[**]

Обеспечены определенные триазолопиридины и триазолопиразины формулы 1

где X, Y, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ и R ⁵ имеют любое из значений, описанных в описании; способ их получения; фармацевтические композиции, содержащие их; и их применение в качестве ингибиторов c-Met для лечения клеточных пролиферативных нарушений.

(57) Реферат / Формула:

Обеспечены определенные триазолопиридины и триазолопиразины формулы 1

где X, Y, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ и R ⁵ имеют любое из значений, описанных в описании; способ их получения; фармацевтические композиции, содержащие их; и их применение в качестве ингибиторов c-Met для лечения клеточных пролиферативных нарушений.

---

Евразийское (21) 201200951 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.09.30
(22) Дата подачи заявки
2010.12.30
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) A61K31/4985 (2006.01) A61K31/437 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
(54) ОПРЕДЕЛЕННЫЕ ТРИАЗОЛОПИРИДИНЫ И ТРИАЗОЛОПИРАЗИНЫ, ИХ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
(31) (32) (33)
(86) (87) (71)
(72)
(74)
PCT/CN2009/076321
2009.12.31
PCT/CN2010/080499
WO 2011/079804 2011.07.07
Заявитель:
ХАТЧИСОН МЕДИФАРМА ЛИМИТЕД (CN)
Изобретатель:
Су Вэйгу, Цзя Хун, Дай Гуансю (CN) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(57) Обеспечены определенные триазолопириди-ны и триазолопиразины формулы 1
где X, Y, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют любое из значений, описанных в описании; способ их получения; фармацевтические композиции, содержащие их; и их применение в качестве ингибиторов c-Met для лечения клеточных пролиферативньгх нарушений.
114335
Заявка № 201200951
Заявитель ХАТЧИСОН МЕДИФАРМА ЛИМИТЕД, CN
ОПРЕДЕЛЕННЫЕ ТРИАЗОЛОПИРИДИНЫ И ТРИАЗОЛОПИРАЗИНЫ, ИХ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
[001] Белок c-Met, также известный как рецептор фактора роста гепатоцитов (HGF), представляет собой трансмембранный 190 кДа гетеродимер с тирозинкиназной активностью, кодированный c-met онкогеном. HGF/c-Met сигнальный путь, как было показано, демонстрирует различные клеточные ответы, включая митогенетическую, пролиферативную, морфогенную и ангиогенную активность. Ингибирование HGF/c-Met пути имеет существенный потенциал для лечения рака.
[002] Обеспечивается по меньшей мере одно соединение формулы 1:
и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где
X означает N, Y выбирают из -О-, -S-, и -N(R7)- и R1 выбирают из арила и
гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или
несколькими группами, выбранными из галогена, -CF3, -CF2H,
5 циклоалкила, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -
NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим
10 алкокси, низшего алкила, замещенного -NR13R14, и низшего алкила,
замещенного гетероциклом; или X означает N, Y отсутствует и R1 означает конденсированный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -CF3, -CF2H, циклоалкила, -C(0)R11, -
15 C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -
NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -NR13R14, и
20 низшего алкила, замещенного гетероциклом; или
X означает C(R6), Y выбирают из -О-, -S-, и -N(R7)- или Y отсутствует, и R1 означает гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -CF3, -CF2H, циклоалкила, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -
25 NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -
NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -NR13R14, и низшего алкила,
30 замещенного гетероциклом;
R2 и R3 независимо выбирают из водорода и алкила, или R2 и R3, вместе с
углеродом, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из 3-7-членного циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла;
R4 выбирают из галогена, алкила, циклоалкила, гетероцикла, арила и гетероарила, каждый из которых, за исключением галогена, необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из
5 низшего алкила, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего
алкокси, циано, галогена, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14,
-OC(0)R11, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -
NR13C(0)OR12, и -NR13C(0)NR13R14,
10 низшего алкокси, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и низшего алкокси, циклоалкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и низшего 15 алкокси,
гетероциклоалкокси, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и
низшего алкокси,
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими
20 группами, выбранными из низшего алкила, галогена,
гидрокси, и низшего алкокси, гетероарилокси, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из низшего алкила,
галогена, гидрокси, и низшего алкокси,
25 арила, необязательно замещенного одной или несколькими
группами, выбранными из низшего алкила, галогена,
гидрокси, и низшего алкокси,
гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими
группами, выбранными из низшего алкила, галогена,
30 гидрокси, и низшего алкокси,
галогена, циано, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12, и -S(0)nNR13R14;
R5 выбирают из водорода, галогена, ОН, NH2, CF3, -CF2H, алкила, алкенила, и алкинила;
R6 выбирают из водорода, -ОН, -NH2, -NHC(0)R11, галогена и алкила;
R7 выбирают из водорода и низшего алкила; 5 каждый п независимо означает 0, 1, или 2;
R11, R12, R13, и R14 независимо выбирают из водорода, алкила, алкенила,
алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила, и гетероцикла, каждый из
которых, за исключением водорода, необязательно замещен одной или
несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила,
10 гидрокси, и низшего алкокси, или R13 и R14, вместе с азотом, к которому
они присоединены, объединены с образованием гетероциклического
кольца, которое необязательно замещено одной или несколькими
группами, выбранными из галогена, низшего алкила, гидрокси, и низшего
алкокси и дополнительно необязательно включает один или два
15 дополнительных гетероатомов в гетероциклическом кольце, где один или
два дополнительных гетероатома выбирают из -О-, -S-, и -N(R15)-; и
R15 выбирают из водорода, низшего алкила, -C(0)R11, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12, и -S(0)nNR13R14
при условии, что
20 R1 не является необязательно замещенным фенилом или необязательно
замещенным 4-пиридинилом;
когда X означает N, R2 означает водород или метил, R3 и R5 означают водород,
и Y отсутствует, то R1 не означает хинолин-6-ил, 7-фторхинолин-6-ил, 3-
хиназолин-6-ил, 2-3-дигидро-бензофуран-5-ил, или 2,3-дигидро-
25 бензо[1,4]диоксин-6-ил; и
когда X означает N, R2, R3 и R5 означают водород, и Y означает -О- или -N(R7)-, и R1 означает хинолин-6-ил, 7-фторхинолин-6-ил, З-хиназолин-6-ил, 2-3-дигидро-бензофуран-5-ил, или 2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил; то R4 означает необязательно замещенный гетероарил. 30 [003] Также обеспечивается композиция, включающая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
[004] Также обеспечивается способ ингибирования активности c-Met, включающий введение в контакт рецептора с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь. 5 [005] Также обеспечивается способ лечения рака, восприимчивого к
ингибированию c-Met, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь. [006] В том смысле, в каком они употребляются в настоящем описании,
10 следующие слова, фразы и символы в целом имеют значения, изложенные ниже, кроме случаев, когда контекст, в котором они используются, указывает иначе. Следующие сокращения и термины имеют везде указанные значения: [007] Тире ("-"), которое не расположено между двумя буквами или символами, используют для указания точки присоединения заместителя. Например,
15 радикал
-CONH2 присоединен через атом углерода.
[008] Термин "алкил" в этом документе относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, метил, этил, 20 н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, и т-бутил. "Низший алкил" относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-4 атомов углерода.
[009] Под термином "алкокси" подразумевают алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с указанным числом атомов углерода, присоединенную
25 через кислородный мостик, такую как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси, и т.п. Алкокси группы будут обычно содержать от 1 до 6 атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик. ""Низший алкокси" относится к
30 алкокси-радикалу с прямой или разветвленной цепью, где алкильная часть содержит 1-4 атомов углерода.
[010] Термин "алкенил" в этом документе относится к С2-ю углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему один или несколько С=С
двойных связей. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, винил, 2-пропенил, и 2-бутенил.
[011] Термин "алкинил" в этом документе относится к С2-10 углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему один или несколько С=С 5 тройных связей. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, этинил, 2-пропинил, и 2-бутинил.
[012] Термин "циклоалкил" относится к насыщенной и частично ненасыщенной
циклической углеводородной группе, содержащей 3-12 атомов углерода.
Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются 10 перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил,
циклогексил, циклогексенил, циклогептил, и циклооктил. Кольцо может быть
насыщенным или содержать одну или несколько двойных связей (то есть
частично ненасыщенным), но не полностью сопряженным.
[013] "Арил" охватывает:
15 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например,
бензол;
бициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо
является карбоциклическим и ароматическим, например,
нафталин, индан, и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин; и
20 трициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо
является карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен. [014] Например, арил включает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, приконденсированные к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, 25 выбранных из N, О, и S, при условии, что точка присоединения находится на карбоциклическом ароматическом кольце. Двухвалентные радикалы, образованные из производных замещенного бензола и содержащие свободные валентности на атомах кольца называют замещенными фениленовыми радикалами. Двухвалентные радикалы, производные из одновалентных 30 полициклических углеводородных радикалов, названия которых оканчиваться на "-ил", образованные путем удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, называют путем добавления "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильную группу с двумя точками присоединения называют нафтилиден. Арил, однако, не
охватывает или только частично покрывает тем или иным способом гетероарил, отдельно определенный ниже. Следовательно, если один или несколько карбоциклических ароматических колец конденсированы с гетероциклическим ароматическим кольцом, получающаяся кольцевая система 5 представляет собой гетероарил, а не арил, как указано в данном документе. [015] Термин "галоген (остаток)" включает остаток фтора, хлора, брома и йода, и термин "галоген (вещество)" включает фтор, хлор, бром и йод в виде простых веществ.
[016] Термин "гетероарил" относится к
10 5-8-членным ароматическим, моноциклическим кольцам, содержащим
один или несколько, например, от 1 до 4, или, в некоторых вариантах осуществления, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, О, и S, где остальные атомы кольца являются атомами углерода;
15 8-12-членным бициклическим кольцам, содержащим один или несколько,
например, от 1 до 4, или, в некоторых вариантах осуществления,
от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, О, и S, где остальные
атомы кольца являются атомами углерода, и где по меньшей мере
один гетероатом присутствует в ароматическом кольце; и
20 11-14-членным трициклическим кольцам, содержащим один или
несколько, например, от 1 до 4, или в некоторых вариантах осуществления, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, О, и S, где остальные атомы кольца являются атомами углерода, и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом 25 кольце.
[017] Например, гетероарил включает 5-7-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, приконденсированное к 5-7-членному циклоалкильному кольцу. В случае таких конденсированных, бициклических гетероарильных кольцевых систем, где только одно из колец содержит один или несколько 30 гетероатомов, точка присоединения может быть на гетероароматическом кольце или на циклоалкильном кольце.
[018] Когда общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, такие гетероатомы не расположены рядом друг с другом. В некоторых вариантах осуществления, общее число атомов S и О в гетероарильной группе
- не более чем 2. В некоторых вариантах осуществления, общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле - не более чем 1. [019] Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, (пронумеровано начиная от положения присоединения, 5 которому присвоено старшинство 1), 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 1-пиразолил, 2,3-пиразолил, 2,4-имидазолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, триазолил, хинолинил,
10 пиразолил, и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.
[020] Двухвалентные радикалы, производные от одновалентных гетероарильных радикалов, названия которых оканчиваться на "-ил", получаемые путем удаления одного атома водорода от атома со свободной валентностью, называют путем добавления "-идеи" к названию
15 соответствующего одновалентного радикала, например, пиридильную группу с двумя точками присоединения называют пиридилиден. Гетероарил не охватывает или только частично покрывает арильные группы, как определено выше.
[021] Замещенный гетероарил также включает кольцевые системы, 20 замещенные одним или несколькими оксидными (-О ) заместителями, такие как пиридинил N-оксиды.
[022] Под термином "гетероцикл" подразумевают одиночное алифатическое кольцо, обычно с 3 - 7 атомами в кольце, содержащее по меньшей мере 2 атома углерода, в дополнение к 1-3 гетероатомам, независимо выбранным из
25 кислорода, серы, и азота, а так же их комбинации, содержащие по меньшей
мере один из вышеупомянутых гетероатомов. "Гетероцикл" также относится к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О, и S, конденсированному с 5- и 6-членным карбоциклическим ароматическим кольцом, при условии, что точка
30 присоединения находится на гетероциклическом кольце. Кольца могут быть насыщенными или содержать одну или несколько двойных связей (то есть частично ненасыщенными). Гетероцикл может быть замещенным с помощью оксо-группы. Точка присоединения может быть углеродом или гетероатомом в гетероциклическом кольце.
[023] Пригодные гетероциклы включают, например (пронумеровано начиная от положения присоединения, которому присвоено старшинство 1), 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, и 2,55 пиперазинил. Подразумевают, что морфолинильные группы также включают 2-морфолинил и 3-морфолинил (где пронумерованному кислороду присвоено старшинство 1). Замещенный гетероцикл также включает кольцевые системы, замещенные одним или несколькими оксо-фрагментами, такие как пиперидинил N-оксид, морфолинил-г> 1-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-
10 тиоморфолинил.
[024] Под термином "необязательный" или "необязательно" подразумевают, что после описанное событие или обстоятельство может или не может иметь место, и что описание включает случаи, в которых событие или обстоятельство имеет место, и случаи, в которых оно не случается. Например, "необязательно
15 замещенный алкил" охватывает и "алкил", и "замещенный алкил", как
определено ниже. Специалисту в данной области техники, что касается какой-либо группы, содержащей один или несколько заместителей, будет понятно, что такие группы не предназначены для введения какого-либо замещения или схем замещения, которые являются стерически непригодными, синтетически
20 невозможными и/или обладающими собственной неустойчивостью.
[025] Термин "замещенный", в данном контексте, означает, что любой один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме или группе заменен на вариант из указанной группы, при условии, что обычная валентность обозначенного атома не превышена. Когда заместителем является оксо (то
25 есть, =0) то заменяется 2 атома водорода на обозначенном атоме. Комбинации заместителей и/или переменных допускаются только, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям или пригодным синтетическим промежуточным соединениям. Под стабильным соединением или стабильной структурой подразумевают соединение, которое является в достаточной мере
30 устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси, и
последующее введение в препарат в качестве агента, обладающего по меньшей мере практической ценностью. Если не оговорено иное, заместители называют в ядре структуры. Например, следует понимать, что когда (циклоалкил)алкил перечислен в качестве возможного заместителя, точка
присоединения этого заместителя к ядру структуры находится в алкильной части.
[026] В некоторых вариантах осуществления, "замещенный одним или несколькими группами" относится к двум атомам водорода на обозначенном 5 атоме или группе, независимо замененным двумя вариантами из указанной группы заместителей. В некоторых вариантах осуществления, "замещенный одной или несколькими группами" относится трем атомам водорода на обозначенном атоме или группе, независимо замененным тремя вариантами из указанной группы заместителей. В некоторых вариантах осуществления,
10 "замещенный одной или несколькими группами" относится четырем атомам водорода на обозначенном атоме или группе, независимо замененным четырьмя вариантами из указанной группы заместителей. [027] Соединения описанные в данной заявке включают, но не ограничиваются перечисленным, их оптические изомеры, рацематы, и другие их смеси. В таких
15 ситуациях, отдельные энантиомеры или диастереоизомеры, то есть, оптически активные формы, могут быть получены путем асимметричного синтеза или путем разделения рацематов или смесей диастереоизомеров. Разделение рацематов или смесей диастереоизомеров может быть выполнено, например, с помощью стандартных методов, таких как кристаллизация в присутствии агента
20 для оптического расщепления, или хроматография, с использованием, например, колонки для хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Кроме того, такие соединения включают Z- и Е- формы (или цис- и транс-формы) соединений с углерод-углеродными двойными связями. В случае, если соединения, описанные в данной заявке существуют в разных
25 таутомерных формах, подразумевают, что термин "соединение" включает все таутомерные формы соединения. Такие соединения также включают кристаллические формы, в том числе полиморфы и клатраты. Подобным образом, подразумевают, что термин "соль" включает все изомеры, рацематы, другие смеси, Z- и Е-формы, таутомерные формы и кристаллические формы
30 соли указанного соединения.
[028] "Фармацевтически приемлемые соли" включают, но не ограничиваются перечисленным, соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорат, фосфат, дифосфат, гидробромат, сульфат, сульфинат, нитрат, и подобные соли; а так же соли с органической кислотой, такие как малат, малеат, фумарат,
тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицилат, стеарат, и алканоат, такой как ацетат, НООС-(СН2)п-СООН, где п означает 0-4, и подобные соли. Подобным образом, фармацевтически приемлемые катионы включают, но не 5 ограничиваются перечисленным катионы натрия, калия, кальция, алюминия, лития и аммония.
[029] Кроме того, если соединение, описанное в данной заявке, получают в виде соли присоединения кислоты, свободное основание может быть получено путем подщелачивания раствора кислой соли. Наоборот, если продукт
10 представляет собой свободное основание, соль присоединения, в частности, фармацевтически приемлемая соль присоединения, может быть получена путем растворения свободного основания в пригодном органическом растворителе и обработки раствора кислотой, в соответствии с обычными методиками получения солей присоединения кислот из основных соединений.
15 Специалист в данной области техники отметит различные синтетические методы, которые можно использовать для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения. [030] "Сольват", такой как "гидрат," образуют путем взаимодействия растворителя и соединения. Подразумевают, что термин "соединение"
20 включает сольваты, в том числе гидраты, соединений. Подобным образом,
"соли" включают сольваты, такие как гидраты, солей. Пригодными сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, в том числе моногидраты и полугидраты.
[031] "Хелаты" образуют путем координирования соединения к иону металлов 25 в двух (или более) точках. Подразумевают, что термин "соединение" включает хелаты соединений. Подобным образом, "соли" включают хелаты солей. [032] "Нековалентный комплекс" образуют путем взаимодействия соединения и другой молекулы, где ковалентная связь между соединением и указанной молекулой не образуется. Например, комплексообразование может 30 происходить благодаря ван-дер-ваальсовским взаимодействиям, образованию водородных связей, и электростатическим взаимодействиям (также называемым ионное связывание). Такие нековалентные комплексы включены в термин "соединение".
[033] Термин "водородная связь" относится к форме ассоциации между электроотрицательным атомом (т.н. акцептор водородной связи) и атомом водорода, присоединенным к второму, относительно электроотрицательному атому (т.н. донор водородной связи). Пригодные доноры и акцепторы 5 водородной связи хорошо изучены в медицинской химии (G. С. Pimentel and А. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, Сан-Франциско, 1960; R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, cc. 320-326 (1984)).
[034] В данном контексте термины "группа", "радикал" или "фрагмент" 10 являются синонимичными и предназначены для указания функциональных групп или фрагментов молекул, присоединяемых к связи или другим фрагментам молекул.
[035] Термин "активное средство" используют для указания химического вещества, которое обладает биологической активностью. В некоторых
15 вариантах осуществления, "активное средство" является химическим веществом, обладающим фармацевтической ценностью. [036] "Терапия" или "лечение" или "облегчение" относится к введению по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, субъекту, который
20 страдает раковым заболеванием, или у которого наблюдаются симптомы рака, или который имеет предрасположенность к появлению рака, с целью лечения, исцеления, облегчения, ослабления, изменения, устранения, улучшения, нормализации, или влияния на рак, симптомы рака, или предрасположенность к появлению рака.
25 [037] Термин "эффективное количество" относится к количеству по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, эффективному для "лечения" заболевания или расстройства у субъекта. В случае рака, эффективное количество может вызывать любое из изменений, наблюдаемых или измеряемых у субъекта, как
30 описано в определении "терапии", "лечения" и "облегчения" выше. Например, эффективное количество может снижать число раковых или опухолевых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать или останавливать инфильтрацию опухолевых клеток в периферические органы в том числе, например, распространение опухоли в мягкую ткань и кость; ингибировать или
останавливать метастазирование рака; ингибировать или останавливать рост опухоли; ослаблять до некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком, снижать болезненность и летальность; нормализировать качество жизни; или может вызывать комбинация таких действий. Эффективное 5 количество может быть количеством, достаточным для уменьшения симптомов заболевания, чувствительного к ингибированию активности c-Met. В случае терапии рака, эффективность in vivo может, например, быть измерена путем оценки срока выживания, времени до прогрессирования заболевания (ТТР), быстроты реакции (RR), длительности ответа, и/или качество жизни. 10 Эффективные количества могут изменяться, как очевидно, специалистом в данной области техники, в зависимости от пути введения, используемых вспомогательных веществ, и других, совместно используемых, лекарственных средств.
[038] Термин "ингибирование" указывает на уменьшение исходной
15 биологической активности или активности процесса. "Ингибирование
активности c-Met" относится к уменьшению активности c-Met в результате прямого или косвенного ответа на присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, относительно активности c-Met при отсутствии по меньшей
20 мере одного соединения и/или по меньшей мере одной ее фармацевтически приемлемой соли. Уменьшение активности может наблюдаться в результате прямого взаимодействия по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, с c-Met, или в результате взаимодействия по меньшей мере одного соединения
25 и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, с одним или несколькими другими факторами, которые в свою очередь оказывают влияние на c-Met активность. Например, присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, может уменьшать c-Met активность путем
30 прямого присоединения к c-Met, путем воздействия (прямого или косвенного) на другой фактор, заставляя его уменьшать активность c-Met, или путем (прямого или косвенный) уменьшения количества c-Met, присутствующей в клетке или организме.
и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где
X означает N, Y выбирают из -О-, -S-, и -N(R7)- и R1 выбирают из арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -CF3, -CF2H, циклоалкила, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -NR13R14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом; или
X означает N, Y отсутствует и R1 означает конденсированный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -CF3, -CF2H, циклоалкила, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -NR13R14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом; или
X означает C(R6), Y выбирают из -О-, -S-, и -N(R7)- или Y отсутствует, и R1 означает гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -CF3, -CF2H,
циклоалкила, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, гетероцикла,
гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -NR13R14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом;
R2 и R3 независимо выбирают из водорода и алкила, или R2 и R3, вместе с
углеродом, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из 3-7-членного циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла;
R4 выбирают из галогена, алкила, циклоалкила, гетероцикла, арила и гетероарила, каждый из которых, за исключением галогена, необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из
низшего алкила, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, и -NR13C(0)NR13R14,
низшего алкокси, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и низшего алкокси,
циклоалкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и низшего алкокси,
гетероциклоалкокси, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и
низшего алкокси, гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими
группами, выбранными из низшего алкила, галогена,
гидрокси, и низшего алкокси, гетероарилокси, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из низшего алкила,
галогена, гидрокси, и низшего алкокси, арила, необязательно замещенного одной или несколькими
группами, выбранными из низшего алкила, галогена,
гидрокси, и низшего алкокси,
гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими
группами, выбранными из низшего алкила, галогена,
гидрокси, и низшего алкокси,
галогена, циано, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -NR13C(0)R11,
5 -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12,
-NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12, и -S(0)nNR13R14; R5 выбирают из водорода, галогена, ОН, NH2, CF3, -CF2H, алкила, алкенила, и алкинила;
R6 выбирают из водорода, -ОН, -NH2, -NHC(0)R11, галогена и алкила; 10 R7 выбирают из водорода и низшего алкила; каждый п независимо означает 0, 1, или 2;
R11, R12, R13, и R14 независимо выбирают из водорода, алкила, алкенила,
алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила, и гетероцикла, каждый из
которых, за исключением водорода, необязательно замещен одной или
15 несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила,
гидрокси, и низшего алкокси, или R13 и R14, вместе с азотом, к которому
они присоединены, объединены с образованием гетероциклического
кольца, которое необязательно замещено одной или несколькими
группами, выбранными из галогена, низшего алкила, гидрокси, и низшего
20 алкокси и дополнительно необязательно включает один или два
дополнительных гетероатомов в гетероциклическом кольце, где один или два дополнительных гетероатома выбирают из -О-, -S-, и -N(R15)-; и R15 выбирают из водорода, низшего алкила,-С(0^11, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12, и -S(0)nNR13R14 25 при условии, что
R1 не является необязательно замещенным фенилом или необязательно
замещенным 4-пиридинилом;
когда X означает N, R2 означает водород или метил, R3 и R5 означают водород,
и Y отсутствует, то R1 не означает хинолин-6-ил, 7-фторхинолин-6-ил, 3-
30 хиназолин-6-ил, 2-3-дигидро-бензофуран-5-ил, или 2,3-дигидро-
бензо[1,4]диоксин-6-ил; и
когда X означает N, R2, R3 и R5 означают водород, и Y означает -О- или -N(R7)-,
и R1 означает хинолин-6-ил, 7-фторхинолин-6-ил, З-хиназолин-6-ил, 2-3-
дигидро-бензофуран-5-ил, или 2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил; то R4 означает необязательно замещенный гетероарил. [041] В некоторых вариантах осуществления, X означает N. В некоторых вариантах осуществления, X означает C(R6). В некоторых вариантах 5 осуществления, R6 выбирают из водорода, галогена и низшего алкила. В некоторых вариантах осуществления, R6 означает водород. [042] В некоторых вариантах осуществления, Y означает -О-. В некоторых вариантах осуществления, Y означает -S-. В некоторых вариантах осуществления, Y означает -N(R7)-. В некоторых вариантах осуществления, R7
10 означает водород или метил. В некоторых вариантах осуществления, R7 означает водород. В некоторых вариантах осуществления, Y отсутствует. [043] В некоторых вариантах осуществления, R1 означает 8-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -CF3, -CF2H, циклоалкила, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -
15 C(0)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -
NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -NR13R14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом.
20 В некоторых вариантах осуществления, R1 означает 8-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, и низшего алкила, замещенного низшим алкокси.
[044] В некоторых вариантах осуществления, R1 выбирают из хинолин-6-ила, 25 тиено[3,2-с]пиридин-2-ила, бензо[с!]тиазол-6-ила, и имидазо[1,2-а]пиридин-6-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, и низшего алкила, замещенного низшим алкокси. В некоторых вариантах осуществления, R1 выбирают из хинолин-6-ила, 30 необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, и низшего алкила, замещенного низшим алкокси.
[045] В некоторых вариантах осуществления, R1 означает кольцевую систему, выбранную из
где каждая из указанных кольцевых систем необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CF3, -CF2H, циклоалкила, -C(0)R11, C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -5 NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -
S(0)nNR13R14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -NR13R14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом. Во избежание неправильного толкования, каждая 10 из вышеуказанных кольцевых систем может быть присоединена к углероду,
несущему R2 и R3 на любом открытой валентности на любом из колец в кольцевых системах.
В некоторых вариантах осуществления, R1 означает кольцевую систему, выбранную из
10 где каждая из указанных кольцевых систем необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CF3, -CF2H, циклоалкила, -C(0)R11, C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего
15 алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -NR13R14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом. Во избежание неправильного толкования, каждая
из вышеуказанных кольцевых систем, изображенных выше, присоединяется к углероду, несущему R2 и R3 в указанном положении.
[046] В некоторых вариантах осуществления, R2 и R3 независимо выбирают из водорода и СгСб алкила или R2 и R3, вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-членный циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления, R2 означает водород и R3 выбирают из водорода и СгС6 алкила. В некоторых вариантах осуществления, R2 означает водород и R3 выбирают из водорода и метила. В некоторых вариантах осуществления, R2 и R3 означают водород. В некоторых вариантах осуществления, R2 и R3, вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-членный циклоалкил. [047] В некоторых вариантах осуществления, R4 означает арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из
низшего алкила, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего
алкокси, циано, галогена, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14,
-OC(0)R11, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -
NR13C(0)OR12, и -NR13C(0)NR13R14, низшего алкокси, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и
низшего алкокси, гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими
группами, выбранными из низшего алкила, галогена,
гидрокси, и низшего алкокси, гетероарилокси, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из низшего алкила,
галогена, гидрокси, и низшего алкокси, арила, необязательно замещенного одной или несколькими
группами, выбранными из низшего алкила, галогена,
гидрокси, и низшего алкокси, гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими
группами, выбранными из низшего алкила, галогена,
гидрокси, и низшего алкокси,
галогена, циано, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12, и -S(0)nNR13R14. [048] В некоторых вариантах осуществления, R4 означает арил, необязательно 5 замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси,
-NR13S(0)nR12, низшего алкокси, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкокси, замещенного гидрокси, и низшего алкокси, замещенного низшим алкокси. 10 [049] В некоторых вариантах осуществления, R4 означает фенил,
необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкокси, низшего алкокси, замещенного гидрокси, и низшего алкокси, замещенного низшим алкокси.
[050] В некоторых вариантах осуществления, R4 означает гетероцикл, 15 необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из
низшего алкила, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего
алкокси, циано, галогена, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14,
-OC(0)R11, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -
20 NR13C(0)OR12, и -NR13C(0)NR13R14,
низшего алкокси, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и
низшего алкокси,
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими
25 группами, выбранными из низшего алкила, галогена,
гидрокси, и низшего алкокси, галогена, циано, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12, и -S(0)nNR13R14. 30 [051] В некоторых вариантах осуществления, R4 выбирают из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, морфолин-4-ила, и 6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из
низшего алкила, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего
алкокси, циано, галогена, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14,
-OC(0)R11, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -
5 NR13C(0)OR12, и -NR13C(0)NR13R14,
низшего алкокси, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и
низшего алкокси,
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими
10 группами, выбранными из низшего алкила, галогена,
гидрокси, и низшего алкокси, галогена, циано, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12, и -S(0)nNR13R14. 15 [052] В некоторых вариантах осуществления, R4 выбирают из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, морфолин-4-ила, и 6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CF3, -CF2H, гидрокси, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, и 20 низшего алкила, замещенного низшим алкокси.
[053] В некоторых вариантах осуществления, R4 означает гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего
25 алкокси, циано, галогена, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14,
-OC(0)R11, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, и -NR13C(0)NR13R14, низшего алкокси, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и
30 низшего алкокси,
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, и низшего алкокси,
галогена, циано, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12, и -S(0)nNR13R14. [054] В некоторых вариантах осуществления, R4 выбирают из 1Н-пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-3-ила, 1Н-пиразол-4-ила, 1Н-имидазол-1-ила, 1Н-имидазол-4-ила, оксазол-2-ила, тиазол-2-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-5-ила, 1Н-пиррол-
2- ила, 1Н-пиррол-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, пиридин-2-ила, пиридин-
3- ила, и пиридин-4-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из
низшего алкила, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, и -NR13C(0)NR13R14, низшего алкокси, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и низшего алкокси, гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, и низшего алкокси, галогена, циано, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12, и -S(0)nNR13R14 [055] В некоторых вариантах осуществления, R4 выбирают из 1Н-пиразол-1-ила, 1 Н-пиразол-З-ила, 1Н-пиразол-4-ила, 1Н-имидазол-1-ила, 1Н-имидазол-4-ила, оксазол-2-ила, тиазол-2-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-5-ила, 1Н-пиррол-
2- ила, 1Н-пиррол-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, пиридин-2-ила, пиридин-
3- ила, и пиридин-4-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из
низшего алкила, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, и -NR13C(0)NR13R14, и
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, и низшего алкокси, [056] В некоторых вариантах осуществления, R4 выбирают из 1Н-пиразол-1-5 ила, 1 Н-пиразол-З-ила, 1Н-пиразол-4-ила, 1Н-имидазол-1-ила, 1Н-имидазол-4-ила, оксазол-2-ила, тиазол-2-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-5-ила, 1Н-пиррол-
2- ила, 1Н-пиррол-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, пиридин-2-ила, пиридин-
3- ила, и пиридин-4-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, необязательно
10 замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, и галогена.
[057] В некоторых вариантах осуществления, R4 означает низший алкил. [058] В некоторых вариантах осуществления, R5 означает водород. [059] В некоторых вариантах осуществления, п означает 0. В некоторых 15 вариантах осуществления, п означает 1. В некоторых вариантах осуществления, п означает 2.
[060] Также обеспечивается по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений 1 - 332 и/или по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая соль, описанная здесь.
20 [061] Соединения, описанные в данной заявке, и/или их фармацевтически
приемлемые соли, могут быть синтезированы из доступных для приобретения исходных веществ с помощью методов, хорошо известных в данной области техники. Следующие схемы иллюстрируют методы получения большинства соединений. В каждой из схем, LG и LG' означают уходящие группы, которые
25 могут быть одинаковыми или разными. Y' означает -NHR7, -ОН, -SH, -В(ОН)г, или B(OR')2, и R1, R2, R3, R4, R5 и Y принимают значения, указанные в данной заявке.
[062] Полученные таким образом соединения могут быть далее модифицированы в их периферийных положениях с обеспечением целевых соединений. Синтетические химические превращения описаны, например, в работах R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers
10 (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3"e изд., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); и L. Paquette, ред., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и их более поздних изданиях.
15 [063] Перед применением, по меньшей мере одно соединение и/или по
меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные здесь, могут быть очищены с помощью колоночной хроматографии,
высокоэффективной жидкостной хроматографии, кристаллизации, или другими пригодными методами.
[064] Также обеспечивается композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую 5 соль, описанные здесь, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
[065] Композицию, включающую по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, можно вводить разными известными способами, например, пероральным,
10 парентеральным, путем ингаляционного распыления, или через
имплантированный источник. Термин "парентеральный" в данном контексте включает подкожную, внутрикожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутриартериальную, интрасиновиальную, надчревную, интратекальную, внутриочаговую и внутричерепную инъекция или технику
15 вливания.
[066] Пероральная композиция может быть любой пероральной приемлемой лекарственной формой, включая, но не ограничиваясь перечисленным, таблетки, капсулы, эмульсии, и водные суспензии, дисперсии и растворы. Широко применяемые носители для таблеток включают лактозу и кукурузный
20 крахмал. Смазывающие вещества, такие как стеарат магния, также типично добавляют к таблеткам. В случае перорального введения в форме капсул, пригодные разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Когда водные суспензии или эмульсии вводят перорально, активный компонент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе, в сочетании с
25 эмульгирующим или суспендирующим агентами. При необходимости, могут быть добавлены определенные подсластители, вкусовые вещества, или красящие вещества.
[067] Стерильная инъецируемая композиция (например, водная или масляная суспензия) может быть составлена по методикам, известным в данной области 30 техники с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов (таких как, например, Tween 80) и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат также может быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3
бутандиоле. Среди фармацевтически приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно использовать, присутствуют маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют 5 стерильные нелетучие масла (например, синтетические моно- или ди-
глицериды). Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны для получения инъецируемых композиций, в равной степени, как и природные фармацевтически-приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных
10 вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спиртовый разбавитель или диспергатор, или карбоксиметилцеллюлозу, или подобные диспергирующие вещества. [068] Ингаляционная композиция может быть получена по методикам, хорошо известным в области технологии приготовления лекарственного средства и
15 может быть получена в виде растворов в соляном растворе, используя
бензиловый спирт или другие пригодные консерванты, стимуляторы абсорбции для повышения биодоступности, фторуглероды, и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие вещества, известные в данной области техники.
20 [069] Композиция для местного введения может быть составлена в виде масла, крема, лосьона, мази и т.п. Пригодные носители для композиции включают растительные или минеральные масла, белый петролатум (белый мягкий парафин), жиры или масла с разветвленной цепью, животные жиры и высокомолекулярные спирты (более чем С12). В некоторых вариантах
25 осуществления, фармацевтически приемлемый носитель является одним компонентом, в котором растворяется активный компонент. Также, при необходимости, могут быть включены эмульгирующие вещества, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также и агенты, придающие цвет или аромат. Кроме того, в лекарственной форме для наружного
30 применения могут использоваться агенты, усиливающие проникновение через кожу. Примеры таких усиливающих агентов могут быть найдены в патентах США 3,989,816 и 4,444,762.
[070] Крема могут быть составлены из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося воска и воды, в которую примешивают смесь активного
компонента, растворенного в небольшом количестве масла, такого как миндальное масло. Примером такого крема является крем, который включает приблизительно 40 частей воды, приблизительно 20 частей воска, приблизительно 40 частей минерального масла и приблизительно 1 часть 5 миндального масла. Мази могут быть составлены путем смешивания раствора активного компонента в масле растительного происхождения, например, миндальном масле, с теплым мягким парафином, и последующего охлаждения смеси. Примером такой мази является мазь, которая включает приблизительно 30 мас.% миндаля и приблизительно 70 мас.% белого мягкого парафина.
10 [071] Фармацевтически приемлемый носитель относится к носителю, который совместим с активными компонентами композиции (и, в некоторых вариантах осуществления, в состоянии стабилизировать активные компоненты) и не вреден для субъекта, подлежащего лечению. Например, солюбилизирующие компоненты, такие как циклодекстрины (которые образуют специфические,
15 более растворимые комплексы с по меньшей мере одним соединением и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой солью, описанным в данном описании), могут использоваться в качестве фармацевтических вспомогательных веществ для доставки активных компонентов. Примеры других носителей включают коллоидный диоксид кремния, стеарат магния,
20 целлюлозу, лаурилсульфат натрия, и пигменты, такие как D &C Желтый # 10. [072] Пригодные in vitro исследования могут использоваться для предварительной оценки эффективности по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном описании, в отношении ингибирующей активности на c-Met. По
25 меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая соль, описанные в данном описании, далее могут быть проанализированы на эффективность лечения рака с помощью in vivo исследований. Например, соединения, описанные в данном описании, и/или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть введены животному
30 (например, мышиная модель), которое страдает раковым заболеванием и,
соответственно, могут быть достигнуты терапевтические эффекты. На основе результатов, также может быть определен соответствующий диапазон доз и путь введения животным, таким как люди.
[073] Также обеспечивается способ ингибирования активности c-Met. Способ включает введение рецептора в контакт с количеством по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, эффективным для ингибирования активности c-Met. 5 [074] По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну
фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, можно применять для достижения полезного терапевтического или профилактического действия, например, у субъектов с раком. В данном контексте, термин "рак" относится к клеточным расстройствам, которые характеризуются неконтролируемой или
10 дерегулируемой пролиферацией клеток, пониженной клеточной
дифференцировкой, неуместной способностью к поражению окружающих тканей, и/или способностью к формированию нового роста в эктопических областях. Термин "рак" включает, но не ограничивается перечисленным, солидные опухоли и опухоли крови. Термин "рак" охватывает заболевания
15 кожи, тканей, органов, костей, хрящей, крови и сосудов. Термин "рак" дополнительно охватывает первичный и метастатический рак. [075] Неограничивающие примеры солидных опухолей включают рак поджелудочной железы; рак мочевого пузыря; колоректальный рак; рак молочной железы, включая метастатический рак молочной железы; рак
20 предстательной железы, включая андроген-зависимый и андроген-
независимый рак предстательной железы; рак почки, включая, например, метастатическую почечно-клеточную карциному; гепатоцеллюлярный рак; рак легких, включая, например, немелкоклеточный рак легких (NSCLC), бронхиоло-альвеолярную карциному (ВАС), и аденокарциному легких; рак яичников,
25 включая, например, прогрессирующий эпителиальный или первичный
перитонеальный рак; рак шейки матки; рак желудка; рак пищевода; рак головы и шеи, включая, например, сквамозную карциному головы и шеи; рак кожи, включая например, злокачественную меланому; нейроэндокринный рак, включая метастатические нейроэндокринные опухоли; опухоли мозга, включая,
30 например, глиому, анапластическую олигодендроглиому, мультиформную
глиобластому взрослых, и анапластическую астроцитому взрослых; рак костей; саркому мягких тканей; и рак щитовидной железы. [076] Неограничивающие примеры гематологических злокачественных опухолей включают острую миелоцитарную лейкемию (AML); хроническую
миелогенную лейкемию (CML), включая ускоренную CML и бластную фазу CML (CML-BP); острую лимфобластную лейкемию (ALL); хроническую лимфоцитарную лейкемию (CLL); болезнь Ходжкина (HD); неходжкинскую лимфому (NHL), включая фолликулярную лимфому и лимфому клеток 5 мантийной зоны; В-клеточную лимфому; Т-клеточную лимфому;
множественную миелому (ММ); макроглобулинемию Вальденстрома; миелодиспластические синдромы (MDS), включая рефрактерную анемию (RA), рефрактерную анемию с кольцевидными сидеробластами (RARS), рефрактерную анемию с избытком бластов (RAEB), и RAEB при
10 трансформации (RAEB-T); и миелопролиферативные синдромы.
[077] В некоторых вариантах осуществления, примеры рака, подлежащего лечению, включают, но не ограничиваются перечисленным, рак легких, рак головы и шеи, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак
15 желудка, рак почки, рак печени, рак мозга, рак костей, и лейкемию.
[078] В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные в данном описании, вводят совместно с другим терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления, другое терапевтическое
20 средство представляет собой такое средство, которое обычно вводят
пациентам с тем заболеванием или состоянием, которое лечится. По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, могут вводиться вместе с другим терапевтическим средством в одной и той же дозированной форме или в виде
25 отдельной дозированной формы. Когда осуществляют введение в виде
отдельной дозированной формы, другое терапевтическое средство может быть введено до введения, вместе с введением или после введения по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь.
30 [079] В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере одно
соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, вводят совместно с противоопухолевым средством. В данном контексте, термин "противоопухолевое средство" относится к любому агенту, который вводят субъекту с раком в целях его лечения. Неограничивающие
примеры противоопухолевых средств включают: радиотерапию; иммунотерапию; повреждающие ДНК химиотерапевтические средства; и химиотерапевтические средства, которые нарушают репликацию клеток. [080] Неограничивающие примеры повреждающих ДНК химиотерапевтических 5 средств включают ингибиторы топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан, камптотецин и их аналоги или метаболиты, и доксорубицин); ингибиторы топоизомеразы II (например, этопозид, тенипозид, и даунорубицин); алкилирующие агенты (например, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан, тиотепа, ифосфамид, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин,
10 декарбазин, метотрексат, митомицин С, и циклофосфамид); ДНК
интеркаляторы (например, цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин); ДНК интеркаляторы и генераторы свободных радикалов, такие как блеомицин; и нуклеозидные миметики (например, 5-фторурацил, капецитибин, гемцитабин, флударабин, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин, и
15 гидроксимочевина).
[081] Химиотерапевтические средства, которые нарушают репликацию клеток, включают: паклитаксель, доцетаксель, и родственные аналоги; винкристин, винбластин, и родственные аналоги; талидомид и родственные аналоги (например, СС-5013 и СС-4047); ингибиторы белка - тирозинкиназы (например,
20 иматиниб мезилат и гефитиниб); ингибиторы протеасомы (например,
бортезомиб); ингибиторы NF-каппа В, включая ингибиторы I каппа В киназы; антитела, которые связываются с белками, сверхэкспрессируемыми в раковых клетках, и таким образом понижающе регулируют репликацию клеток (например, трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб и бевацизумаб); и другие
25 ингибиторы белков или ферментов, известных способностью повышающе регулироваться, сверхэкспрессироваться или активироваться в раковых клетках, ингибирование которых понижающе регулирует репликацию клеток.
ПРИМЕРЫ
[082] Приведенные ниже примеры предназначены для чисто иллюстративных целей и, как следует считать, не ограничивают тем или иным образом заявленное изобретение. Были приложены усилия, чтобы гарантировать точность, что касается, используемых чисел (например, количеств, температур,
и т.д.) но некоторые экспериментальные ошибки и отклонения должны быть учтены. Если не указано иное, части являются массовыми частями, температура приведена в градусах Цельсия, и давление является атмосферным или близким к нему. Все данные МС получали на приборе agilent 5 6120, agilent 1100. Все реагенты, за исключением промежуточных соединений, используемых в настоящем изобретении, доступны для приобретения. Все названия соединений, за исключением реагентов, генерировали с помощью Chemdraw 8.0.
[083] В следующих примерах, используются указанные ниже сокращения: 10 AIBN а,а'-азо-изобутиронитрил
BINAP 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафтил
Вое mpem-бутоксикарбонил
ВосгО ди-т-бутил-дикарбонат
изо-ВиМОг изобутилнитрит 15 ДХМ дихлорметан
ДМФА Л/,Л/-диметилформамид
DMAP 4-диметиламинопиридин
DPPA дифенилфосфорилазид
DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
20 DEA Л/,Л/-диэтиламин
ее энантиомерный избыток
EtsN триэтиламин
ч час
HATU гексафторфосфат 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-Л/,Л/,Л/' N'-
25 тетра-метилурония
НМТА гексаметилентетрамин
НОАс уксусная кислота
Реагент Лоуссона 2,4-бис(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,3,2,4-дитиадифосфетан 30 мл миллилитр(-ы) мин. минута(-ы) МеОН метанол MsCI метансульфонилхлорид NBS /V-бромсукцинимид
Pd(dppf)CI2 комплекс дихлорид 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен-
палладия(М) - дихлорметан
Pd2(dba)3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
Pd(PPh3)4 тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
РРп3 трифенилфосфин
ТГФ тетрагидрофуран
Ti(M30-OPr)4 изопропилат титана(1\/)
Ксантфос 9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен
10 Синтез амина (NH2CR1R2R3 в схеме I и II): Промежуточное соединение А:
NaBH4 / DPPA/DBU ^ J Pd/C'H2
H ^N^N " ]\ " $ N H
(A-1) (A-2) (A-3) (A-4) (A)
1 Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегид (A-2)
[084] К раствору 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (A-1) (7.23 г, 61.2 ммоль) в
15 уксусной кислоте (20 мл) и воде (40 мл) добавляли НМТА (9.42 г, 67.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120 °С в течение 6 ч. Ее охлаждали на ледяной бане, и получающийся осадок собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (7.90 г) МС (m/z): 147 (М+1)+. (1 Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метанол (А-3)
20 [085] К раствору 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида (А-2) (5.0 г, 34.21 ммоль) в ЕЮН (150 мл) добавляли NaBH4 (1.30 г, 34.21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч. Ее концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (5.0 г). МС (m/z): 149 (М+1)+.
25 3-(Азидометил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (А-4)
[086] К смеси 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метанола (А-3) (1.0 г, 6.75 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляли DPPA (3.71 г, 13.5 ммоль) и DBU (0.821 г, 5.4 ммоль) соответственно. Ее нагревали с обратным холодильником под N2 в течение 6 ч, и затем концентрировали в вакууме. Получающийся остаток
30 растворяли в ЕЮАс (50 мл), промывали соляным раствором, сушили над
сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта.
Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0.587 г). МС (m/z): 174 (М+1)+. (1 Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метанамин (А)
[087] К смеси 3-(азидометил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (А-4) (1.50 г, 8.63 5 ммоль) в EtOAc (150 мл) добавляли 10% Pd/C (1.10 г). Получающуюся
реакционную смесь перемешивали под одной атмосферой Н2 при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.15 г). Промежуточное соединение В:
1 -(2-Хлорпиридин-3-ил)этанон (В-2)
[088] К раствору 2-хлорникотиновой кислоты (В-1) (7.88 г, 50.0 ммоль) в ТГФ (100 мл) по каплям при 0 °С добавляли бромид метилмагния (42 мл, ЗМ раствор 15 в этиловом эфире). После завершения добавления, реакционную смесь
перемешивали при 0 °С в течение 0.5 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь добавляли в смесь лед/вода (150 мл), и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na2S04 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, 120 (2-хлорпиридин-3-ил)этанона (В-2). МС (m/z): 156 (М+1)+. З-Метил-1 Н-пиразолопирроло[3,4-Ь]пиридин (В-3) [089] Раствор 1-(2-хлорпиридин-3-ил)этанона (В-2) (6 г, 38.6 ммоль) и гидразина (85%, 9.1 г, 154.4 ммоль) в пиридине (80 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до 25 комнатной температуры, концентрировали, разбавляли водой (80 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл*3). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Na2S04, и концентрировали в
вакууме. Получающийся остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (m/z): 134 (М+1)+.
трет-Бутил 3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-карбоксилат (В-4) [090] К раствору З-метил-1 Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (В-3) в EtOAc (300 мл) 5 добавляли (Вос)20 (16.4 г, 75 ммоль), DMAP (610 мг, 5 ммоль), и Et3N (10 г, 100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (5.3 г, 45.5% за две стадии). МС (m/z): 134.
10 3-(Бромметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин (В-5)
[091] К раствору трет-бутил З-метил-1 Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1 -карбоксилата (В-4) (699 мг, 3 ммоль) в ССЦ (15 мл) добавляли NBS (641 мг, 3.6 ммоль) и AIBN (70 мг, 0.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи и затем фильтровали.
15 Фильтрат промывали насыщенным водным Na2C03 (15 мл). Органический слой сушили над Na2S04 и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (m/z): 212 (М+1)+.
3-(Азидометил)-1 Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин (В-6)
20 [092] Смесь 3-(бромметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (В-5) и NaN3(390 мг, 6 ммоль) в ДМФА(6 мл) перемешивали при 80°С в течение 1.5 ч. Потом смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (25 мл). Получающуюся смесь экстрагировали этилацетатом (40 мл> <3). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (40 мл) и сушили над Na2S04.
25 Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали с помощью
хроматографии на силикагеле. Получали твердое вещество (152 мг, 29.1% за две стадии).
Хлорид (1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)метанаминия (В) [093] Смесь 3-(азидометил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (В-6) (152 мг, 0.87 30 ммоль), PPh3(465 мг, 1.74 ммоль) и 1 мл NH4OH в ТГФ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали, и получающийся остаток растворяли в этилацетате. Раствор обрабатывали 2М HCI, что приводило к выпадению осадков. Осадки собирали путем
5 (С-5) (С)
Метил 3-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (С-2) [094] К смеси З-хлорпиридин-2-карбонитрила (С-1) (1.01 г, 7.29 ммоль) и К2СО3 (1.10 г, 7.96 ммоль) в ДМФА (10 мл) и воде (1 мл) по каплям добавляли метилтиогликолят (0.709 мл, 7.93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 10 при 40 °С в течение 3 ч. Смесь гасили холодной водой (70 мл) и помещали на лед для улучшения выпадения осадка. Осадок собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 209 (М+1)+. Метил тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (С-3)
[095] К раствору метил 3-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата (С-2) (930 15 мг, 4.47 ммоль) в гипофосфористой кислоте (35 мл), охлажденному в ледяной бане, добавляли нитрит натрия (620 мг, 8.98 ммоль) в минимальном количестве воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч в ледяной бане, и затем рН устанавливали на значение приблизительно 7.0 с помощью 30% водного раствора гидроксида натрия. Получающуюся смесь экстрагировали ЕЮАс. 20 Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 194 (М+1)+. Тиено[3,2-Ь]пиридин-2-илметанол (С-4)
К раствору метил тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата (С-3) (600 мг, 3.1 ммоль) в 30 мл безводного ТГФ при 0 °С в течение 20 минут по каплям добавляли 25 LiAlhU (472 мг, 12.4 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл). Реакционную смесь
перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Добавляли МеОН и получающуюся
смесь очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 166 (М+1)+. 2-(Хлорметил)тиено[3,2-Ь]пиридин (С-5)
[096] К раствору тиено[3,2-Ь]пиридин-2-илметанола (С-4) (17 мг, 0.1 ммоль) в 5 безводном дихлорметане (10 мл) добавляли SOCI2 (120 мг). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, ее концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (m/z): 184 (М+1)+. Тиено[3,2-Ь]пиридин-2-илметанамин (С) 10 [097] 2-(Хлорметил)тиено[3,2-Ь]пиридин (С-5) (183 мг, 1 ммоль) растворяли в 1МН3/метанол (7 н., 10 мл). Получающуюся смесь перемешивали при 50 °С в течение 16 часов и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии. МС (m/z): 165 (М+1)+.
15 Промежуточные соединения D и D'
Метил тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксилат (D-2)
[098] К раствору 4-хлорпиридин-З-карбоксальдегида (D-1) (1.4 г, 10 ммоль), растворенного в ДМФА (10 мл) и воде (1 мл) частями добавляли К2СО3 (1.66 г, 12 ммоль) и метилтиогликолят (1.07 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь
20 перемешивали при 45°С в течение ночи и затем гасили холодной водой. Колбу помещали на лед для улучшения выпадения осадка. Осадок собирали путем фильтрования и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (1.23 г). МС (m/z): 194 (М+1)+. Тиено[3,2-с]пиридин-2-илметанол (D-3)
25 [099] К раствору метил тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксилата (D-2) (15 г, 77.6 ммоль) в безводном ТГФ (250 мл) при 0°С частями добавляли LiAIH4 (4.42 г, 116.4 ммоль). Суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем гасили путем добавления насыщенного водного NH4CI и фильтровали. Фильтрат промывали соляным раствором и концентрировали. Остаток использовали на
30 следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (10.3 г).
2-(Азидометил)тиено[3,2-с]пиридин (D-4)
[0100] К высушенной пламенем круглодонной колбе, содержащей тиено[3,2-с]пиридин-2-илметанол (D-3) (3.2 г, 19.4 ммоль) добавляли DPPA (8 г, 6.26 мл, 5 29.1 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5
минут и охлаждали до 0°С с последующим добавлением DBU (4.43 г, 4 мл, 29.1 ммоль) посредством шприца. Смеси позволяли перемешиваться при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем распределяли между водой и этиловым эфиром. Водный слой 10 экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные органические слои
промывали соляным раствором, сушили над Na2S04, концентрировали, и очищали с помощью хроматографии с получением продукта (3.27 г). МС (m/z): 191 (М+1)+.
Гидрохлорид тиено[3,2-с]пиридин-2-илметанамина (D) 15 [0101] К раствору 2-(азидометил)тиено[3,2-с]пиридина (D-4) (3 г, 15.8 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляли Ph3P (8.27 г, 31.5 ммоль) с последующим добавлением NH4OH (2 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2.5 20 г).
Тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоновая кислота (D'-1)
[0102] К раствору метил тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксилата (D-2) (12 г, 62.1 ммоль) в МеОН (150 мл) и Н20 (15 мл) добавляли LiOH.H20 (5.2 г, 124.2 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и затем
подкисляли 1 н. водной HCI. Получающийся белый осадок собирали путем фильтрования и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 179 (М)+.
Л/-Метокси-/У-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид (D'-2) 5 [0103] К раствору тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (D'-1) (11.5 г, 64.2 ммоль) в ДХМ (200 мл) и ДМФА (50 мл) добавляли Et3N (19.5 г, 26.6 мл, 192.6 ммоль) с последующим добавлением HATU (36.6 г, 96.3 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, и затем обрабатывали гидрохлоридом Л/,0-диметилгидроксиламина (6.9 г, 70.6
10 ммоль). Перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной
температуре. Растворитель удаляли. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали водой и соляным раствором. Органический слой сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 223 (М+1)+.
15 1-(Тиено[3,2-с]пиридин-2-ил)этанон (D'-3)
[0104] К раствору Л/-метокси-Л/-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида (D'-2) (11.1 г, 50 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) добавляли MeMgBr (ЗМ в этиловом эфире, 25 мл, 75 ммоль) при 0°С под N2. Реакционной смеси позволяли нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи.
20 Для гашения реакции добавляли насыщенный водный раствор NH4CI.
Получающуюся смесь затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Na2S04, фильтровали, и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 178 (М+1)+. 1 -(Тиено[3,2-с]пиридин-2-ил)этанол (D'-4)
25 [0105] К раствору 1-(тиено[3,2-с]пиридин-2-ил)этанона (D'-3) (3.5 г, 1 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) частями при 0°С добавляли LiAIH4 (1.13 г, 1.5 ммоль). Суспензию перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4CI и фильтровали. Фильтрат промывали соляным раствором, концентрировали, и затем использовали на
30 следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. 1 -(Тиено[3,2-с]пиридин-2-ил)этанамин (D')
Промежуточное соединение D' получали из 1-(тиено[3,2-с]пиридин-2-ил)этанола (D'-4) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения А из А-3, как описано выше.
(Е-1) (Е-2) (Е-3) (Е)
Тиено[2,3-Ь]пиридин-2-илметанол (Е-2)
5 Е-2 получали из тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбальдегида (Е-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения А-3 из А-2, как описано выше. МС (m/z): 166 (М+1)+. Тиено[2,3-Ь]пиридин-2-илметанамин(Е)
Промежуточное соединение Е получали из тиено[2,3-Ь]пиридин-2-илметанола 10 (Е-2) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения С из С-4, как описано выше. МС (m/z): 165 (М+1)+.
(F-5) (F-6) (F-7) (h)
15 Метил 5-метилтиофен-2-карбоксилат (F-2)
[0106] К раствору 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (F-1) (14.0 г, 0.1 моль) в МеОН (250 мл) добавляли концентрированную H2S04 (2.0 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 60 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли этилацетат для разбавления 20 реакционной смеси. Затем органический раствор промывали насыщенным водным раствором Na2CC> 3, и сушили над Na2S04. Растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (13.4 г). Метил 5-метил-4-нитротиофен-2-карбоксилат (F-3)
[0107] Раствор концентрированной HNO3 (7.2 мл, 111.5 ммоль) в концентрированной H2SO4 (20 мл) добавляли по каплям к раствору метил 5-метилтиофен-2-карбоксилата (F-2) (13.4 г, 86.0 ммоль) в концентрированной H2S04 (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 5 минут и выливали в смесь лед-вода. Осадок отфильтровывали и промывали водой. А твердое вещество собирали в качестве продукта (14.8 г). Метил 4-амино-5-метилтиофен-2-карбоксилат (F-4)
[0108] К раствору метил 5-метил-4-нитротиофен-2-карбоксилата (F-3) (14.8 г, 73.6 ммоль) в МеОН/ТГФ (1:1, 300 мл) добавляли Ni Ренея. Реакционную смесь
10 вакуумировали и трижды наполняли водородом, и затем перемешивали при
комнатной температуре в течение 36 ч при давлении водорода 1 атмосфера. Ni Ренея отфильтровывали, и фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали водной HCI (1 н., 150 мл) и фильтровали. Фильтрат обрабатывали водным NaOH (1 н.) до приведения рН до значения приблизительно 8-9. Затем смесь
15 экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na2S04, и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (8.1 г).
Метил 1-ацетил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилат (F-5)
К раствору метил 4-амино-5-метилтиофен-2-карбоксилата (F-4) (5.1 г, 30 20 ммоль) в толуоле (120 мл) добавляли уксусный ангидрид (16.0 г, 0.12 моль) и ацетат калия (1.5 г, 15.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100 °С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь обрабатывали изобутилнитритом (10.5 г, 90.0 ммоль), и затем перемешивали при 100°С в течение ночи. Добавляли воду, и затем смесь 25 экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии, элюируя Pet/EtOAc=10/1 с получением указанного в заголовке соединения (5.3 г) в качестве продукта. (1 Н-Тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)метанол (F-6) 30 [0109] К раствору метил 1-ацетил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (F-5) (4.5 г, 20.0 ммоль) в МеОН (30 мл) медленно добавляли NaBH4 (836 мг, 22.0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем концентрировали. Остаток растворяли в безводном ТГФ (80 мл) и затем при 0°С медленно добавляли LiAIH4 (1.5 г, 40.0 ммоль). Реакционную смесь
перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Водный раствор NH4CI добавляли по каплям для гашения реакции. Получающуюся смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Na2S04, и концентрировали в вакууме с 5 получением указанного в заголовке соединения (2.9 г). Хлорид (1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)метанаминия (F) Промежуточное соединение F получали из (1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)метанола (F-6) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения D из D-3, как описано выше.
Промежуточное соединение G и G': 1Н-Тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоновая кислота (G-1)
[0110] К раствору метил 1-ацетил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (F-5) (4.9 г, 21.8 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли водный раствор КОН (6 н., 10 мл). 15 Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем концентрировали в вакууме. Добавляли водную HCI (6 н.) до приведения рН до значения 5-6. Осадки собирали путем фильтрования с получением
(G'-З) (G'-4) (G'-5 ^>
20 Метил 1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилат (G-2)
[0111] К раствору 1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоновой кислоты (G-1) (3.0 г, 17.9 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли концентрированную H2S04 (0.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником
в течение 60 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Для разбавления смеси добавляли этилацетат. Смесь промывали водным раствором Nar-ЮОз, сушили над Na2S04, и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2.4 г).
5 Метил 2-этил-2Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилат (G-3) и метил 1-этил-1 Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилат (G'-3)
[0112] К раствору метил 1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (G-2) (760 мг, 4.2 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли бромэтан (915 мг, 8.3 ммоль) и К2СО3 (1.7 г, 12.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110 °С в течение 3 ч в 10 запаянной трубке. После охлаждения до комнатной температуры, смесь
концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением двух продуктов:
[0113] Метил 2-этил-2Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилат (351 мг) (G-3). МС
(m/z): 211 (М+1)+.
15 [0114] Метил 1-этил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилат (272 мг) (G'-З). МС (m/z): 211 (М+1)+.
Хлорид (2-этил-2Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)метанаминия (G) Промежуточное соединение G получали из метил 2-этил-2Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (G-3) следуя подобным методикам синтеза 20 промежуточного соединения D из D-2, как описано выше. МС (m/z): 182 (М+1)+.
Хлорид (1-этил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)метанамина (G') Промежуточное соединение G' получали из метил 1-этил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (G'-З) следуя подобным методикам синтеза 25 промежуточного соединения D из D-2, как описано выше. МС (m/z): 182 (М+1)+.
Промежуточное соединение Н и Н':
(Н'-1) (Н'-2) (Н'-З) (Н')
1 Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид (Н-2)
[0115] К раствору метил 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата (Н-1) (880 мг, 5.0 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли NH3.H20 (6 мл). Реакционный раствор 5 нагревали при 80°С в течение ночи. После охлажденя до комнатной
температуры, смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (805 мг) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (m/z): 162 (М+1)+.
10 (1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)метанамин (Н)
[0116] К раствору 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамида (Н-2) (805 мг, 5.0 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) при 0°С под 1 атм N2 медленно добавляли LiAIH4 (570 мг, 15 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь затем охлаждали до 0°С, концентрировали, и затем очищали с помощью 15 хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (720 мг). МС (m/z): 148 (М+1)+.
Метил 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат (Н'-1)
[0117] К раствору метил 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата (Н-1) (528 мг, 20 3 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) при 0°С добавляли NaH (240 мг, 6 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали в течение 0.5 ч под М2, и затем по каплям добавляли SEMCI (526 мг, 3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Для гашения реакции добавляли Н20. Получающуюся смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над 25 Na2S04, и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения
(750 мг), которое использовали на следующей стадии без очистки. МС (m/z): 307 (М+1)+.
(1-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)метанамин (Н') 5 Промежуточное соединение Н' получали из метил 1-((2-
(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата (Н'-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения D из D-2, как описано выше. МС (m/z): 278 (М+1)+.
10 Промежуточное соединение I:
(1-1) (I-2) (I)
(1 Н-Пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метанамин (I)
Промежуточное соединение I получали из метил 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата (1-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточного 15 соединения Н, как описано выше. МС (m/z): 148 (М+1)+.
Тиено[2,3-Ь]пиридин(и-2)
20 [0118] К энергично перемешиваемой смеси 2-нитротиофена (J-1) (13 г, 0.1 моль) и концентрированной соляной кислоты (195 мл) при 0°С добавляли олово (25 г). После того, как большая часть олова была растворена, добавляли EtOH (70 мл) и безводный ZnCb (6 г). Смесь нагревали до 85°С, и затем обрабатывали бис(диэтилацеталем) малональдегида (17.2 г, 0.078 моль) в ЕЮН (30 мл).
Получающуюся реакционную смесь выдерживали при 85 °С в течение 1 ч, затем выливали на лед (100 г), подщелачивали с помощью NH3.H20, и экстрагировали ДХМ (75 млхЗ). Объединенные органические слои концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с 5 получением указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 135 (М)+. 3-Бромтиено[2,3-Ь]пиридин (J-3)
[0119] Бром (2.08 г, 13 ммоль) добавляли по каплям к смеси тиено[2,3-Ь]пиридина (J-2) (1.35 г, 10 ммоль), дикалия моногидроортофосфата (940 мг, 5.4 ммоль), бикарбоната натрия (840 10 ммоль), и сульфата магния (2.0 г, 16.7
10 ммоль) в хлороформе (40 мл), которую перемешивали при нагревании с
обратным холодильником в течение 16 ч, получающуюся смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 ч, затем фильтровали и промывали с помощью ДХМ. Фильтрат концентрировали, и очищали с помощью хроматографии. МС (m/z): 214 (М+1)+.
15 Тиено[2,3-Ь]пиридин-3-карбонитрил (J-4)
[0120] К перемешиваемому раствору 3-бромтиено[2,3-Ь]пиридина (J-3) (107 мг, 0.5 ммоль) и CuCN (60 мг, 0.67 ммоль) в безводном ДМФА(4 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (57 мг, 0.05 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали с использованием азота и перемешивали при 120 °С в течение 5 ч. Затем
20 охлажденную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 161 (М+1)+. Тиено[2,3-Ь]пиридин-3-илметанамин (J)
[0121] К раствору тиено[2,3-Ь]пиридин-3-карбонитрила (J-4) (320 мг, 2 ммоль) в NH3.EtOH (25 мл) добавляли Ni Ренея (приблизительно 300 мг). Реакционную 25 смесь вакуумировали с использованием водорода и перемешивали при
комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без очистки. МС (m/z): 165 (М+1)+.
30 Промежуточное соединение К:
Н-Имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрил (К-2)
[0122] К раствору 6-аминоникотинонитрила (К-1) (4.0 г, 33.6 ммоль) в безводном ЕЮН (160 мл) добавляли 2-хлорацетальдегид (40% в Н20, 27.5 мл, 168 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, и 5 затем концентрировали. Получающийся остаток растворяли в воде и рН устанавливали на значение > 7 насыщенным раствором NaHCCb. Осадок собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (4.80 г). (Н-Имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)метанамин (К)
Промежуточное соединение К получали из Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-10 карбонитрила (К-2) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения J из J-4, как описано выше.
15 [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-карбонитрил (L-2)
[0123] К перемешиваемому раствору 6-аминоникотинонитрила (L-1) (8.7 г, 73 ммоль) в ДМФА (35 мл) добавляли диметилацеталь Л/,Л/-диметилформамида (35 мл, 294 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, летучие вещества удаляли при
20 пониженном давлении с получением целевого промежуточного соединения, Л/1-(5-цианопиридин-2-ил)-Л/,Л/-диметилформамидина.
[0124] К охлажденному льдом, перемешиваемому раствору вышеупомянутого продукта в метаноле (200 мл) и пиридине (11.5 мл, 143 ммоль) добавляли гидроксиламин-О-сульфоновую кислоту (11.3 г, 100 ммоль). Реакционной смеси
25 позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и соляным раствором,
30 сушили над безводным Na2S04, фильтровали, и концентрировали.
Получающийся остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (5.5 г). МС (m/z): 145 (М+1)+. [1,2,4]Триазоло[1,5-а]пиридин-6-илметанамин (L)
Промежуточное соединение L получали из [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-5 карбонитрила (L-2) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения J из J-4, как описано выше.
Промежуточное соединение М:
(М-1) (М)
10 Пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-илметанамин (М)
Промежуточное соединение М получали из пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбонитрила (М-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения J из J-4, как описано выше. МС (m/z): 149 (М+1)+.
15 Промежуточное соединение N:
(N)
Промежуточное соединение N получали из хинолин-6-карбоновой кислоты, как описано в US2007/ 0265272.
20 Промежуточное соединение О:
Хинолин-6-карбонилхлорид (0-2)
[0125] К смеси хинолин-6-карбоновой кислоты (0-1) (2.0 г, 11.5 ммоль) в CH2CI2 (250 мл) добавляли 3 капли ДМФА при 0°С, с последующим добавлением по 25 каплям оксалилхлорида (7.3 г, 57.5 ммоль). Получающуюся реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2.2 г).
Хинолин-6-карбоксамид (О-З)
[0126] К раствору хинолин-6-карбонилхлорида (0-2) (2.2 г, 10.5 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С добавляли аммиак (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали и промывали 5 водой (15 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1.5 г). МС (m/z): 173 (М+1)+. Хинолин-6-карбонитрил (0-4)
[0127] К смеси хинолин-6-карбоксамида (О-З) (1.2 г, 7.2 ммоль) и триэтиламина (2.2 г, 21.8 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С добавляли ангидрид трифторуксусной 10 кислоты (1.9 г, 8.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С, затем гасили водой. Получающуюся смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой сушили над безводным Na2S04, и концентрировали с получением искомого, указанного в заголовке соединения (1.0 г). МС (m/z): 154 (М)+.
15 1-(Хинолин-6-ил)циклопропанамин (О)
[0128]Этилбромид магния (7.7 ммоль, 3 М в этиловом эфире) добавляли к раствору хинолин-6-карбонитрила (0-4) (540 мг, 3.5 ммоль) и Т1(Оизо-Рг)4 (3.9 ммоль, 1.16 мл) в Et20 (15 мл) при -70°С. Получающийся желтый раствор перемешивали в течение 10 мин, нагревали до комнатной температуры в
20 течение 1.5 ч, и затем обрабатывали BF3.OEt2 (7 ммоль, 0.88 мл).
Получающуюся смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли 1 н. водную HCI (11 мл) и этиловый эфир (40 мл) с последующим добавлением NaOH (10% водн., 30 мл). Смесь экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные слои этилового эфира сушили над безводным Na2S04,
25 фильтровали, и концентрировали в вакууме с получением сырого, указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (m/z): 185 (М+1)+.
Промежуточное соединение Р
6-Бром-7-фторхинолин и 6-бром-5-фторхинолин (Р-2)
[0129]Смесь 4-бром-З-фторанилина (Р-1) (5.7 г, 30 ммоль), пропан-1,2,3-триола (11.04 г, 120 ммоль), FeS04.7H20 (1.92 г, 6.9 ммоль), и нитробензола (2.22 г, 18 5 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли концентрированную H2SO4 (9.7 г, 9.9 ммоль). Получающуюся смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выливали в воду, подщелачивали с помощью NH3.H20 до рН приблизительно 8, и экстрагировали
10 с помощью ДХМ. Концентрированный органический слой очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя смесью Pet/EtOAc=15/1) с получением указанной в заголовке смеси соединений. 6.78 г. МС (m/z): 226 (М+1)+. (7-Фторхинолин-6-ил)метанамин и (5-фторхинолин-6-ил)метанамин (Р) [0130] Эти соединения получали из 6-бром-7-фторхинолина и 6-бром-5-
15 фторхинолина (Р-2) следуя подобным методикам синтеза Промежуточного соединения J из J-3, как описано выше. МС (m/z): 177 (М+1)+.
Промежуточное соединение Q:
СК^ KSCN/Br2 CI^NL S Na2S03 CIVNVSH HC02H CI^N^S
(Q"1> (Q-2) (Q-3) (CM)
Pd2(dba)3 NC N s Ni ренея K1^^N s
Zn(CN)2/DPPF ^ N \^^N
(Q-5) (Q)
20 5-Хлортиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амин (Q-2)
[0131] К ледяной уксусной кислоте (125 мл) предварительно охлажденной до 5°С добавляли тиоцианат калия (93 г, 961 ммоль) и 6-хлорпиридин-З-амин (Q-1) (15 г, 117 ммоль). Смесь помещали в охлаждающую смесь льда и соли, и перемешивали, пока добавляли 10 мл брома в ледяной уксусной кислоте (30
мл) из капельной воронки при такой скорости, что температура никогда не поднималась выше 0°С. После того, как был добавлен весь бром, раствор перемешивали в течение дополнительных 2 ч при 0°С и при комнатной температуре в течение ночи. Быстро добавляли воду (60 мл), и взвесь, 5 выдерживаемую при 90°С, фильтровали в горячем состоянии. Оранжевый осадок на фильтре помещали в реакционную колбу. К колбе добавляли ледяную уксусную кислоту (60 мл). Смесь в колбе выдерживали при 85°С, и фильтровали в горячем состоянии еще раз. Объединенные фильтраты охлаждали и нейтрализовали концентрированным раствором аммиака до рН 6. 10 Осадок собирали в виде указанного в заголовке соединения (19 г). МС (m/z): 186 (М+1)+.
3-Амино-6-хлорпиридин-2-тиол (Q-3)
[0132]5-Хлортиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амин (Q-2) (19 г, 103 ммоль), содержащий сульфит натрия (2 г) нагревали с обратным холодильником в 20% водном
15 растворе гидроксида натрия (150 мл) в течение ночи. Твердые вещества полностью растворялись через 1 ч, затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Раствор нейтрализовали муравьиной кислотой. Осадок собирали путем фильтрования в виде указанного в заголовке соединения (16.4 г). 5-Хлортиазоло[5,4-Ь]пиридин (Q-4)
20 [0133]3-Амино-6-хлорпиридин-2-тиол (Q-3) (16.4 г, 103 ммоль) в муравьиной
кислоте (80 мл) нагревали с обратным холодильником при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и нейтрализовали концентрированным аммиаком до рН 7. Осадок собирали путем фильтрования в виде указанного в заголовке соединения (14.5 г). МС (m/z): 171 (М+1)+.
25 Тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Q-5)
[0134] К 8 мл пробирке с завинчивающейся крышкой, оснащенной якорем магнитной мешалки, добавляли 5-хлортиазоло[5,4-Ь]пиридин (Q-4) (460 мг, 2.7 ммоль), Zn(CN)2(316 мг, 2.7 ммоль), Pd2(dba)3 (123 мг, 0.13 ммоль), DPPF (150 мг, 0.27 ммоль) и ДМФА (5 мл, влажный, содержащей 1% Н20). Пробирку
30 продували азотом, затем закрывали крышкой. Смесь перемешивали при 120°С в течение ночи, и затем концентрировали в вакууме. Получающийся остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (151 мг). Тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-илметанамин (Q)
Промежуточное соединение Q получали из тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-карбонитрила (Q-5) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения J из J-4, как описано выше. МС (m/z): 166 (М+1)+. Промежуточное соединение R:
Этил 2-(4-хлорпиридин-3-иламино)-2-оксоацетат (R-2)
[0135] К раствору 4-хлорпиридин-З-амина (R-1) (5 г, 38.9 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли Et3N (4.72 г, 6.5 мл, 46.7 ммоль), с последующим добавлением по каплям этил 2-хлор-2-оксоацетата (5.84 г, 4.78 мл, 42.8 ммоль) в ТГФ (5 мл) при
10 0°С. Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем концентрировали в вакууме. Получающийся остаток растворяли в ЕЮАс, и промывали водным насыщенным №НСОз. Органический слой отделяли, сушили над Na2S04, и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей
15 стадии без дополнительной очистки. МС (m/z): 229 (М+1)+. Этил тиазоло[4,5-с]пиридин-2-карбоксилат (R-3)
[0136] Раствор этил 2-(4-хлорпиридин-3-иламино)-2-оксоацетата (R-2) (8 г, 35 ммоль) и реагент Лоуссона (8.5 г, 21 ммоль) в толуоле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, и затем концентрировали в вакууме. 20 Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 209 (М+1)+. Тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметанол (R-4)
[0137] К раствору этил тиазоло[4,5-с]пиридин-2-карбоксилата (R-3) (5 г, 24 ммоль) в этаноле (100 мл) при 0°С частями добавляли NaBH4 (0.9 г, 24 ммоль). 25 Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем концентрировали. Получающийся остаток растворяли в ЕЮАс, промывали водой. Органический слой отделяли, сушили над Na2S04, концентрировали в
вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 167 (М+1)+. Тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметанамин (R)
Промежуточное соединение R получали из тиазоло[4,5-с]пиридин-2-5 илметанола (R-4) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения А из А-3, как описано выше. МС (m/z): 165 (М)+.
Промежуточное соединение S:
|Г^ГС1 lfNYC'° PeareHTj1°yCC0HarN^s NBS rf^W NH3
N NH2 N ^ N S Br
(S-1) (S-2) (S-3) (S-4) (S)
10 Л/-(2-Хлорпиридин-3-ил)ацетамид (S-2)
[0138] К смеси З-хлорпиридин-2-амина (S-1) (12.8 г, 100 ммоль) и Et3N (3 мл) в сухом ДХМ (50 мл) по каплям добавляли ацетилхлорид (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем рН устанавливали на значение приблизительно 7 с помощью водного раствора 15 NaHCO-з, и экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой промывали водой, сушили над Na2S04, и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (17.1 г). МС (m/z): 171.6 (М+1)+. 2-Метилтиазоло[5,4-Ь]пиридин (S-3)
Промежуточное соединение S-3 получали из Л/-(2-хлорпиридин-3-20 ил)ацетамида (S-2) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения R-3 из R-2, как описано выше. МС (m/z): 151.6 (М+1)+. 2-(Бромметил)тиазоло[5,4-Ь]пиридин (S-4)
Промежуточное соединение S-4 получали из 2-метилтиазоло[5,4-Ь]пиридина (S-3) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения В-5 25 из В-4, как описано выше.
Тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-илметанамин(5)
Промежуточное соединение S получали из 2-(бромметил)тиазоло[5,4-Ь]пиридина (S-4) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения С из С-5, как описано выше. МС (m/z): 166 (М+1)+.
Промежуточное соединение Т и Т
Метил бензо[с!]тиазол-6-карбоксилат (Т-2)
Промежуточное соединение Т2 получали из бензо[с1]тиазол-6-карбоновой кислоты (Т-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения F-2 из F-1, как описано выше. Бензо[с1]тиазол-6-илметанамин (Т)
Промежуточное соединение Т получали из метил бензо[с!]тиазол-6-карбоксилата (Т-2) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения D из D-2, как описано выше. МС (m/z): 165 (М+1)+. 1 -(Бензо[о!]тиазол-6-ил)этанамин (Т)
Промежуточное соединение Т' получали из бензо[с1]тиазол-6-карбоновой кислоты (Т-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточное соединение D'-5 из D'-1, как описано выше, и промежуточного соединения D из D-4, как описано выше. МС (m/z): 179(М+1)+.
Синтез промежуточных соединений борной кислоты или ее сложного эфира:
Промежуточное соединение U
Н Чо о-/ N
к2со, Br PdCI2(dppf)
(U-1) (U-2) (U-3) (U)
Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат (U-2)
[0139] К смеси тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (U-1) (1.02 г, 10 ммоль) и Et3N (1 мл) в сухом ДХМ (20 мл) по каплям добавляли MsCI (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем промывали
водой. Органический слой отделяли, сушили над Na2S04, и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.8 г). 4-Бром-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 Н-пиразол (U-3) [0140]Смесь тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (U-2) (1.8 г, 10 5 ммоль), 4-бром-1Н-пиразола (1.46 г, 10 ммоль) и К2С03(1.4 г, 10 ммоль) в ДМФА (10 ммоль) перемешивали при 80°С в течение ночи, затем очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (861 мг). МС (m/z): 231 (М+1)+.
1-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
10 ил)-1 Н-пиразол (U)
[0141]К смеси 4-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразола (U-3) (1.13 г, 4.48 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (861 мг, 3.73 ммоль) и КОАс(12.43 г, 12.68 ммоль) в ДМСО (5 мл) под N2 добавляли Pd (dppf)CI2 (172 мг, 0.21 ммоль). Смесь
15 перемешивали в течение ночи при 80°С под N2. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выливали в воду, и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, концентрировали в вакууме и затем очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (170 мг). МС (m/z): 279 (М+1)+.
(V-1) (V)
1 -Этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразол (V) [0142] К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразола
25 (V-1) (3 г, 15 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляли бромэтан (3.24 г, 30 ммоль) и
К2С03 (4.26 г, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи, затем разбавляли с помощью ЕЮАс, промывали водой и затем соляным раствором. Органический слой отделяли, затем сушили над Na2S04, и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3.40 г). МС
30 (m/z): 223 (М+1)+.
2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)циклопентанон (W-1) 5 Промежуточное соединение W-1 получали из 2-хлорциклопентанона (1.06 г, 9 ммоль) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения (V), как описано выше. МС (m/z): 277 (М+1)+.
2-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)циклопентанол (W)
10 [0143] К раствору 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)циклопентанона (W-1) (550 мг, 2 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли NaBH4(150 мг, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток экстрагировали ЕЮАс, промывали водой, и очищали с помощью
15 хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (200 мг). МС (m/z): 279 (М+1)+.
Промежуточное соединение X
20 [0144] Это промежуточное соединение получали из 4-бром-1Н-пиразола, как описано в US2007/0265272.
Другие пиразол-борные кислоты или сложные эфиры получали в соответствии с методиками промежуточных соединений (U-X)
25 Промежуточное соединение Y:
2-(2,4-Динитрофенокси)изоиндолин-1,3-дион (Y-2) [0145] К суспензии 2-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (20.0 г, 0.12 моль) в ацетоне (400 мл) добавляли Et3N (14.9 г, 0.15 моль), смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не образуется гомогенный раствор, и
затем добавляли 1-бром-2,4-динитробензол Y-1 (30.2 г, 0.12 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем выливали в смесь лед-вода, получающийся осадок отфильтровывали и промывали трижды холодным МеОН, сушили в вакууме с получением 5 указанного в заголовке соединения (38.1 г).
2-(2,4-Динитрофенил)гидроксиламин (Y-3)
[0146] К раствору 2-(2,4-динитрофенокси)изоиндолин-1,3-диона Y-2 (20.0 г, 10 60.7 ммоль) в CH2CI2 (400 мл) добавляли раствор гидразингидрата (10.0 мл,
85%, 177 ммоль) в МеОН (60 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали
при 0°С в течение 6 ч, затем обрабатывали холодной водной HCI (1 н., 400 мл).
Получающуюся смесь быстро фильтровали и промывали MeCN. Фильтрат
переносили в воронку. Органическую фазу отделяли. Водный слой 15 экстрагировали CH2CI2. Объединенные органические слои сушили над
безводным Na2S04, затем концентрировали с получением указанного в
заголовке соединения (7.9 г). МС (m/z): 183(М-16)\
2,4-Динитрофенолят 1 -амино-4-((трет-
бутилдиметилсилилокси)метил)пиридиния (Y-4) 20 [0147] К раствору пиридин-4-илметанола (21.8 г, 0.20 моль) в СН 2CI2(200 мл)
при 0°С добавляли Et3N (30.0 г, 0.30 ммоль) и TBSCI (45.0 г, 0.30 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч,
затем гасили водой. Органическую фазу отделяли, и водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 4-((трет-5 бутилдиметилсилилокси)метил)-пиридина.
[0148] Смесь 4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридина (8.9 г, 39.7 ммоль) и 0-(2,4-динитрофенил)гидроксиламина Y-3 (7.9 г, 39.7 ммоль) в MeCN (27 мл) перемешивали при 40°С в течение 24 ч, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (17.1 г), которое использовали 10 на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (m/z): 239(М-183)+.
Метил 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (Y-5)
[0149] К раствору 2,4-динитрофенолята 1-амино-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридиния Y-4 (13.4 г, 31.6 ммоль) в ДМФА (60
15 мл) добавляли метилпропиолат (2.7 г, 31.6 ммоль) и К2С03 (6.5 г, 47.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем обрабатывали водой. Получающуюся смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3), объединенные органические слои промывали водой, соляным раствором и сушили над Na2S04, затем концентрировали в вакууме, и
20 остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (2.9 г). МС (m/z): 321(М+1)+. Метил 5-(гидроксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (Y-6) [0150] К раствору метил 5-((трет-
бутилдиметилсилилокси)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата Y-5 (2.9 25 г, 9.1 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляли TBAF (3.5 г, 13.7 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем обрабатывали этилацетатом. Получающуюся смесь промывали соляным раствором, сушили над Na2S04 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.9 г). 30 Пиразоло[1,5-а]пиридин-5-илметанол (Y-7)
[0151] Суспензию метил 5-(гидроксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата Y-6 (1.9 г, 9.1 ммоль) в 40% H2S04 перемешивали при 80°С в течение 24 ч, и затем нейтрализовали 3 н. NaOH до рН=7-8. Получающуюся смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои
промывали соляным раствором, сушили над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1.1 г). МС (m/z): 149(М+1)+. Промежуточное соединение (Y) 5 Промежуточное соединение Y получали из пиразоло[1,5-а]пиридин-5-илметанола (Y-7) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения D из D-3.
Промежуточное соединение Z 10 Метил Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксилат (Z-2)
[0152] К раствору Z-1 (9.0 г, 59.21 ммоль) в безводном ЕЮН (160 мл) добавляли хлорацетальдегид (40% в Н20, 48.6 мл, 296 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, затем
15 концентрировали. Остаток растворяли в воде и рН устанавливали на значение > 7 насыщенным раствором Nar-ЮОз, смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (6.60 г). МС (m/z): 177 (М+1)+. Л/-Метокси-Л/-метил Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид (Z-3)
20 [0153] К смеси Z-2 (5.0 г, 28.4 ммоль) и N-метоксиметанамина (5.54 г, 56.8 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) при -20°С под N2 в течение 30 мин добавляли хлорид изопропилмагния (56.8 мл, 113.6 ммоль). Получающуюся смесь перемешивали при -20°С в течение 30 минут, затем гасили 20% раствором NH4CI, и экстрагировали с помощью ЕЮАс (50 мл хЗ). Объединенные
25 органические слои сушили над Na2S04, концентрировали и очищали с помощью
хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения
(3.0 г). МС (m/z): 206 (М+1)+.
1 -(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)этанамин (Z)
[0154] Это соединение получали из соединения Z-3 следуя подобным 5 методикам синтеза промежуточного соединения D' из D'-2.
промежуточное соединение 1 Имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоновая кислота (1-2) 10 [0155] К смеси 6-аминопиридазин-З-карбоновой кислоты (1-1) (1.39 г, 10
ммоль) в этаноле в закупореной колбе добавляли 2-хлорацетальдегид (4 мл, 40% водный). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем нагревали при 100 °С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали с получением указанного в 15 заголовке соединения (1.63 г). МС (m/z): 164 (М+1)+
Метил имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилат (1-3)
[0156] К смеси имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоновой кислоты (1-2) (1.63 г, 10 ммоль) в SOCb (15 мл) при комнатной температуре добавляли 10 капель ДМФА. Получающийся раствор нагревали с обратным холодильником в
20 течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали, и получающееся твердое вещество растворяли в метаноле, и перемешивали в течение некоторого времени, затем обрабатывали водным насыщенным раствором NaHC03 до рН 7. Смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в
25 заголовке соединения (891 мг). МС (m/z): 178 (М+1)+ Имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-илметанол (1 -4)
[0157] К раствору метил имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата (1-3) (891 мг, 5.03 ммоль) в этаноле (25 мл) при комнатной температуре добавляли NaBH4 (420 мг, 11.1 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. 5 Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (630 мг). МС (m/z): 150 (М+1)+ Имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-илметанамин (Промежуточное соединение 1) [0158] Промежуточное соединение 1 получали из имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-илметанола (1-4) следуя методикам, подобным методике получения 10 промежуточного соединения D из D-3. МС (m/z): 149 (М+1)+
N^N ^v'^N NH3/EtOH
2-1 2-2 промежуточное соединение 2
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбонитрил (2-2)
15 [0159] К смеси 5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (2-1) (1.0 г, 6.45 ммоль) и Zn(CN)2 (770 мг, 6.58 ммоль) в сухом ДМФА (20 мл) в атмосфере, замененной на N2, добавляли Pd(PPh3)4 (400 мг, 3.46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, раствор концентрировали и очищали с помощью хроматографии
20 на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (620 мг)
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-илметанамин (Промежуточное соединение 2) [0160] К раствору пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбонитрила (2-2) (620 мг, 4.31 ммоль) в NH3 в МеОН (5 мл) добавляли Ni Ренея (100 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч под Н2. Смесь
25 фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (600 мг). МС (m/z): 149(М+1)+.
Промежуточное соединение 3 (3-1)
30 [0161] К раствору 1-(пиридин-4-ил)этанона (100 мг, 0.82 ммоль), растворенного в CH3CN (3 мл), добавляли Y-3 (180 мг, 0.9 ммоль).
Реакционную смесь нагревали до 40 °С и перемешивали при 40 °С в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (225 мг).
Метил 5-ацетилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (3-2) [0162] К смеси (3-1) (100 мг, 0.31 ммоль) и К2С03 (60 мг, 0.43 ммоль) в ДМФА (1 мл) по каплям добавляли метилпропиолат (29 мг, 0.34 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч.
10 Суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали. Получающийся остаток растворяли в Et20 и промывали водой. Органический слой отделяли, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (20 мг). МС (m/z): 219(М+1)+. 1 -(Пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)этанон (3-3)
15 [0163] Суспензию метил 5-ацетилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (32) (90 мг, 0.41 ммоль), растворенного в 50% H2S04 (2 мл), перемешивали при 80 °С в течение 3 ч. После охлаждения до 0°С, раствор обрабатывали 5 н. раствором NaOH, и затем экстрагировали Et20. Органический слой отделяли, сушили, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии с
20 получением указанного в заголовке соединения (25 мг).
1-(Пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)этанамин (Промежуточное соединение 3) [0164] Промежуточное соединение 3 получали из 1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)этанона (3-3) следуя методикам, подобным методикам получения промежуточного соединения D' из D'-З. МС (m/z): 162 (М+1)+.
Промежуточное соединение 4
cl 4 2 4 3 4 4 промежуточное соединение 4
4-1
/У-(4-(Хлорметил)пиридин-2-ил)-ЛГ-гидроксиформимидамид (4-2) [0165] К раствору 4-(хлорметил)пиридин-2-амина (4-1) (1.56 г, 8.7 ммоль) в пропан-2-оле (15 мл) при комнатной температуре добавляли ДМФА-DMA (1.56 5 мл, 11.3 ммоль) под N2. Реакционную смесь нагревали до 90 °С в течение 3 ч. После охлаждения до 50 °С, смесь обрабатывали NH2OH.HCI (0.781 г, 11.3 ммоль), затем перемешивали при 50 °С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке
10 соединения (820 мг).МС (m/z): 186 (М+1)+.
7-(Хлорметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (4-3) [0166] К раствору Л/-(4-(хлорметил)пиридин-2-ил)-ЛЛ-гидроксиформимидамида (4-2) (820 мг, 4.4 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл), охлажденному до 0°С по каплям добавляли TFAA (1.1 г, 5.28 ммоль) под N2.
15 Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь обрабатывали водным ЫаНСОз до рН 8, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (400 мг). МС (m/z): 168 (М+1)+. 7-(Азидометил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин(4-4)
20 [0167] К раствору 7-(хлорметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (4-3) (400 мг, 2.4 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) добавляли NaN3 (250 мг, 3.6 ммоль) под N2. Реакционную смесь перемешивали при 80 °С в течение 2 ч, затем гасили водным Na2S203. Получающуюся смесь экстрагировали ЕЮАс, сушили над Na2S04, и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения
25 (340 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (m/z): 175 (М+1)+.
[1,2,4]Триазоло[1,5-а]пиридин-7-илметанамин (Промежуточное соединение 4)
[0168] К раствору 7-(азидометил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (4-4) (340 30 мг, 1.9 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли Pd/C (30 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под Н2 (1 атм) в течение 2 ч. Смесь
фильтровали до удаления Pd/C. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (300 мг) МС (m/z): 149(М+1)+.
Промежуточное соединение 5
NH, N^^N
промежуточное соединение 5
5 5"1 5-2
Имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбонитрил (5-2)
[0169] К раствору 5-аминопиразин-2-карбонитрила (5-1) (350 мг, 2.92 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли 2-хлорацетальдегид (4 мл, 40% в воде). Смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Раствор концентрировали, затем 10 очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (280 мг). МС (m/z): 145.1 (М+Н)+ . Имидазо[1,2-а]пиразин-6-илметанамин (Промежуточное соединение 5) [0170] К раствору имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбонитрила (5-1) (180 мг, 1.25 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли Ni Ренея (взвесь в воде, 150 мг) и 1 н. 15 аммиак. Реакционную смесь перемешивали под Н2 (1 атм) в течение 2 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (160 мг). МС (m/z): 149.1 (М+Н)+
20 6-1 6-2
2-Бромпропаналь (6-1)
[0171] К раствору пропионового альдегида (20 мл, 265 ммоль) в 25 мл диоксана при 0°С в течение 1 ч добавляли бром (13.5 мл, 265 ммоль). Перемешивание реакционной смеси продолжали в течение дополнительных 10 25 мин, до тех пор, пока реакционная смесь не становилась бесцветной. Смесь разбавляли 200 мл эфира, и промывали водным NaHS04, NaHC03 и соляным раствором. Водный слой экстрагировали эфиром. Объединенный органический слой сушили над Na2S04n концентрировали. Получающееся масло
дополнительно очищали путем перегонки в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (8.5 г).
З-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрил (6-2)
[0172] К раствору 6-аминоникотинонитрила (1.2 г, 10.1 ммоль) в этаноле (80 5 мл) добавляли 2-бромпропаналь (6-1) (6.9 г, 50.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80 °С в течение ночи. Раствор концентрировали, разбавляли водой (20 мл) и рН устанавливали на значение > 7 с помощью насыщенного водного раствора ЫаНСОз. Осадок собирали с получением указанного в заголовке соединения (430 мг). МС (m/z): 158 (М+Н)+. 10 (3-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)метанамин (Промежуточное соединение 6)
[0173] К раствору 3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрила (6-2) (200 мг, 1.27 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли никель Ренея (взвесь в воде, 100 мг) и 1 н. аммиак. Реакционную смесь перемешивали под Н2 в течение 2 ч, 15 затем фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (200 мг). МС (m/z): 162 (М+Н)+
Промежуточное соединение 7
20 3-(Гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрил (7-2)
[0174] К раствору имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрила (7-1) (1.43 г, 10 ммоль) в 3 мл уксусной кислоты добавляли ацетат натрия (3.03 г, 37 ммоль) и затем формальдегид (6 мл, 37% в воде). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, рН
25 смеси устанавливали на значение > 7 с помощью водного Na2C03. Осадок собирали с получением указанного в заголовке соединения (1.4 г). МС (m/z): 174.0 (М+Н)+
3-(Метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрил (7-3)
[0175] К раствору 3-(гидроксиметил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрила 30 (7-2) (346 мг, 2 ммоль) в 20 мл ТГФ при 0°С добавляли гидрид натрия (240 мг,
60% в масле). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли метилйодид (615 мг, 4.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь обрабатывали водным Na2C03, затем концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над Na2S04 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (300 мг). МС (m/z): 188.0 (М+Н)+
(3-(Метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)метанамин (Промежуточное соединение 7)
[0176] К раствору 3-(метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрила (7-3) (300 мг, 1.6 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли никель Ренея (взвесь в воде, 150 мг) и 1 н. аммиак. Реакционную смесь перемешивали под Н2 в течение 2 ч. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (300 мг). МС (m/z): 192.0 (М+Н)+
Промежуточное соединение 8
2-Метил-1,5-нафтиридин (8-2)
[0177] Смесь 6-метилпиридин-З-амина (8-1) (4.8 г, 44.4 ммоль) и пропан-1,2,3-триола (20 г, 222 ммоль) в 5 мл Н20 перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем в течение 20 мин при комнатной температуре по каплям добавляли концентрированную H2S04(47 г, 488 ммоль). После добавления, реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры, смесь выливали в воду, рН устанавливали на значение 13 с помощью 6 н. NaOH, и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Na2S04, концентрировали и
очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (2.9 г). МС: 145(М+1)+. 1,5-Нафтиридин-2-карбальдегид (8-3)
[0178] Смесь 2-метил-1,5-нафтиридина (8-2) (2.9 г, 20.1 ммоль) и Se02 (2.2 г, 5 20.1 ммоль) в 40 мл диоксана нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали. Остаток обрабатывали соляным раствором и экстрагировали с помощью ДХМ/изо-РгОН=4/1. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над Na2S04, концентрировали и очищали с 10 помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1.81 г). (1,5-Нафтиридин-2-ил)метанол (8-4)
[0179] К раствору 1,5-нафтиридин-2-карбальдегида (8-3) (1.0 г, 6.32 ммоль) в
МеОН (15 мл) и ТГФ (15 мл) добавляли NaBH4 (84 мг, 2.21 ммоль). 15 Реакционную смесь перемешивали при 0 °С в течение 0.5 ч. Смесь
концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с
получением указанного в заголовке соединения (790 мг).
(1,5-Нафтиридин-2-ил)метанамин (Промежуточное соединение 8)
[0180] Промежуточное соединение 8 получали из (1,5-нафтиридин-2-20 ил)метанола (8-4) следуя методикам, подобным методике синтеза
промежуточного соединения D из D-3. МС (m/z): 160 (М+1)+.
Промежуточное соединение 9
Y-5 9-1 промежуточное соединение 9
25 Метил 5-(гидроксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (9-1) [0181] К раствору метил 5-((трет-
бутилдиметилсилилокси)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (Y-5) (2.9 г, 9.1 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли TBAF (3.5 г, 13.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 30 мин, затем обрабатывали этилацетатом (50 мл). Получающуюся смесь
промывали соляным раствором, сушили над Na2S04 и концентрировали с
получением указанного в заголовке соединения (1.9 г). Метил 5-(аминометил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (промежуточное соединение 9) 5 [0182] Промежуточное соединение 9 получали из метил 5-
(гидроксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (9-1) следуя
методикам, подобным методике синтеза промежуточного соединения D из D-3.
МС (m/z): 148 (М+1)+.
10 Промежуточное соединение 10
1Н-Тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоновая кислота (10-1)
[0183] К раствору метил 1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (F-5) (4.2 г, 18.7 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли раствор UOH.H2O (3.1 г, 74.8 ммоль) в 15 воде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли 1 н. HCI, устанавливая рН на значение ~ 5, получающийся осадок собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
25 z-з
1-(1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)этанамин (промежуточное соединение 10) 20 [0184] Промежуточное соединение 10 получали из 1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоновой кислоты (10-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Т из Т-1. МС (m/z): 168 (М+1)+.
1 -(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пропан-1 -амин
[0185] Промежуточное соединение 11 получали из Z-3 следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Z из Z-3.
5 Пример 1. Получение соединений 1-332
[0186] Соединения настоящего изобретения могут быть получены в соответствии со следующими примерами. Специалисту в данной области техники будет понятно, что следующие примеры не ограничивают изобретение. Например, может быть возможна замена соответствующих 10 растворителей, условий, количеств, или увеличение числа эквивалентов
реагентов и промежуточных соединений с подходящими защитными группами.
[0187] Соединение 1,1 -((1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-[1,2,3]-триазоло[4,5-Ь]пиразин
15 1
Л/2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-бромпиразин-2,3-диамин
[0188]Смесь (1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метанамина (промежуточное
соединение А) (442 мг, 3.0 ммоль), 3,5-дибромпиразин-2-амина (758 мг, 3.0
ммоль) и Л/-этил-1М-изопропилпропан-2-амина (1160 мг, 9.0 ммоль) в ЕЮН (70
20 мл) перемешивали при 150 °С в течение ночи. После охлаждения до комнатной
температуры, ее концентрировали и очищали с помощью хроматографии с
получением указанного в заголовке соединения (70 мг) МС (m/z): 319 (М+1)+.
1 -((1 Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-бром-1 Н-[1,2,3] триазоло[4,5-
Ь]пиразин
25 [0189] К охлажденной льдом смеси N2-((1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-бромпиразин-2,3-диамина (48 мг, 0.15 ммоль) в НОАс/НгО (1.5 мл/1.5 мл) добавляли NaN02 (31 мг, 0.45 ммоль) в воде (0.2 мл). Реакционную смесь
перемешивали в течение 1.5 ч в ледяной бане, и затем добавляли водную H2S04 (49%, 0.1 мл). Получающейся смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, затем рН устанавливали на значение > 8 с помощью 3 н. водного раствора NaOH, и экстрагировали с 5 помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (46 мг) МС (m/z): 332 (М+1)+.
1 -((1 Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-(1 -метил-1 Н-пиразол -4-и л )-1 Н-[1,2,3]-триазоло[4,5-Ь]пиразин
10 [0190] Смесь 1 -((1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-бром-1 Н-[1,2,3]
триазоло-[4,5-Ь]пиразина (46 мг, 0.14 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (77 мг, 0.35 ммоль), PdCl2(dppf) (12 мг, 0.014 ммоль) и CS2CO3 (137 мг, 0.42 ммоль) в смеси диоксан/НгО (10:1, 8 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной
15 температуры, смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (18 мг) МС (m/z): 332 (М+Н).
Соединения 2-59, 265-269, 272, 274-277,279-290, 293-296, 298-299, 301-305, 308-310,316-317, 326, 328-329, 331
20 [0191] Следующие соединения 2-59, 265-269, 272, 274-277,279-290, 293-296,
298-299, 301-305, 308-310,316-317, 326, 328-329, 331 получали в соответствии с методиками получения соединения 1, используя соответствующие промежуточные соединения и бороновую кислоту или ее сложные эфиры при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной
25 области техники:
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
4^4/N^N Н
358 (M+1)+
К JC\)
I XN"N
N N
379 (M+1)+
N N
351 (M+1)+
I X/ NT N
379 (M+1)+
^NXNN
346 (M+1)+
ho-\ N N
362 (M+1)+
I JL -N
362 (M+1)+
1 I N N N
349 (M+1)+
379 (M+1)+
i X -n
N N
367.4 (M)+
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
348 (M)+
NJyV
I X "'N
N N
377 (M+1)+
\- H
362 (M+1)+
X^ HNX-S N~l ^\
1X -N
407 (M+1)+
NJXN r-CQu
418 (M+1)+
kN/AN
363 (M+1)+
393 (M+1)+
OH s-X^ ( n=, ViXN
X XN-N
N N
393 (M+1)+
I I 'N
419 (M+1)+
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
X XXXN
I I "N
393 (M+1)+
V^IxX""
432 (M+1)+
XvX
^NxNN
352 (M+1)+
Х-Х'
I XN'N
N N
366 (M+1)+
,SX^N
363 (M+1)+
349 (M+1)+
VNN1 X^
N N
377 (M+1)+
°^wX N X^
379 (M+1)+
'Nl r^N^
366 (M+1)+
396.7 (M+1)+
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
332 (M+1)+
\ Jl -n
360 (M+1)+
Xy"
357 (M+1)+
X JJT \XN
362 (M+1)+
380 (M+1)+
HO ^-
~Ni N
396 (M+1)+
X Xn;n
N N
391.7 (M+1)+
-/ /N-NJXN_Nr^S
X Xn;n
N N
394.5 (M+1)+
N rO
363 (M+1)+
406.9 (M+1)+
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
338 (M+1)+
324 (M+1)+
1 X >
382 (M+1)+
1 Г >
401 (M+1)+
360 (M+1)+
^ XrN
400 (M+1)+
347 (M+1)+
N'N\
'Ni ХХ\\ N JXn X W
N N
363 (M+1)+
"X"vX
333 (M+1)+
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
F F
"L хг
N N
401 (M+1)+
X X^N
377 (M+1)+
l JL --N
363 (M+1)+
4 Xr NXx%
403 (M+1)+
/-nXL
X XN-N
N N
354 (M+1)+
358 (M+1)+
^ xNr
N N
376 (M+1)+
I XnN N N
359 (M+1)+
265
I J-N'N N N
362 (M+1) +
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
266
332 (M+1) +
267
/СРЗ XHN
XX/N N
400 (M+1) +
268
( ^
376 (M+1) +
269
Xl хХ XNx>
N N
346 (M+1) +
272*
362 (M+1) +
274
n'JXvn
T X :n
333.1 (M+1)+
275
ex. -X"
I X-N
329.1 (M+1)+
276
I x>
X^~N
359 (M+1)+
277
413.9 (M+1)+
279
GN NXvr
l X-N
333 (M+1)+
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
280
FF СГ fX JXN МХХ"*Х
401 (M+1)+
281
I X-:n
363.1 (M+1)+
282
NC N
360.1 (M+1)+
283
Xt-^"
l! JL -'N
379.0 (M+1)+
284
332.9 (M+1)+
285
"Jv"^X W
333 (M+1)+
286
X ^
I XN*N
N N
374.1 (M+1)+
287
CF, /=,
X XNN N N
400.9 (M+1)+
288
X xN-N
N N
363.0 (M+1)+
289
\ NXN
xXl N / ^ X X *N
350 (M+1)+
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
290
\ X?
373 (M+1)+
293
CF3 /Г~Л
< УХ?"
°ъ <х
401 (M+1)+
294
xVN
X JX
333 (M+1)+
295
ХХ{
BiV^N N H
335.9 (M+1)+
296
4 s^N
NJXvn н
I X--N
380.0 (M+1)+
298
I XnN N N
346 (M+1)+
299
X YAXnn
XX/
N N
351.9 (M+1)+
301
XU N^
X X" N N
357.0 (M+1)+
302
NC N Xfj
354.1 (M+1)+
303
Fn XJ"
346.1 (M+1)+
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
304
но Л
T X -'n
420.0 (M+1)+
305
0 \
I X-'N
376.0 (M+1)+
308
376.0 (М+1)+
309
? ^
405.9 (М+1)+
310
^ \ ч N-N
375.9 (М+1)+
316
333.0 (М+1)+
317
NXX-N^N
362.9 (М+1)+
326
h" UX
l X N
360.1 (М+1)+
328
332.1 (М+1)+
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
329
466.1 (М+1)+
331
346 (М+1) +
33 272
К раствору соединения 33 (66 мг, 0.2 ммоль) в 0.1 мл уксусной кислоты 5 добавляли ацетат натрия (60 мг, 0.73 ммоль) и водный раствор формальдегида (37%, 0.2 мл, 2.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли водой и подщелачивали насыщенным водным раствором карбоната натрия. Получающийся осадок отфильтровывали. Фильтрат очищали 10 с помощью хроматографии с получением соединения 272 (30 мг).
[0192] К раствору 3-нитро-2,6-дихлорпиридина (106 мг, 0.55 ммоль) в изопропаноле (3 мл) последовательно добавляли Na2C03 (116 мг, 1.1 ммоль) и промежуточное соединение R (100 мг, 0.61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и затем 5 концентрировали. Остаток экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, концентрировали, и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 322 (М)+. 6-Хлор-Л/2-(тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)пиридин-2,3-диамин [0193] 10% Pd/C (20 мг) добавляли к раствору 3-нитро-6-хлор-Л/-(тиазоло[4,5-
10 с]пиридин-2-илметил)пиридин-2-амина (100 мг, 0.31 ммоль) в МеОН (2 мл) и ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре под 1 атм Н2 в течение 1 ч, и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 292 (М+1)+.
15 5-Хлор-3-(тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин
[0194] Раствор NaN02 (42.5 мг, 0.62 ммоль) в Н20 (0.5 мл) добавляли по каплям к раствору 6-хлор-Л/2-(тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)пиридин-2,3-диамина (90 мг, 0.31 ммоль) в АсОН (1 мл) и Н20 (1 мл) при 0°С. Реакционный раствор
20 перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем подщелачивали 30% водным NaOH до рН ~ 9. Получающийся осадок собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 303 (М+1)+. 5-(1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин
25 [0195] К раствору промежуточного соединения X (75 мг, 0.23 ммоль), 5-хлор-3-(тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридина (64 мг, 0.21 ммоль) в диоксане (1.5 мл) и Н20 (0.15 мл) добавляли Pd(dppf)CI2 (32.7 мг, 0.04 ммоль) и Cs2C03 (98 мг, 0.3 ммоль) под N2. Получающуюся смесь перемешивали при 120°С в течение ночи под N2, и затем концентрировали.
30 Остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 463 (М+1)+.
2-(4-(3-(Тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)этанол
[0196]5-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин (20 мг, 0.04 ммоль) растворяли в MeOH/HCI (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем концентрировали. Остаток 5 очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 379 (М+1)+.
Соединения 61-76, 79, 81-151, 273, 291, 292, 297, 332
[0197] Следующие соединения 61-76, 79, 81-151, 273, 291, 292, 297, 332
10 получали в соответствии с методиками получения соединения 60, используя соответствующие промежуточные соединения и бороновую кислоту или ее сложные эфиры при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники:
^-N А м ' N
1 X *N
378 (M+1)+
N xX
IJL"N X
419 (M+1)+
°yx ХГУ" IX ^N
369 (M+1)+
X xxx
nXnvXs
ll 1 -N
348 (M+1)+
IX-N
348 (M+1)+
378 (M+1)+
378 (M+1)+
N-, OHO
NX"vN Й N
1 -N
331 (M+1)+
/ny^i X. X ^ nXXn n XXX
ll 1 -N
368 (M+1)+
I JL -'N
353 (M+1)+
H ?"Hi
// V-N N- < у
328 (M+1)+
^ N= < ,N N-(f УЧ /VN
н XN=/ V4
412 (M+1)+
HN /7-^ N= < ,7 О
396 (M+1)+
0 N-f УЧ > -N
H \=/
431 (M+1)+
QLy
9 н (
6 W N= < ,N
431 (M+1)+
о~л /х xL х
^\ VnN XJ
XX^-n
361 (M+1)+
344 (M+1)+
368 (M+1)+
л л N= < n
0 NHf V- 432 (M+1)+
0 N. -4 ^ N= < N
N-f V4 XN
396 (M+1)+
N XX~n
XJC--N
399 (M+1)+
[I I.N
386 (M+1)+
941
О УХ
411 (M+1)+
356 (M+1)+
x0KAx> N
412 (M+1)+
412 (M+1)+
982
N |fY"S
414 (M+1)+
[1 1 . N
413 (M+1)+
100
^-\ ^X^N\
X X T 1
У 1 • N
386 (M+1)+
1013
Q X^
N-Л м Ж N^X> N
425 (M+1)+
102
XI r\JTS T X >
369 (M+1)+
103
nc^. ХХ)Г\
ll I -N
364 (M+1)+
1044
H0~v |ГХХ
N \ . N
374 (M+1)+
1055
/NX XrN*i
l[ I . N
401 (M+1)+
106
^^VV^ L JJ
375 (M+1)+
107
о NX rXXx
[1 1 ,N
413 (M+1)+
1086
Г y-N M ) N
342 (M+1)+
109е
jj V-N 4- < у
372 (M+1)+
110
YV^N4>
''^nVLn N ^
[1 1 . N
412 (M+1)+
111
ll Ч"" \ j
375 (M+1)+
112
X и
хх-ч
357 (M+1)+
113
о-л /х VX А kXN//N
375 (M+1)+
114
^ XNrN
376 (M+1)+
115
° VVN4 M7 N И I .N
385 (M+1)+
1167
X^nX^n
if V - L У
П 1 N ЧУ
400 (M+1)+
117
NC--, , ч
367 (M+1)+
118
n-ni rQr>
412 (M+1)+
119
N 1 AT )
IJX:n
412 (M+1)+
120
X X? "Xw"
XX/
332 (M+1)+
121
F F
^ XrH л г -.'n
400 (M+1)+
122
\ T 368 (M+1)+
123
1 Г .N N
398 (M+1)+
124
I JXN
378 (M+1)+
125
348 (M+1)+
126
Ц Xr
362 (M+1)+
127
VvVn V^
TJX
360 (M+1)+
128
390 (M+1)+
129
nn ХУХН\
1 Т> F
V-N'
360 (M+1)+
130
T T.'N F
390 (M+1)+
131
^ч Х%УН I JL -'n
356 (M+1)+
132
"JLv" s
1 1 -N V-N
337 (M+1)+
133
331 (M+1)+
134
y^xJ XX/
361 (M+1)+
135
345 (M+1)+
136
X л9"
I I.N
359 (M+1)+
137
XX -;n
\У^Ы
346 (M+1)+
1388
362 (M+1)+
139
379 (M+1)+
140
359 (M+1)+
141
F р
399 (M+1)+
142
vl ХАЙ
\X -N N
349 (M+1)+
143
401 (M+1)+
144
N"1 n rSJTj
[I Г ,N
370 (M+1)+
145
н XVN
328 (M+1)+
146
N ХХг\
I JL ''N
370 (M+1)+
147
I JL-'N
410 (M+1)+
1489
II 1 -N
379 (M+1)+
1499
[1 IN
349 (M+1)+
150
-rNJvVN
0 \\ T 'N
406 (M+1)+
151
xu ^N
II 1 /N
332 (M+1)+
273
Nl гЛХ
362.1 (M+1)+
291
\ fx
,N--1 XX
I I .N
343.1 (M+1)+
292
fk X
XX *
411 (M+1)+
297
X fY
N'JLvn
XXN;N
373.1 (M+1)+
332
[I ',N
386 (M+1)+
1 Используя следующую методику, соединение 94 синтезировали из 5 промежуточного соединения 94-а, которое получали в соответствии с методиками получения соединения 60, используя соответствующие промежуточные соединения и бороновую кислоту или ее сложные эфиры при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники:
-| 0 94-а 94
Раствор 94-а (30 мг, 0.06 ммоль) в ТФУ (2 мл) и ДХМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали. Остаток растворяли в водном растворе бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой концентрировали и очищали на силикагеле 15 с получением Соединения 94.
Соединение 98 получали из соединения 61 используя следующую методику:
Раствор соединения 61 в ДХМ обрабатывали EtsN и ацетилхлоридом при комнатной температуре в течение 3 ч. Его затем обрабатывали водой и экстрагировали ДХМ (15 мл х 2). Объединенные органические экстракты 5 сушили, концентрировали и остаток очищали на диоксиде кремния с получением соединения 98.
Соединение 101 получали из соединения 94, используя следующую методику: К раствору соединения 94 (18 мг, 0.044 ммоль) в безводном ДХМ (2 мл) при 0 °С добавляли Et3N (12.2 мкл, 0.088 ммоль) и, далее, CH3I (2.4 мкл, 0.048
10 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, и
перемешивали в течение 1 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты сушили над Na2S04 и концентрировали. Получающийся остаток очищали на диоксиде кремния с
15 получением соединения 101.
Смесь промежуточного соединения 104-а (37 мг, 0.1 ммоль) и избыточного 25 количества диметиламина в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной
4 Соединение 104 получали в соответствии с методикой получения промежуточных соединений W-1 - W, используя Промежуточное соединение 104-а, которое получали в соответствии с методиками получения соединения 60.
температуре в течение 1 ч. Добавляли цианоборогидрид натрия (12 мг). Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали. Остаток обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и ДХМ. Органический слой отделяли, 5 концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния с получением соединения 105 (8 мг).
6 При условиях, подобных условиям получения соединения 60, соединение 108 получали с использованием промежуточного соединения 108-а, которое получали в соответствии с методикой получения промежуточных соединений U-10 3-U
Соединение 109 получали подобно соединению 108
7 Соединение 116 получали в соответствии с методиками получения 15 соединения 94.
8 Р(т-Ви)зНВР4 и Pd2(dba)3 использовали взамен Pd(dppf)CI2 в методике получения соединения 138.
9 Соединение 148 получали следующим путем с использованием условий, подобных описанным для соединения 60.
В соответствии с методикой получения соединения 148, соединение 149 получали, используя соответствующие промежуточные соединения и реагенты при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники:
Соединение 152: Л/-(1 -метил-1 Н-пиразол-3-ил)-1 -(хинолин-6-илметил)-1 Н-[1,2,3]триазоло-[4,5-Ь] пиразин-6-амин
[0198] К суспензии 6-((6-бром-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1 -10 ил)метил)хинолина (68 мг, 0.2 ммоль) (полученного из хинолин-6-
илметанамина, следуя методикам получения соединения 1) и 1-метил-1 Н-пиразол-3-амина (20 мг, 0.22 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли CS2CO3 (72 мг, 0.22 ммоль) и Н2О (0.5 мл). Смесь вакуумировали и наполняли N2 трижды, затем добавляли Pd2(dba)3(0.02 ммоль, 18 мг) и ксантфос (0.04 ммоль, 23 мг). 15 Получающуюся смесь перемешивали при 120°С под одной атмосферой N2 в течение ночи, и затем концентрировали. Получающийся остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (10 мг). МС (m/z): 358 (М+1)+. Соединения 80, 153-240 20 [0199] Следующие соединения 80,153-240 получали в соответствии с методикой получения соединения 152, используя соответствующие промежуточные соединения и амины при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники:
25 Таблица 3
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
VN УЧ У\
328 (М+1)+
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
153
С XX
Nx/N N II I /N
389 (M+1)+
1541U
383 (M+1)+
155
н гХХГ^
ХУыхых""
369 (M+1)+
156
385 (M+1)+
157
369 (M+1)+
158
н /- <{У~ n
T J X X >
369 (M+1)+
159
о /X 7/
N kN^N
399 (M+1)+
160
н /- <{/Уи
359 (M+1)+
161
H /-XbN N N
360 (M+1)+
162
NX,
HN^N N ^\=У
T X •>
4rX"N
385 (M+1)+
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
163
н ХчХ
WN N N
м Т Т 1 -N
369 (M+1)+
164
.N^N N N
XXX XX"
389 (M+1)+
165
н м r^jX
L У IX :n
440 (M+1)+
166
/XN
X н гЛХ
^XXXX
440 (M+1)+
167
н X^X
440 (M+1)+
168
X XX
355 (M+1)+
169
Хк?
355(M+1)+
170
X XX/
393 (M+1)+
171
rXO
c,iJ IXN
393 (M+1)+
172
H /-C/Xn ~~\Л I XN'N
N N
375 (M+1)+
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
173
н /-X/XN
~NJT Т .;N
358 (M+1)+
174
н r\J
N N N'
IJ I X -N
oX"' H
412 (M+1)+
175
T н X\ /XN
412 (M+1)+
176
н /-Xy~N
XXxX
375 (M+1)+
1771U
Xxlx>
369 (M+1)+
178
XXN4 н XX x)
^O^^N N N'
XI IXм
384 (M+1)+
179
XVN4
X T T T.N
384 (M+1)+
180
н k, XXX
384 (M+1)+
181
xxXi>
368(M+1)+
182
н хСдЛ
N N N; "ХЧ
XJ XX,N
368 (M+1)+
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
183
V гОгN
HN N N'
I Т ..'N
4N^N
385 (M+1)+
185
У/Х
H r\J
I м u JL -N
429 (M+1)+
186
тХХ н гЛХ
-O^/O^^N N N'
429 (M+1)+
187
н Г-(У\ ^)
384 (M+1)+
188
369 (M+1)+
189
H гУУ)
357(M+1)+
190
NX \Х/
380 (M+1)+
191
н /- N^N N N XJ/
358 (M+1)+
192
-hV rXXJ
HYNTNN
412 (M+1)+
193
"YxX
440 (M+1)+
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
194
н rXJ
415 (M+1)+
195
н ryJl /OWNvVN
385 (M+1)+
196
N N N
369 (M+1)+
197
н гЛХ
385 (M+1)+
198
н /-C/XN
344 (M+1)+
199
н /- <\4~N
N^N^N N
~Л1 ININN
359 (M+1)+
200
н /- <\/XN
359 (M+1)+
201
ОН /X)
г н Xvx
O-Y^/N N N
X iNi/
415 (M+1)+
202
^xxix-
427 (M+1)+
203
hnyV"
[1 1 • N
428 (M+1)+
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
204
н rVi
ИИ"
428 (M+1)+
205
414 (M+1)+
206
7/X
но н н r\J
0 u \х>
454 (M+1)+
207
vXX
но н н r\J
454 (M+1)+
208
\ yP
cVYx>
N N N
429 (M+1)+
209
XrNYVN-
N N N
428(M+1)+
210
? н rXX
ciYx>
N N N
385 (M+1)+
211
\ yP
YvVVN.
u \jx
429 (M+1)+
212
HN N n
355 (M+1)+
213
\ /Ху-n
? н XYX
U iNXN-N
385 (M+1)+
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
214
VNYNvN'
XX/
328 (M+1)+
215
XXrK н Xxi ч)
N JJ XX/
379 (M+1)+
216
X УХ**
M-Y^N N N
429 (M+1)+
217
"г\ Chiral
х "
" ll I N ^ N N
441 (M+1)+
218
^=4 Chiral
х X?
1 н / \JJ
м И I 'N N N
441 (M+1)+
219
н н гАд ч)
ft ^ №
453 (M+1)+
220
н гХЛ 1
N N N N
у VX
423 (M+1)+
221
н гЛд x)
423 (M+1)+
222
X н rVJ' X T T T 'n
440 (M+1)+
223
XXrK н гЛД )
380 (M+1)+
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
224
I T I T N
383 (M+1)+
225
/N N N N VI NC^ S^N
379 (M)+
226
н9 н н /-XTN
X^N^^N N N' ^-^ 0^ k^N kN^N
455 (M+1)+
227
428 (M)+
228
н9 н н /-XTN
X/N^^N N N' -
456 (M+1)+
229
н н /-\ XN
453 (M+1)+
230
?T н ХчХ x)
I T 1 Г N N-X N N
440 (M+1)+
231
н н r\J v)
N^X N N
384 (M+1)+
232
TVN4
^ VnYVn ^X
0ЈX ХД>
447 (M+1)+
233
TXN4
^O^^^N N N' W И IT "N
k^N kAN
427 (M)+
234
[XT*S
N°xi KJCn-.N
384 (M+1)+
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
235
^ UXN
368 (М+1)+
236
354 (М+1)+
237
н гХл"~1
N N
L T T I-N
354 (М+1)+
238
^ н rXJ
N N N
379 (М+1)+
2391U
NCYVnYVn ^\=X
394 (М+1)+
240
но-. И ki Г^ОЗ
394 (М+1)+
241
Хиральное
361 (М+1)+
242
Хиральное
^ н r~\Jl ч)
361 (М+1)+
243
Хиральное
361 (М+1)+
10 При подобных условиях, описанных для соединения 152, соединение 154 синтезировали с использованием промежуточного соединения 154-а, которое получали в соответствии с методикой получения соединения 244, при
соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной
области техники.
В соответствии с методикой получения соединения 154, соединения 177 5 и 239 получали, используя соответствующие промежуточные соединения и
реагенты при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники.
Соединение 244: 6-((6-(Пиридин-4-илтио)-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-10 1-ил)метил)-хинолин
[0200] Смесь 6-((5-хлор-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолина (60 мг, 0.2 ммоль) (полученного в соответствии с методикой получения соединения 60), С8гСОз(195 мг, 0.6 ммоль) и гидрохлорид 4,5,6,715 тетрагидротиено[3,2-с]пиридина (52 мг, 0.3 ммоль) в ДМФА (1.5 мл)
перемешивали при 120°С в течение ночи, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения МС (m/z): 399 (М+1)+.
20 Соединения 245-260
[0201] Следующие соединения 245-260 получали в соответствии с методиками получения соединения 244, используя соответствующие промежуточные соединения при подобных условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники.
Соединение
Структура
ЖХ/МС данные
257
356 (M+1)+
258
С7°Хх>
356 (M+1)+
259
371 (M+1)+
260
337 (M+1)+
Соединение 261: Л/-(5-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(хинолин-6-илметил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-7-ил)ацетамид
5 М-(2,6-Дихлорпиридин-4-ил)нитрамид
[0202]2,6-Дихлорпиридин-4-амин (3.0 г, 18 ммоль) осторожно добавляли к концентрированной серной кислоте (20 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане, и по каплям через пипетку добавляли дымящую азотную кислоту (2.6 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, и 10 затем выливали на дробленый лед, что приводило к белому осадку. Белый
осадок собирали путем фильтрования, промывали холодной водой, и сушили с получением указанного в заголовке соединения (3.7 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 2,6-Дихлор-3-нитропиридин-4-амин
[0203]Л/-(2,6-Дихлорпиридин-4-ил)нитрамид (3.7 г, 18 ммоль) добавляли к концентрированной серной кислоте (5 мл), и реакционную смесь нагревали при 60 °С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выливали на дробленый лед, и добавляли 5 концентрированный гидроксид аммония до тех пор, пока значение рН не станет приблизительно 7. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой со льдом, и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2.5 г). МС (m/z): 208 (М+1)+.
Л/-(2,6-Дихлор-3-нитропиридин-4-ил)ацетамид
10 [0204] К уксусному ангидриду (2 мл) добавляли 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-амин (208 мг, 1 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь подщелачивали водным Na2C03 до тех пор, пока значение рН не станет 8. Получающуюся смесь затем экстрагировали с помощью CH2CI2.
15 Органический слой отделяли, сушили над Na2S04, и концентрировали с
получением указанного в заголовке соединения (240 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (m/z): 250 (М+1)+. Л/-(6-Хлор-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино) пиридин-4-ил)ацетамид [0205] К смеси Л/-(2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-ил)ацетамида (240 мг, 0.96
20 ммоль) и хинолин-6-илметанамина (150 мг, 0.96 ммоль) в CH3CN (10 мл) добавляли Et3N (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80 °С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН =50/1 с получением указанного в заголовке соединения (220 мг). МС (m/z): 372 (М+1)+.
25 Л/-(3-Амино-6-хлор-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-ил)ацетамид [0206] К раствору Л/-(6-хлор-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-ил)ацетамида (220 мг, 0.593 ммоль) в метаноле (5 мл) и CH2CI2(5 мл) добавляли каталитическое количество 10% Pd/C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под 1 атм Н2 в течение 1 ч, затем
30 фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (m/z): 342 (М+1)+.
Л/-(5-Хлор-3-(хинолин-6-илметил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-7-ил)ацетамид
[0207]Л/-(3-амино-6-хлор-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-ил)ацетамид добавляли к раствору уксусной кислоты (2 мл) и воде (2 мл) при О °С с последующим добавлением NaN02 (180 мг, 2.6 ммоль) в Н20 (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, и затем 5 подщелачивали с помощью 30% NaOH до рН = 7. Получающийся осадок собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (80 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (m/z): 353 (М+1)+. Л/-(5-(1-Метил-1 Н-пиразол-4-ил )-3-(хинолин-6-ил метил )-ЗН-
10 [1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-7-ил)ацетамид
[0208] К смеси Л/-(5-хлор-3-(хинолин-6-илметил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-7-ил)ацетамида (80 мг, 0.227 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (50 мг, 0.24 ммоль) и Na2C03 (48 мг, 0.25 ммоль) в диоксане (10 мл) и Н20 (1 мл) под N2 добавляли Pd(dppf)CI2 (20
15 мг, 0.02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С под N2 в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (7 мг). МС: 400 (М+1)+.
20 Соединение 262: 5-(1-Метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(хинолин-6-илметил)-ЗН-[1,2,3]триазоло-[4,5-Ь]пиридин-7-ол
[0209] К смеси 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-амина (624 мг, 3 ммоль) и хинолин-25 6-илметанамина (316 мг, 2 ммоль) в CH3CN (10 мл) добавляли Et3N (0.5 мл).
Реакционную смесь перемешивали при 80 °С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (658 мг). МС (m/z): 330 (М+1)+.
6-(1 -Метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-Ы2-(хинолин-6-илметил) пиридин-2,4-диамин
[0210] К смеси 6-хлор-3-нитро-М2-(хинолин-6-илметил)пиридин-2,4-диамина (658 мг, 2 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-5 пиразола (500 мг, 2.4 ммоль) и МагСОз (424 мг, 4 ммоль) в диоксане (20 мл) и НгО (2 мл) под N2 добавляли Pd(dppf)Cl2 (160 мг, 0.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С под N2 в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (300 мг). МС 10 (m/z): 376(М+1)+.
6-(1-Метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-
4- ол
[0211] К смеси 6-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-1Ч2-(хинолин-6-илметил)пиридин-2,4-диамина (260 мг, 0.69 ммоль) в HBF4 (5 мл) при 0°С
15 добавляли HNO2 (96 мг, 1.4 ммоль) в НгО (0.5 мл). Реакционную смесь
перемешивали при 0°С в течение ночи, затем подщелачивали водным МаНСОз до рН = 6-7. Получающуюся смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (200 мг). МС (m/z): 377 (М+1)+.
20 3-Амино-6-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(хинолин-6-ил метиламино) пиридин-4-ол
[0212] К раствору 6-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-М2-(хинолин-6-илметил)пиридин-2,4-диамина (200 мг, 0.53 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 10% Pd/C (20 мг, 0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25 комнатной температуре под 1 атм Н2 в течение 2 ч, затем фильтровали.
Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (170 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (m/z): 347 (М+1)+.
5- (1 -Метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(хинол ин-6-ил метил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-30 Ь]пиридин-7-ол
[0213] 3-Амино-6-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-ол (170 мг, 0.49 ммоль) добавляли к раствору уксусной кислоты (3 мл) и Н20 (3 мл) при 0°С с последующим добавлением NaN02 (69 мг, 10 ммоль) в НгО (0.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при
0°С в течение 1 ч, затем подщелачивали водным 30% NaOH до рН = 6-7 и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (120 мг). МС (m/z): 358 (М+1)+.
5 Соединение 263: 6-((7-Хлор-5-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин
он CI [0214]5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(хинолин-6-илметил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-7-ол (120 мг, 0.336 ммоль) растворяли в POCI3 (2 10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения до 0°С, смесь подщелачивали водным ЫаНСОз до рН = 7, и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2S04, концентрировали, и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (25 мг). МС: 376 (М+1)+.
Соединение 264: 5-(1-Метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(хинолин-6-илметил)-ЗН-[1,2,3]триазоло- [4,5-Ь]пиридин-7-амин
mpem-Бутил 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-илкарбамат 20 [0215] К раствору 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-амина (832 мг, 4 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли DMAP (50 мг, 0.4 ммоль) и (Вос)20 (1.0 г, 4.6 ммоль) в указанном порядке. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с
помощью хроматографии на силикагеле, элюируя Pet/EtOAc=50/1 с получением указанного в заголовке соединения (1.20 г).
/ripe/n-Бутил 6-хлор-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино) пиридин-4-илкарбамат
5 [0216] Раствор трет-бутил 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-илкарбамата (1.2 г, 3.9 ммоль) и хинолин-6-илметанамина (616 мг, 3.9 ммоль) в CH3CN (15 мл) и Et3N (1 мл) перемешивали при 80 °С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1.60 г). МС
10 (m/z):430(M+1)+.
mpe/n-Бутил 6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино) пиридин-4-илкарбамат [0217] К смеси трет-бутил 6-хлор-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-илкарбамата (860 мг, 2 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-
15 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (416 мг, 2 ммоль) и Na2C03 (424 мг, 4 ммоль) в диоксане (20 мл) и Н20 (2 мл) под N2 добавляли Pd(dppf)CI2 (163 мг, 0.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С под N2 в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением
20 указанного в заголовке соединения (950 мг). МС (m/z): 476 (М+1)+. mpem-Бутил 3-амино-6-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-илкарбамат
[0218] К раствору трет-бутил 6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-2-(хинолин-
6-илметиламино)пиридин-4-илкарбамата (950 мг, 2 ммоль) в метаноле (10 мл) 25 добавляли 10% Pd/C (95 мг, 0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при
комнатной температуре под 1 атм Н2 в течение 1 ч, затем фильтровали.
Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения
(890 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной
очистки. МС (m/z): 446 (М+1)+. 30 5-(1 -Метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(хинол ин-6-ил метил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-
Ь]пиридин-7-амин
[0219]mpem-Бутил 3-амино-6-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(хинол ин-6-илметиламино)пиридин-4-илкарбамат (890 мг, 2 ммоль) добавляли к раствору уксусной кислоты (5 мл) и воде (5 мл) при 0°С с последующим добавлением
NaNO2(300 мг, 4 ммоль) в Н20 (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем подщелачивали с помощью 30% NaOH до рН = 8. Получающуюся смесь фильтровали с получением твердого вещества. Твердое вещество обрабатывали ТФУ (3 мл), и затем перемешивали при комнатной 5 температуре в течение других 0.5 ч, до обработки водным МагСОз до значения рН 8. Получающуюся смесь очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (190 мг). МС: 358 (М+1)+.
Соединение 278: 1 -((3-Бромимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)метил)-6-(1 -метил-10 1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин
33 278
[0190] К раствору соединения 33 (10 мг, 0.03 ммоль) в СНСЬ (3 мл) добавляли NBS (5.4 мг, 0.031 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали, и остаток 15 очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (11 мг). МС (m/z): 411.7 (М+1)+.
Соединение 300:
20 [0191] Соединение 300 получали с использованием NCS в соответствии с методикой получения соединения 278. МС (m/z): 365.9 (М+1)+.
Соединение 306: 2-(4-(1 -((3-(Гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)метил)-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-6-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)этанол
[0192] К раствору 306-а (60 мг, 0.13 ммоль) (полученного в соответствии с методикой получения соединения 1) в 0.1 мл уксусной кислоты добавляли ацетат натрия (39 мг, 0.48 ммоль) и затем формальдегид (0.13 мл, 37% в воде). 5 Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения, рН смеси устанавливали на значение > 7 с помощью водного NaOH. Получающийся осадок собирали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (10 мг). МС (m/z): 392.0 (М+Н)+
10 Соединение 307: 6-((6-(1 -Метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1 -ил)метил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбальдегид
33 307
[0193] К смеси соединения 33 (33 мг, 0.1 ммоль) в 0.2 мл уксусной кислоты и 0.4 мл воды добавляли гексаметилентетрамин (16 мг, 0.11 ммоль). Смесь 15 перемешивали при 120°С в течение ночи. После охлаждения, рН смеси
устанавливали на значение > 7 с помощью водного NaOH и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (5 мг). МС (m/z): 360.0 (М+Н)+.
20 Соединение 311: 2-(4-(1-(Пиразоло[1,5-а]пиридин-5-илметил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-6-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)этанол
[0194] К раствору 1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-5-илметил)-6-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразина 311-а (10 мг, 0.022 ммоль) (полученного в соответствии с методикой получения 5 соединения 1) в CHCI3 добавляли NBS (4.4 мг, 0.025 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем концентрировали. Получающийся остаток растворяли в СНСЬ (2 мл) и МеОН (2 мл) с последующим добавлением 6 н. HCI в МеОН. Получающуюся смесь перемешивали в течение 30 мин, затем обрабатывали NH3.H20 до достижения 10 значения рН 8. Смесь концентрировали и очищали с помощью преп-ТСХ с получением указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 439.9 (М+1)+.
Соединение 312: 5-((6-(1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1 -ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-15 карбальдегид
ОТНР
[0195] К раствору 1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-5-илметил)-6-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразина 20 311-а (125 мг, 0.28 ммоль) в АсОН/Н20 (2 мл/1 мл) добавляли НМТА (79 мг, 0.56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч, затем обрабатывали NH3.H20 до достижения значения рН 8. Получающуюся смесь затем концентрировали и очищали с помощью преп-ТСХ с получением указанного в заголовке соединения (67 мг). МС (m/z): 389.37 (М+1)+.
312 313
[0196] К раствору соединения 312 (10 мг, 0.025 ммоль) в МеОН добавляли 5 NaBH4 (4 мг, 0.051 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали и очищали с помощью преп-ТСХ с получением указанного в заголовке соединения.
Соединение 318:1 -(1 -(3-(метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)этил)-10 6-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин
331 318"а 318
[0197] Промежуточное соединение 318-а получали в соответствии с методикой получения соединения 306 путем использования соединения 331. [0198] К смеси (6-(1 -(6-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-
15 Ь]пиразин-1-ил)этил)Н-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метанола 318-а (40 мг, 0.11 ммоль) в 30 мл ТГФ при 0°С добавляли гидрид натрия (22 мг, 0.53 ммоль, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали при 0 °С в течение 1 ч, затем добавляли йодметан (60 мг, 0.43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем обрабатывали насыщ. Na2C03, затем
20 концентрировали. Остаток разбавляли водой, и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na2S04, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (30 мг) МС (m/z): 389.9 (М+Н)+
319 320
[0199] Соединения 319 и 320 получали в соответствии с методикой получения соединения 327. Соединение 319: МС: 388.9(М+1)+; соединение 320 МС: 431(М+1)+
Соединение 321:
321
[0200] Соединение 321 получали в соответствии с методикой получения соединения 318 исходя из соединения 272. МС: 389.9(М+1)+.
Соединение 322:
322-d 322-е 322
5-((6-Бром-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1 -ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбальдегид (322-Ь)
[0201] Указанное в заголовке соединение (Промежуточное соединение 322-Ь 5 ) получали в соответствии с методикой получения соединения 307.
5-((6-(1 -(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1 -ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбальдегид (322-с) 10 [0202] Указанное в заголовке соединение (Промежуточное соединение 322-с ) получали из 322-Ь в соответствии с методикой получения соединения 1.
(5-((6-(1 -(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1 -ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-15 ил)метанол (332-d)
[0203] Указанное в заголовке соединение (Промежуточное соединение 322d) получали из 322-с в соответствии с методикой получения соединения 313. МС (m/z): 476.1 (М+Н)+.
20 1 -((3-(Метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)метил)-6-(1 -(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин (332-е)
[0204] Указанное в заголовке соединение (Промежуточное соединение 322-е) получали из 322-d в соответствии с методикой получения соединения 318.
2-(4-(1 -((3-(Метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)метил)-1 Н-
[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-6-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)этанол (соединение
322)
5 [0205] К смеси 322-е (40 мг, 0.082 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли
раствор HCI в метаноле (0.5 мл, 5 н.). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем обрабатывали аммиаком до приведения рН до значения > 7. Получающийся раствор концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (15 мг).
Соединение 323:
323
[0206] Соединение 323 получали из соединения 272 в соответствии с методикой получения соединения 318. МС: 403.9(М+1)+
Соединение 327: М-метил-1-(6-((6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1 -ил)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метанамин
20 [0207] К смеси соединения 33 (50 мг, 0.15 ммоль) в уксусной кислоте (0.5 мл) добавляли хлорид аммония (61 мг, 0.9 ммоль) и формальдегид (61 мг, 0.75 ммоль, 37% в воде). Смесь перемешивали при 55°С в течение 24 ч. Реакционную смесь обрабатывали аммиаком до приведения рН до значения
> 7, затем концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (15 мг). МС (m/z): 374.8 (М+Н)+.
Соединение 330:
Л/-(5-(1 -(6-(1 -Метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1 -ил)этил)пиридин-2-ил)формамид (330-а)
[0208] В раствор соединения 331 (1.0 г) в 100 мл CH2CI2 барботировали 03 10 при температуре от -60 до -70°С в течение 30 мин, затем N2 в течение 10 мин. Реакционную смесь обрабатывали раствором Na2SC> 3, и перемешивали в течение 10 мин. Получающуюся смесь экстрагировали с помощью CH2CI2. Органический слой концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (300 15 мг). МС (m/z): 322 (М+Н)+.
5-(1 -(6-(1 -Метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1 -ил)этил)пиридин-2-амин (соединение 330)
[0209] Раствор соединения 330-а (300 мг) в 10 мл HCI/CH3OH перемешивали 20 в течение ночи, затем концентрировали и подщелачивали раствором Na2C03. Получающуюся смесь очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, 155 мг.
Соединения 77 и 78
Рацемическое соединение 332 (4 мг) разделяли с помощью хиральной ЖХВД с получением оптически чистых энантиомеров - соединения 77 (0.7 мг) и 78 (1.1 мг) (ЖХВД условия: система Gilson, колонка: Dicel IA 4.6 х 250 мм; подвижная фаза: н-гексан/изо-РЮН/ DEA = 70/ 30/ 0.1; скорость потока, 1 мл/мин; детектор: 5 УФ 254 нм). Соединение 77 элюируется первым с по меньшей мерой 98% ее, МС (m/z): 386 (М+1)+. Соединение 78 элюируется вторым с по меньшей мерой 98% ее, МС (m/z): 386 (М+1)+.
Соединения 270 и 271
Рацемическое соединение 331 (3 мг) разделяли с помощью хиральной ЖХВД с 15 получением оптически чистых энантиомеров - соединения 270 ( 0.9 мг) и 271 ( 1.1 мг). (ЖХВД условия: система Gilson, колонка: Dicel IA 20 х 250 мм; подвижная фаза: EtOH/CH3CN =9/1; скорость потока = 8 мл/мин; детектор: УФ 254 нм), соединение 270 элюируется первым с по меньшей мерой 98% ее, МС (m/z): 346 (М+1)+, и соединение 271 элюируется вторым с 93% ее, МС (m/z): 346 20 (М+1)+.
314 315
[0210] Рацемическое соединение 310 (5 мг) разделяли с помощью хиральной 25 ЖХВД с получением оптически чистых энантиомеров - соединения 314 (1.0 мг) и соединения 315 (1.9 мг). (ЖХВД условия: система Gilson, колонка: Dicel IA 20 х 250 мм; Подвижная фаза: н-гексан/изо-РЮН/ DEA=6/4/0.1; скорость потока: 8
мл/мин; детектор: 254 нм). Соединение 314 элюируется первым with 95% ее, МС (m/z): 376 (М+1)+. Соединение 315 элюируется вторым с 80% ее, МС (m/z): 376 (М+1)+.
5 Соединения 324 и 325:
324 325
[0211] Рацемическое соединение 318 (50 мг) разделяли с помощью хиральной ЖХВД с получением энантиомерных соединений 324 (15 мг) и 325 (8 мг). (ЖХВД условия: система Gilson; колонка: dicel IA, 20 х 250 мм IA: подвижная фаза: 10 этанол / метанол/ DEA = 70/30/0.1: детектор: УФ 254 нм). Соединение 324 элюируется первым с по меньшей мерой 98% ее, МС (m/z): 390 (М+1)+. Соединение 325 элюируется вторым с по меньшей мерой 90% ее, МС (m/z): 390 (М+1)+.
15 Пример 2: Ингибирование активности c-Met киназы с использованием исследования Transcreener FP [0212] 1. Реактивы
Набор реактивов Transcreenen(tm) KINASE: Bellbrook Labs., 3003-1 OK;
Рекомбинантная человеческая Met: Invitrogen, PV3143; 20 Поли-Е4У (подложка): Sigma, P0275; 5 мг/мл, растворенный в Н20;
Буфер для анализа: 67 мМ HEPES, 0.013% Тритон Х-100, 27 мМ MgCI2, 0.67 мМ
MnCI2, 1.25 мМ DTT, РН 7.4;
10 мМ АТФ: Invitrogene, PV3227;
500 мМ EDTA: Invitrogene, 15575-038; 25 96-луночный черный планшет Greiner: Greiner, 675076.
[0213]2. Приготовление раствора
Разбавление соединения: исследуемые препараты с использованием 20% ДМСО разбавляют до 5 раз с получением тестируемой концентрации.
Приготовление запаса фермент/подложка: разбавляют рекомбинантную людскую c-Met и поли-Е4У в буфере для анализа до 0.5 мкг/мл для c-Met, и 62.5 мкг/мл для поли-Е4У. Смесь выдерживали на льду до использования; Приготовление АТФ разбавителя: разбавляют 10 мМ АТФ исходный раствор до 5 25 мкМ буфером для анализа;
Приготовление АДФ разбавителя: разбавляют 500 мкМ АДФ исходный раствор до 25 мкМ буфером для анализа;
Приготовление АТФ для калибровочной кривой исходного раствора, как указано ниже:
Колонка
АДФ разбавитель (мкл)
АТФ разбавитель (мкл)
195
495
496
497
498
499
999
[0214] 3. Ферментативная реакция: в 96-луночном реакционном планшете Добавление 5 мкл исследуемого препарата или 5 мкл 20% ДМСО или 5 мкл 500 мМ EDTA;
Добавление 10 мкл исходного раствора фермент/подложка; 15 Добавление 10 мкл АТФ разбавителя до начала ферментной реакции и перемешивание на планшетном шейкере;
Добавление 5 мкл 20% ДМСО, 10 мкл буфера для анализа и 10 мкл исходного раствора АТФ для калибровочной кривой в лунки для калибровочной кривой; Осторожное встряхивание при 28 °С в течение 45 мин. 20 [0215]4. Остановка реакции и выявление АДФ
Приготовление смеси обнаружения: В соответствии с методиками, описанными в наборе реактивов, Alexa633 индикатор, АДФ антитело и останавливающий & обнаруживающий буфер добавляли в Н20 и тщательно перемешивали.
Приготовление индикатора, только для контроля: В соответствии с методиками, описанными в наборе реактивов, АДФ Alexa633 индикатор и останавливающий & обнаруживающий буфер добавляли к Н20 и тщательно перемешивали. Приготовление индикатора, не контроль: В соответствии с методиками, 5 описанными в наборе реактивов, останавливающий & обнаруживающий буфер разбавляли Н20;
Добавление 25 мкл смеси обнаружения, индикатора, только для контроля, и индикатора, не для контроля, в соответствующие лунки, соответственно; Реакционный планшет осторожно встряхивали при 28 °С в течение 1 ч; 10 Поляризацию флуоресценции (ПФ) измеряли на приборе TECAN F500. Длина волны возбуждения: 610 нм, Длина волны излучения: 670 нм. [0216] 5. Анализ данных
,А сг /0/ч "ОГЛ Лунка с соединением [АДФ I
Ингибирование (%)=100 1 1 г чх\00
Лунка с положительным контролем [АДФ]
Где:
15 Лунка с соединением [АДФ] представляет АДФ концентрацию соединения в лунке.
Лунка с положительным контролем [АДФ] представляет АДФ концентрацию с 20% ДМСО в лунке.
Преобразование плР значения в концентрацию АДФ основано на формуле, 20 которая определяется калибровочной кривой. Измерение плР значения следует указаниям инструкций, обеспеченных фирмой BellBrook Labs (www.bellbrooklabs.com).
IC50: вычислены с использованием программного обеспечения XL-Fit 2.0.
25 IC50 значения соединений 7, 8, 11, 12, 16, 19, 20, 25, 33, 34, 35, 36, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 56, 57, 77, 127, 128, 129, 153, 156, 158, 161, 163, 169, 190, 192, 193, 195, 197, 198, 203, 207, 210, 212, 220, 222, 223, 224, 225, 227, 228, 229, 230, 254, 265, 269, 270, 278, 279, 280, 300, 301, 303, 308, 309, 314, 318, 325, 328, 332, 1, 13, 14, 15, 21, 24, 26, 27, 46, 51, 52, 54, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 70, 72, 76, 81, 82,
30 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 95, 97, 102, 104, 111, 112, 113, 115, 117, 130,
131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 150, 152, 155, 157, 160, 162, 164, 165, 166, 168, 172, 173, 176, 177, 179, 180, 182, 183, 185, 186, 188, 189, 191, 194, 196, 199, 200, 202, 213, 214, 215, 217, 218, 221, 226, 235, 237, 238,
239, 240, 245, 246, 248, 250, 252, 253, 255, 258, 259, 266, 267, 268, 271, 272, 274, 275, 276, 277, 281, 282, 283, 287, 290, 295, 298, 302, 304, 305, 306, 307, 310, 311, 312, 313, 315, 319, 321, 322, 323, 324, 326, 327, 329, 331 находятся в диапазоне от 0.001 до менее чем 0.1 мкМ. 5 IC5o значения соединений 2, 5, 6, 9,17,18, 22, 23, 28, 30, 37, 38, 41, 53, 55, 64, 66, 71, 73, 74, 78, 79, 80, 92, 93, 94, 96, 98, 99, 100, 101,103, 105, 107, 108, 109, 110, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 126, 138, 142,143,154, 170, 174, 181, 187, 201, 204, 205, 206, 208, 209, 216, 219, 231, 234, 236, 241, 244, 247, 249, 257, 260, 261, 263, 273, 284, 285, 286, 288, 289, 292, 293, 294, 296, 299, 316, 317, 320, 10 находятся в диапазоне от 0.1 мкМ до менее чем 1 мкМ.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
^R2
R4YlN*
5 и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где X означает N, Y выбирают из -О-, -S-, и -N(R7)- и R1 выбирают из арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -CF3, -CF2H, циклоалкила, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -
10 NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -
NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -NR13R14, и низшего алкила,
15 замещенного гетероциклом; или
X означает N, Y отсутствует и R1 означает конденсированный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -CF3, -CF2H, циклоалкила, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -
20 NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -
S(0)nNR13R14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -NR13R14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом; или
25 X означает C(R6), Y выбирают из -О-, -S-, и -N(R7)- или Y отсутствует, и R1 означает гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -CF3, -CF2H, циклоалкила, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -
30 NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, гетероцикла,
гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -NR13R14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом;
R2 и R3 независимо выбирают из водорода, и алкила, или R2 и R3, вместе с
углеродом, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из 3-7-членного циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла;
R4 выбирают из галогена, алкила, циклоалкила, гетероцикла, арила и гетероарила, каждый из которых, за исключением галогена, необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из
низшего алкила, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, и -NR13C(0)NR13R14,
низшего алкокси, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и низшего алкокси,
циклоалкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и низшего алкокси,
гетероциклоалкокси, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и
низшего алкокси, гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими
группами, выбранными из низшего алкила, галогена,
гидрокси, и низшего алкокси, гетероарилокси, необязательно замещенного одной или
несколькими группами, выбранными из низшего алкила,
галогена, гидрокси, и низшего алкокси, арила, необязательно замещенного одной или несколькими
группами, выбранными из низшего алкила, галогена,
гидрокси, и низшего алкокси,
гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими
группами, выбранными из низшего алкила, галогена,
гидрокси, и низшего алкокси,
галогена, циано, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -NR13C(0)R11,
5 -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12,
-NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12, и -S(0)nNR13R14; R5 выбирают из водорода, галогена, ОН, NH2, CF3, -CF2H, алкила, алкенила, и алкинила;
R6 выбирают из водорода, -ОН, -NH2, -NHC(0)R11, галогена и алкила; 10 R7 выбирают из водорода и низшего алкила; каждый п независимо означает 0, 1, или 2;
R11, R12, R13, и R14 независимо выбирают из водорода, алкила, алкенила,
алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила, и гетероцикла, каждый из которых, за исключением водорода, необязательно замещен одной или
15 несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила,
гидрокси, и низшего алкокси, или R13 и R14, вместе с азотом, к которому они присоединены, объединены с образованием гетероциклического кольца, которое необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, гидрокси, и низшего
20 алкокси и дополнительно необязательно включает один или два
дополнительных гетероатомов в гетероциклическом кольце, где один или два дополнительных гетероатома выбирают из -О-, -S-, и -N(R15)-; и R15 выбирают из водорода, низшего алкила, -C(0)R11, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12, и -S(0)nNR13R14;
25 при условии, что
R1 не является необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным 4-пиридинилом;
когда X означает N, R2 означает водород или метил, R3 и R5 означают
водород, и Y отсутствует, то R1 не означает хинолин-6-ил, 7-
30 фторхинолин-6-ил, З-хиназолин-6-ил, 2-3-дигидро-бензофуран-5-
ил, или 2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил; и
когда X означает N, R2, R3 и R5 означают водород, и Y означает -О- или -N(R7)-, и R1 означает хинолин-6-ил, 7-фторхинолин-6-ил, 3-хиназолин-6-ил, 2-3-дигидро-бензофуран-5-ил, или 2,3-дигидро
бензо[1,4]диоксин-6-ил, то R4 означает необязательно замещенный гетероарил.
2. По меньшей мере одно соединение по пункту 1, и/или по меньшей
5 мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где X означает N.
3. По меньшей мере одно соединение по пункту 1, и/или по меньшей
мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где X означает C(R6).
10 4. По меньшей мере одно соединение по пункту 3, и/или по меньшей
мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где R6 выбирают из водорода и низшего алкила.
5. По меньшей мере одно соединение по пункту 4, и/или по меньшей
15 мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где R6 означает водород.
6. По меньшей мере одно соединение по любому из пунктов 1 - 5, и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где Y означает -О-.
7. По меньшей мере одно соединение по любому из пунктов 1-5, и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где Y означает -S-.
25 8. По меньшей мере одно соединение по любому из пунктов 1-5, и/или
по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где Y означает -N(R7)-.
9. По меньшей мере одно соединение по пункту 8, и/или по меньшей
мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где R7 означает водород или метил.
10. По меньшей мере одно соединение по любому из пунктов 1-5, и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где Y отсутствует.
5 11. По меньшей мере одно соединение по любому из пунктов 1-10, и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где R1 означает 8-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -CF3, -CF2H, циклоалкила, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -10 NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -
S(0)nNR13R14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -NR13R14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом.
12. По меньшей мере одно соединение по любому из пунктов 1-11, и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где R1 означает кольцевую систему, выбранную из
где каждая из указанных кольцевых систем необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CF3, -CF2H, циклоалкила, -C(0)R11, C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -5 NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -
S(0)nNR13R14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -NR13R14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом.
13. По меньшей мере одно соединение по любому из пунктов 1-12, и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где R1 означает кольцевую систему, выбранную из
10 14. По меньшей мере одно соединение по любому из пунктов 1-13, и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где R2 и R3 независимо выбирают из водорода и СгСб алкила или R2 и R3, вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-членный циклоалкил.
15. По меньшей мере одно соединение по любому из пунктов 1 -14, и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где R5 означает водород.
16. По меньшей мере одно соединение по любому из пунктов 1-15, и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где R4 означает арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из
5 низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими
группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, и -NR13C(0)NR13R14,
10 низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими
группами, выбранными из галогена, гидрокси, и низшего алкокси, гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими
группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, и низшего алкокси,
15 гетероарилокси, необязательно замещенного одной или несколькими
группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, и низшего алкокси,
арила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, и низшего 20 алкокси,
гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими
группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, и
низшего алкокси,
галогена, циано, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -
25 NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -
NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12, и -S(0)nNR13R14.
17. По меньшей мере одно соединение по любому из пунктов 1-15, и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где R4 означает 30 гетероцикл, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из
низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -
NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, и -NR13C(0)NR13R14,
низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и низшего алкокси,
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими
группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, и низшего алкокси,
галогена, циано, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12, и -S(0)nNR13R14.
18. По меньшей мере одно соединение по пункту 17, и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где R4 выбирают из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, морфолин-4-ила, и 6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из
низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, и -NR13C(0)NR13R14,
низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и низшего алкокси,
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими
группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, и низшего алкокси,
галогена, циано, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14 -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12, и -S(0)nNR13R14.
19. По меньшей мере одно соединение по любому из пунктов 1-15, и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где R4 означает гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из
19.
низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, и -5 NR13C(0)NR13R14,
низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и низшего алкокси,
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими
группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, и
10 низшего алкокси,
галогена, циано, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12, и -S(0)nNR13R14.
15 20. По меньшей мере одно соединение по пункту 19, и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где R4 выбирают из 1Н-пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-3-ила, 1Н-пиразол-4-ила, 1Н-имидазол-1-ила, 1Н-имидазол-4-ила, оксазол-2-ила, тиазол-2-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-5-ила, 1 Н-пиррол-2-ила, 1Н-пиррол-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, пиридин-2-20 ила, пиридин-3-ила, и пиридин-4-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из
низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими
группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано,
галогена, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -
25 NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, и -
NR13C(0)NR13R14,
низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и низшего алкокси,
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими
30 группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, и
низшего алкокси,
галогена, циано, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -
NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12, и -S(0)nNR13R14
21. По меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений 1 - 332 и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль.
5 22. Композиция, включающая по меньшей мере одно соединение по любому из пунктов 1-21, и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
10 23. Способ ингибирования активности c-Met, включающий введение в контакт рецептора с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения по любому из пунктов 1-21, и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли.
15 24. Способ лечения рака, восприимчивого к ингибированию c-Met, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пунктов 1-21, и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли.
20 25. Способ лечения рака, восприимчивого к ингибированию c-Met, включающий:
введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества
по меньшей мере одного соединения по любому из пунктов 1-21, и/или по
меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, и
25 введение субъекту эффективного количества противоопухолевого
средства, где указанное противоопухолевое средство отличается от указанного по меньшей мере одного соединения по любому из пунктов 1-21, и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли.
(19)
(19)
(19)
(19)
(19)
100
100
111
111
117
118
120
120
121
121
130
130
131
132
134
134
135
135
136
136