4
Исследование клеточной линии Паркинсона и начальный отбор эффективных соединений Хиноны формулы I проверяли с помощью отбора, как описано в примере 1, но заменяя клетки FRDA клетками с болезнью Паркинсона (PD) клетки, полученными из клеточного репозитария Coriell (Camden, NJ; репозиторный номер AG20439). Хиноны проверяли на их способность спасать фибробласты кожи человека, полученные от пациентов с болезнью Паркинсона, от окислительного стресса.
Хиноны формулы I изобретения считали активными, если они обладали защитой от болезни Паркинсона при ЕС50 менее, чем около 100 нМ.
Пример 5
Лечение пациента с диагнозом атаксия Фридрейха
Пациента с атаксией Фридрейха лечат хиноном формулы I. Хинон вводят пациенту орально; препарат смешивается с кунжутным маслом и принимается с жирной пищей, такой как йогурт или мороженое. Используются следующие дозировки хинона:
В первый день доза составляет 100 мг TID. Дозировка поднимается до 200 мг TID на восьмой день и оставляется на таком уровне.
В процессе лечения хиноном медицинская команда проводит мониторинг глаза данного пациента на предмет каких-либо признаков улучшения или ухудшения заболевания, измеряя остроту зрения, цветовое зрение, поле зрения и ОСТ.
Чтобы обнаружить какие-либо побочные эффекты, выполняют строгий мониторинг пациента в процессе исследования. Кроме того, исследователь имеет право остановить исследование в случае риска для безопасности исследуемого.
Результаты, изложенные во всех публикациях, патентах, патентных заявках и опубликованных патентных заявках, имеющие отношение к изложенному здесь путем идентифицирующего цитирования, включены в данный текст в виде ссылок во всей их полноте.
Хотя вышеизложенное изобретение подробно описано с помощью иллюстраций и примеров с целью упрощения понимания, специалистам в данной области очевидно, что будут практиковаться определенные небольшие изменения и модификации. Поэтому
описания и примеры не следует рассматривать как ограничивающие рамки данного изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Лекарственная форма для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических заболеваний или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения пациентом или обратить потерю зрения, содержащая офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы I или их смеси.
Формула I
в которой
связи, указанные пунктирной линией, могут быть независимо друг от друга, в каждом случае, двойной или одинарной при условии, что по меньшей мере одна связь представляет собой двойную связь;
R1, R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга водород, (СгСб)-алкильную группу или (С]-Сб)-алкокси-группу; и
m представляет собой целое число от 0 до 12 включительно, причем все структурные единицы могут быть как одинаковыми, так и различными;
при условии, что соединение(я) не является альфа-токотриенол хиноном, бета-токотриенол хиноном, гамма-токотриенол хиноном или дельта-токотриенол хиноном; или их любого стереоизомера, смеси стереоизомеров, гидрата или сольвата. 2.Лекарственная форма по п. 1 для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения пациентом или обратить потерю зрения, причем данная лекарственная форма содержит офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы 1-а или их смеси:
Формула 1-а
в которой
связь, указанная пунктирной линией, может быть двойной или одинарной;
R1, R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга водород, (С]-Сб)-алкильную группу или (С1-Сб)-алкокси-группу; и
m представляет собой целое число от 0 до 12 включительно, причем все структурные единицы могут быть как одинаковыми, так и различными;
при условии, что соединение(я) не является альфа-токотриенол хиноном, бета-токотриенол хиноном, гамма-токотриенол хиноном или дельта-токотриенол хиноном; или их любого стереоизомера, смеси стереоизомеров, гидрата или сольвата. 3.Лекарственная форма по п. 1 для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения пациентом или обратить потерю зрения, причем данная лекарственная форма включает офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы 1-е или их смеси
Формула I-C
в которой
связь, указанная пунктирной линией, может быть двойной или одинарной;
R , R и R представляют собой независимо друг от друга водород, (С1-Сб)-алкильную
группу или (С1-Сб)-алкокси-группу; и
m представляет собой целое число от 0 до 12 включительно, все структурные единицы могут быть как одинаковыми, так и различными;
при условии, что соединение(я) не является альфа-токотриенол хиноном, бета-токотриенол хиноном, гамма-токотриенол хиноном или дельта-токотриенол хиноном; или их любого стереоизомера, смеси стереоизомеров, гидрата или сольвата.
4. Лекарственная форма по п. 1, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.
5. Лекарственная форма по п. 1, дополнительно содержащая офтальмически приемлемый носитель.
6. Способ предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения офтальмических нарушений или для того, чтобы остановить прогрессирование потери зрения пациентом или обратить потерю зрения, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, лекарственной формы, содержащей офтальмически эффективное количество одного или более хинонов формулы I по п. 1.
7. Способ по п. 6, в котором лекарственную форму вводят перорально.
8. Способ по п. 6, в котором лекарственную форму вводят местно.
9. Способ по п. 6, в котором офтальмическую лекарственную форму вводят местно в глазных каплях или в орошающем растворе.
10. Способ по п. 6, в котором лекарственную форму вводят перикулярно.
11. Способ по п. 6, в котором лекарственную форму вводят интраокулярно.
12. Способ по п. 7, в котором пероральная лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
13. Способ по п. 8, в котором лекарственная форма местного действия дополнительно содержит офтальмически приемлемый носитель.
14. Способ по п. 6, в котором офтальмические нарушения связаны с наследственными митохондриальными заболеваниями; наследственной оптической нейропатией Лебера (LHON), доминантной атрофией зрительного нерва (DOA), хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегией (СРЕО); спиноцеребеллярной атаксией (SCA), также называемой болезнью Мачадо-Джозефа; синдромом Лея; атаксией Фридрейха (FRDA); митохондриальной миопатией, энцефалопатией, лактоацидозом с инсультоподобными эпизодами (MELAS); миоклонической эпилепсией с "рваными красными волокнами" (MERRF); синдромом Кирнса-Сейра (KSS); перекрывающимися синдромами; дефицитом кофермента Q10 (CoQIO); дефицитом комплекса I; дефицитом комплекса II; дефицитом комплекса III; дефицитом комплекса IV; и дефицитом комплекса V.
15. Способ по п. 14, в котором офтальмические нарушения связаны с наследственной оптической нейропатией Лебера (LHON); доминантной атрофией зрительного нерва (DOА); и хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегией (СРЕО).
16. Способ по п. 14, в котором офтальмические нарушения связаны с атаксией Фридрейха (FRDA); митохондриальной миопатией, энцефалопатией, лактоацидозом с инсультоподобными эпизодами (MELAS); миоклонической эпилепсией с "рваными красными волокнами" (MERRF); синдромом Лея; синдромом Кирнса-Сейра (KSS), а также перекрывающимися синдромами.
17. Способ по п. 6, в котором офтальмические нарушения связаны с нейродегенеративными заболеваниями; болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера, амиотрофическим латеральным склерозом (ALS); заболеваниями двигательной системы; болезнью Хантингтона; возрастными заболеваниями; глаукомой; нарушениями внешней сетчатки; макулярной дегенерацией, возрастной макулярной дегенерацией и ювенильной макулярной дегенерацией.
18. Способ по п. 6, в котором офтальмические нарушения связаны с диабетической ретинопатией; прогрессирующим супрануклеарным параличом (PSP); паркинсоноподобными заболеваниями; болезнью Шарко-Мари-Тута (Charcot-Marie-Tooth); мукополисахаридозом; адренолейкодистрофией; болезнью Нимана-Пика (Niemann-Pick); болезнью Краббе (Krabbe); болезнью Пелицеуса-Мерцбахера (Pelizaeus-Merzbacher); и прогрессирующей энцефалопатией, отеком, гипсаритмией и атрофией зрительного нерва (РЕНО).
19. Способ по п. 6, в котором офтальмические нарушения связаны с травмой, выбранной из ишемии сетчатки, связанных с травмой острых ретинопатий, послеоперационных осложнений, повреждения, связанного с лазерной терапией, включая фотодинамическую терапию (PDT), травматической невропатии зрительного нерва (TON), повреждения, связанного с индуцированной хирургическим светильником ятрогенной ретинопатией, повреждения, связанного с пересадкой роговицы, и повреждения, связанного с глазной трансплантацией стволовых клеток.
|
