|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[**] Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицине и может быть использовано для создания и применения фармацевтических составов, обладающих сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием, при острых ринитах, воспалительных процессах гайморовых полостей носа, носовых кровотечениях, конъюнктивитах. Задачей изобретения является создание фармацевтического состава на базе препарата нафазолин за счет введения в фармацевтический состав минеральных веществ, замещения в фармацевтическом составе изотопов углерода 12 С на изотопы углерода 13 С.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицине и может быть использовано для создания и применения фармацевтических составов, обладающих сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием, при острых ринитах, воспалительных процессах гайморовых полостей носа, носовых кровотечениях, конъюнктивитах. Задачей изобретения является создание фармацевтического состава на базе препарата нафазолин за счет введения в фармацевтический состав минеральных веществ, замещения в фармацевтическом составе изотопов углерода 12 С на изотопы углерода 13 С.
(19)
Евразийское
патентное
ведомство
(21) 201200301 (13) A1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.09.30
(22) Дата подачи заявки 2012.03.14
(51) Int. Cl.
A61K 9/08 (2006.01) A61K31/4164 (2006.01) A61K33/12 (2006.01)
A61K 33/30 (2006.01)
A61P11/02 (2006.01)
(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, ОБЛАДАЮЩИЙ СОСУДОСУЖИВАЮЩИМ, АНТИКОНГЕСТИВНЫМ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ (ВАРИАНТЫ)
(96) 2012000044 (RU) 2012.03.14 (71)(72) Заявитель и изобретатель: ЧЕЛЯЕВА АНАСТАСИЯ ГЕННАДЬЕВНА; ЛОБКО
ВЛАДИМИР ПАВЛОВИЧ (RU)
(74) Представитель:
Тихоненко О.О. (RU)
(57) Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицине и может быть использовано для создания и применения фармацевтических составов, обладающих сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием, при острых ринитах, воспалительных процессах гайморовых полостей носа, носовых кровотечениях, конъюнктивитах. Задачей изобретения является создание фармацевтического состава на базе препарата нафазолин за счет введения в фармацевтический состав минеральных веществ, замещения в фармацевтическом составе изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С.
А61Р31/00, А61К31/41, А61КЗ1/4164
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Область техники, к которой относится изобретение.
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицине, может быть использовано для создания и применения фармацевтических составов, обладающих сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием при острых ринитах, воспалительных процессах гайморовых полостей носа, носовых кровотечениях, конъюнктивитах.
Уровень техники.
Важной проблемой современной медицины является создание новых эффективных лекарственных средств, способных эффективно лечить различные заболевания носа и глаз, в частности, острые риниты, воспалительные процессы гайморовых полостей носа, аллергические конъюнктивиты, эффективно останавливать носовые кровотечения. Для лечения этих заболеваний используют лекарственное средство - нафазолин и приготовленные на его основе нафтизин и санорин. Действие нафазолина заключается в том, что он возбуждает адренореактивные системы, вызывает сужение периферических кровеносных сосудов (нафазолин, инструкция по применению, опубликованная в сети Интернет по адресу: http://it-apharm.ru/nafazolin.html).
Нафтизин представляет собой 0,05-0,1%-ный раствор нафазолина, а санорин является эмульсией, содержащей 10 мг нафазолина нитрата, 300 мг борной кислоты, 0,25 мг эвкалиптового масла и 1150 мг вазелинового масла в 10 мл препарата.
Преимущества санорина перед нафтизином состоят в том, что санорин является эмульсией, которая оказывает более мягкое действие, дольше задерживается в носоглотке, с меньшей скоростью вымывается из носовых ходов и
оказывает более продолжительное действие (Патент РФ 2238081, опубл. 20.10.2004). В сущности, разработка санорина является совершенствованием препарата нафтизин.
Аналогом двум вариантам изобретения, заявленного в описании, может быть средство для лечения гайморита, содержащее 0,05% раствор нафтизина (Патент РФ 2251417, опубл. 20.10.2004). В аналоге установлено, что наряду с положительными качествами, нафтизин, как лекарственное средство для лечения гайморитов, обладает замедленным противовоспалительным и антимикробным действием, что увеличивает сроки лечения.
Кроме того, недостатком аналога является малая скорость наступления лечебного эффекта.
Прототипом двум вариантам изобретения может быть фармацевтический состав, содержащий нафазолин (Инструкция по медицинскому применению препарата нафтизин, опубликованная в сети Интернет по адресу: http://www.polismed.ru/drug-naftizin-post001.html).
Прототип относится к альфа 2-адреномиметикам, оказывает сосудосуживающее действие в отношении сосудов слизистых оболочек (уменьшает отечность, гиперемию, экссудацию). Применяется при остром рините, синусите, евстахиите, ларингите, для облегчения проведения риноскопии, при остановке носовых кровотечений, в качестве дополнительного средства при лечении конъюнктивитов бактериального происхождения. Также может применяться внутривенно капельно.
Недостатками прототипа являются относительно большое время наступления лечебного эффекта, малая стабильность в течение срока годности и возможность увеличения лечебного эффекта, только за счет повышения концентрации действующего вещества или частоты применения средства. А это приводит к скорому привыканию к средству и уменьшению лечебного эффекта во время применения средства.
Авторами в изобретении рассмотрены три направления совершенствования фармацевтического состава на базе нафазолина:
- увеличение скорости наступления лечебного эффекта (уменьшение времени наступления лечебного эффекта);
- увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации нафазолина.
- повышение стабильности фармацевтического состава с нафазолином в течение срока годности.
Сущность изобретения.
Дадим определения терминам.
Воспалительный процесс гайморовых полостей носа - гайморит, один из видов синусита, который характеризуется воспалением верхнечелюстной пазухи. Гайморит представляет собой острое или хроническое воспаление верхнечелюстной пазухи. Воспалительный процесс поражает одну или обе верхнечелюстные пазухи.
Синусит - воспаление одной или нескольких придаточных пазух носа, возникает как осложнение при остром насморке, гриппе, кори, скарлатине и других инфекционных заболеваниях.
Ринит - синдром воспаления слизистой оболочки носа. Инфекционный ринит вызывается различными микробами и вирусами; развитию ринита способствует переохлаждение, сильная запыленность и загазованность воздуха. Ринит - частый симптом других заболеваний (например, гриппа, дифтерии, кори и др.).
Как правило, ринит вызван вирусами и бактериями, однако началом насморка служит внезапное сильное раздражение слизистой носа - к примеру, пылью или химическими веществами, а также переохлаждение - общее или отдельных частей тела, чаще всего, ног.
Острый ринит - это насморк в следствие острого воспаления оболочки полости носа, сопровождающееся расстройством его функций - дыхания, обоняния, слезопроведения и др.
Конъюнктивит - воспаление слизистой оболочки глаза (конъюнктивы), вызванное, аллергической реакцией или инфекцией (вирусной, реже бактериальной).
Срок годности - период, в течение которого фармацевтический состав сохраняет свои свойства в мере, обеспечивающей его использование по назначению.
Антиконгестивное (противоконгестивное) средство или антиконгестант - противоотечное средство, средство для снятия отека слизистой. Чаще всего эти средства направлены на купирование насморка и заложенности носа.
Конгестия - прилив крови к определенной части тела.
В настоящее время хорошо известны и применяются следующие антиконгестивные (противоконгестивные) средства: инданазолин, ксилометазолин, нафазолин, оксиметазолин, тетризолин.
Противовоспалительные средства - лекарственные средства, подавляющие развитие воспалительного процесса.
Задачей настоящего изобретения является создание эффективного фармацевтического состава на базе нафазолина, обладающего сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием.
В заявке описаны два варианта реализации изобретения.
Задача решается за счет того, что фармацевтический состав содержит нафазолин и от прототипа отличается тем, что дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л:
нафазолин-0.1 10 3 - 10 10 3;
кальций- 0.1 - 125.50;
магний-0.065- 160.0;
цинк-0.065-72.8;
калий - 0.02 - 27.7, и при этом фармацевтический состав обладает сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием.
Также задача решается за счет того, что фармацевтический состав содержит нафазолин и от прототипа отличается тем, что дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л:
нафазолин-0.1 10 3 - 10 10 3;
кальций- 0.1 - 125.50;
магний-0.065 - 160.0; цинк-0.065-72.8; калий - 0.02 - 27.7,
и при этом фармацевтический состав содержит изотопы углерода С, и отношение:
nC=N13C/NC,
где пС - отношение количества изотопов углерода |3С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе; NI3C - количество изотопов углерода 13С в фармацевтическом составе;
NC - общее количество изотопов углерода в фармацевтическом составе,
составляет величину от 0.005 до 0.75,
и при этом фармацевтический состав обладает сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием.
Другими словами, в части углерода задача решается за счет того, что фармацевтический состав содержит нафазолин, минералы и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.005 до 0.75.
Дополнительно, каждый вышеописанный фармацевтический состав может быть выполнен таким образом, что значение рН составляет величину от 4 до 7.
Кроме того фармацевтический состав выполняют таким образом, что
2 2
кинематическая вязкость составляет величину от 1.016мм /с до 1.26мм /с.
Контроль кинематической вязкости состава осуществляют с помощью капиллярного вязкозиметра.
Основным действующим веществом в фармацевтическом составе является нафазолин: 4,5-Дигидро-2-(1-нафталинилметил)-1Н-имидазол, выполняемый в виде гидрохлорида или нитрата (нафазолина гидрохлорид или нафазорина нитрат).
Структурная формула основного действующего вещества
В настоящее время нафазолин используют в лекарственных препаратах, таких как нафтизин, санорин в виде жидкого вещества или назального спрея.
В этих лекарственных препаратах содержание (концентрация) нафазолина составляет 0.5г/л и 1г/л.
В заявке авторы рассматривают фармацевтические составы с нафазолином, содержание которого составляет от 0.1 до 10 г/л в фармацевтически приемлемом растворителе, в частности, воде. Может использоваться и другой растворитель.
Техническими результатами для трех вариантов изобретения являются:
- увеличение скорости наступления лечебного эффекта (уменьшение времени наступления лечебного эффекта) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации нафазолина в фармацевтическом составе при острых ринитах, воспалительных процессах гайморовых полостей (пазух) носа, носовых кровотечениях, конъюнктивитах.
- увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации фармацевтического состава и нафазолина в фармацевтическом составе при острых ринитах, воспалительных процессах гайморовых полостей носа, носовых кровотечениях, конъюнктивитах;
- повышение стабильности фармацевтического состава с нафазолином в течение срока годности.
Увеличение скорости наступления лечебного эффекта при острых ринитах, воспалительных процессах гайморовых полостей носа, носовых кровотечениях, конъюнктивитах может быть достигнуто:
- дозировкой средства, частотой применения и временем его воздействия;
- использованием жидкостновоздушных эмульсий, спреев;
- использованием ускорителей лечебного действия.
Медицине известны примеры увеличения скорости наступления лечебного эффекта лекарственного препарата.
Так, известен раствор (заявка РФ N 94015245, опубликованная 27.12.1995) в котором в качестве регулятора скорости воздействия используют 5-10% раствор гиалуроновой кислоты.
Также известен кардиостимулирующий препарат (патент РФ N 2068697, опубликованный 10.11.1996), в котором для повышения скорости наступления кардиостимулирующего эффекта (при сохранении продолжительности действия) вводят до 95% этилового спирта. Спирт за счет осмотических явлений вызывает болевые ощущения и местную негативную реакцию, что и ускоряет действие препарата.
Известны также биологически активные добавки, которые при их введении совместно с действующим началом повышают фармакологическую активность лечебных препаратов за счет оптимизации скорости усвоения действующего начала. Так в противоопухолевое средство (авторское свидетельство СССР N 1683190, опубликованное 20.04.1995) дополнительно вводят поливинилпирролидон и сорбиновую кислоту. Эти компоненты повышают противоопухолевую активность действующего начала.
В изобретении достигается увеличение скорости наступления лечебного эффекта (а также остальных технических результатов) при сохранении продолжительности действия и без увеличения концентрации препарата нафазолин в фармацевтическом составе за счет введение в фармацевтический состав минеральных веществ, а также за счет замещения в фармацевтическом составе изотопов углерода |2С на изотопы углерода 13С.
В исследованиях достигнуто увеличение количества молекул нафазолина, содержащих, по меньшей мере, один изотоп углерода 13С.
Лечебное действие нафазолина заключается в возбуждении адренореактивных систем организма человека или животного, что вызывает сужение периферических кровеносных сосудов.
Введение в фармацевтический состав с нафазолином минеральных веществ, а также замещение в фармацевтическом составе изотопов углерода |2С на изотопы
углерода 13С приводит к более эффективному, более сильному возбуждению адренореактивных систем организма. За счет чего и достигаются технические результаты.
Подробное описание действия заявленных фармацевтических составов будет приведено ниже.
Приведем общие известные сведения о минеральных веществах.
Минеральные вещества подразделяют на макро- и микроэлементы.
К макроэлементам относятся кальций, фосфор, магний, калий, натрий, хлор и
сера.
Микроэлементов: железо, медь, марганец, цинк, кобальт, йод, фтор, хром, молибден, ванадий, никель, стронций, кремний, селен признаны необходимыми для жизнедеятельности человека и животных.
Макроэлементы регулируют водно-солевой обмен, поддерживают осмотическое давление в клетках и межклеточных жидкостях, что необходимо для передвижения между ними питательных и лекарственных веществ. Процессы кроветворения происходят с участием железа, меди, марганца, кальция и других минеральных веществ (элементов). Минеральные вещества (микроэлементы) активируют действие ферментов, гормонов, участвуют во всех видах обмена веществ.
Минеральные вещества (Fe, Си, Zn и другие) в растворе находятся в составе фармацевтически приемлемых солей, например, сукцинатов, хлоридов, нитратов, карбонатов или сульфатов, а также в составе различных фармацевтически приемлемых комплексных соединений.
Минеральные вещества, соли металлов оказывают противомикробный эффект, инактивируя ферменты, необходимые для жизнедеятельности микроорганизмов. Инактивация ферментов происходит путем взаимодействия ионов металлов с сульфгидрильными группами ферментов.
На слизистые оболочки металлы оказывают выраженное местное действие. При рассматриваемых в заявке концентрациях минеральных веществ, местное действие этих веществ может быть вяжущим или раздражающим.
Механизм местного действия металлов обусловлен их способностью реагировать с белками тканей. В результате такого взаимодействия белки
свертываются и образуют с ионами металлов альбуминаты. При этом, если происходит частичное свертывание белков только в самых поверхностных слоях тканей, наблюдается вяжущий или раздражающий эффект, имеющий обратимый характер.
Проведенные исследования показали, что минеральные вещества, входящие в фармацевтический состав, усиливают его лечебный эффект без увеличения концентрации фармацевтического состава и нафазолина в фармацевтическом составе при острых ринитах, воспалительных процессах гайморовых полостей носа, носовых кровотечениях, конъюнктивитах. Обеспечивается это путем воздействия на ферментативную систему организма.
При разработке изобретения установлено, что увеличение скорости наступления лечебного эффекта, увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации нафазолина в фармацевтическом составе, повышение стабильности фармацевтического состава с нафазолином в течение срока годности обеспечивается введением в фармацевтический состав определенных минералов (определенной комбинации минералов) в строго определенном для каждого минерала количестве. В результате проведенных исследований для каждого минерала установлен весовой диапазон в фармацевтическом составе. Использование меньшего, чем указано в диапазоне, количества минерального вещества не приводит к достижению технических результатов. Использование большего, чем указано в диапазоне, количества минерального вещества не только не приводит к достижению технических результатов, но ухудшает лечебный эффект от действия нафазолина. Установлено, что с повышением концентрации минеральных веществ в фармацевтическом составе (выше заявленных диапазонов) они подавляют действие нафазолина, лечебный эффект от препарата исчезает. Появляется сильный раздражающий эффект от действия больших концентраций минеральных веществ.
Дополнительное увеличение скорости наступления лечебного эффекта, увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации фармацевтического состава и нафазолина в фармацевтическом составе, повышение стабильности фармацевтического состава с нафазолином в течение срока годности
обеспечивается частичным замещением в фармацевтическом составе изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С.
Перечень фигур чертежей.
На фиг. 1 представлена хроматограмма заявленного фармацевтического состава на колонке с сорбентом С18. Детектирование при 220нм.
На фиг.2 представлена хроматограмма фармацевтического состава на колонке с сорбентом С18 с использованием масс-селективного детектора.
На фиг.З представлена хроматограмма фармацевтического состава на колонке с сорбентом С18 с использованием масс-селективного детектора.
На фиг.4 представлена ВЭЖХ фармацевтического состава на колонке с хиральным сорбентом. Детектирование при 220нм.
На фиг.5 представлена ВЭЖХ фармацевтического состава на хиральной колонке с использованием масс-селективного детектора.
На фиг.6 представлен MS MS молекулярного иона 237.
На фиг.7 представлен MS MS молекулярного иона 211.
На фиг.8 и 9 показана соответственно правая и левая часть 1Н-ЯМР спектра фармацевтического состава.
На фиг. 10 показан 13С-ЯМР спектр фармацевтического состава.
На фиг.11, 12 и 13 показаны двумерные ЯМР спектры фармацевтического состава.
На фиг. 14 представлена схема кавитационного реактора для изотопного обогащения различных смесей.
На фиг. 15 представлено поперечное сечение кавитационного реактора. На фиг. 16 представлена схема установки по изотопному обогащению. На фиг. 17 представлены графики выживаемости мышей по суткам.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1 - способ введения минеральных веществ в воду для инъекций.
Пример 2 - способ получения фармацевтических составов.
Пример 3 - испытания на общую токсичность.
Примеры 4-9 иллюстрируют эффективность заявленных фармацевтических составов по сравнению с прототипом.
Пример 1. Введение минеральных веществ в раствор (в воду для инъекций) осуществляли по методике /Руководство по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. - М: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004, - 240с/.
Существуют и другие способы введения минеральных веществ в раствор. Растворы готовили из чистых металлов при использовании фармацевтически приемлемых растворителей, обеспечивающих устойчивость растворов при хранении.
На начальном этапе исследований концентрации минеральных веществ в фармацевтических составах обеспечивались в следующих диапазонах, мг/л:
калий -
от 0.01
до 55.0;
кальций -
от 0.01
до 210.0;
магний -
от 0.03
до 260.0;
железо -
от 0.005
до 45.0;
марганец -
от 0.003
до 28.0;
цинк-
от 0.01
до 115.0;
медь -
от 0.0001
до 3.0;
кобальт -
от 0.0001
до 12.0;
хром -
от 0.001
до 12.0;
молибден -
от 0.001
до 12.0;
натрий -
от 1.0
до 185.0.
При разработке заявки был проведен комплекс исследований фармацевтических составов, в частности, магниторезонансные исследования, хроматографические исследования на колонках с различными сорбентами и др.
В заявке представлены результаты исследования только одного фармацевтического состава на базе нафазолина и всех, приведенных выше минеральных веществ. Концентрации минеральных веществ в составе были следующие, мг/л:
калий- 0.3;
кальций - 5.5;
магний -
2.5;
железо -
0.03;
марганец -
0.009;
цинк -
0.25;
медь -
0.009;
кобальт -
0.009;
хром -
0.009;
молибден -
0.009;
натрий -
13.1.
Результаты исследований остальных фармацевтических составов похожи.
На фиг. 1 представлена хроматограмма фармацевтического состава на колонке с сорбентом С18. Поглощение элюата измерялось при длине волны 220 нм.
На фиг.2 представлена ВЭЖХ фармацевтического состава с масс-селективным детектором.
Пик со временем удерживания 3.449 мин. соответствует молекулярному иону со значением показателя "m/z" равным 237 (т - масса молекулы, z - заряд молекулы).
На фиг.З также представлена хроматограмма фармацевтического состава с масс-селективным детектором.
Пик со временем удерживания 6.648 мин. соответствует молекулярному иону со значением показателя "m/z" равным 211.
На фиг.4 представлена хроматограмма фармацевтического состава на колонке с хиральным сорбентом. Поглощение элюата измерялось при длине волны 220 нм.
На фиг.5 представлена хроматограмма фармацевтического состава на хиральной колонке с масс-селективным детектором. Пик со временем удерживания 17.07 мин. соответствует молекулярному иону со значением "m/z" равным 211.
На фиг.6 представлен MS MS молекулярного иона 237. Показана фрагментация иона со значением "m/z" равным 237.
На фиг. 7 представлен MS MS молекулярного иона 211. Показана фрагментация иона со значением "m/z" равным 211.
На фиг.8 и 9 показан 1Н-ЯМР спектр фармацевтического состава.
'Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6): 7,989 (д, 1= 8,4 Гц, Ш, 1-Н); 7,965 (д, I = 8,4 Гц, Ш, 2-Н); 7,95-7,92 (м, 1Н, 3-Н); 7,64-7,60 (м, 1Н, 4-Н); 7,60-7,56 (м, 1Н, 5-Н); 7,5407,500 (м, 2Н; 6-Н, 7-Н); 4,335 (с, 2Н, 8-Н); 3,821 (с, 4Н, 9-Н).
На фиг. 10 показан 13С-ЯМР спектр фармацевтического состава.
|3СЯМР (600 МГц, DMSO-d6): 169,75 (1-С); 133,64 (2-С); 131,40 (3-С); 129,03 (4-С); 128,86 (5-С); 128,68 (6-С); 128,26 (7-С); 127,18 (8-С); 126,47 (9-С); 125,93 (10-С); 123,23 (11-С); 44,57 (12-С); 29,71 (13-С).
На фиг. 11, 12 и 13 показаны двумерные ЯМР спектры фармацевтического состава.
В результате проведенных исследований с широким спектром минеральных веществ авторы остановились на четырех: кальций, магний, калий и цинк.
Далее в заявке представлены результаты углубленных исследований фармацевтических составов только с этими минеральными веществами.
Контроль концентраций металлов в растворах осуществляли атомно-абсорбционным методом определения содержания натрия, калия, кальция, магния, железа, марганца, меди, цинка, свинца, кадмия, кобальта, никеля, хрома. П. 1.3.2.1 источника / Руководство по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004, - 240с/.
Пример 2. Получение фармацевтического состава с кальцием, магнием, калием и цинком.
В реактор с мешалкой, наливают 8 л дистиллированной воды. После чего в реактор заливают раствор нафазолина (в растворе 100% нафазолина) - Юг, заливают растворы с минеральными веществами нужной концентрации при постоянном перемешивании. Затем доводят рН раствора до значения 4,5. Полученный раствор доводят до объема 10 л дистиллированной воды (водой для инъекций) и пропускают через фильтр. Таким образом, получают содержание нафазолина в растворе - 1г/л.
Кинематическая вязкость фармацевтического состава 1,016 мм /с (из диапазона от 1.016 до 1.26 мм2/с) обеспечивается концентрацией нафазолина и минеральных веществ. Определено с помощью капиллярного вязкозиметра.
Проведенные исследования стабильности фармацевтических составов в течение срока хранения показали, что полученное таким образом фармацевтические составы стабильны и сохраняют исходные показатели в течение 3-3.5 лет. Причем после открытия упаковки (флакона) на воздухе фармацевтические составы, без изменения свойств, хранятся до 45-50 дней.
Проводилась УФ-спектрофотометрия и другие вышеуказанные исследования каждые полгода в течение 3.5 лет. Установлено повышение стабильности заявленных фармацевтических составов в течение 3.5 лет по сравнению с препаратами нафтизин и санорин.
Пример 3. Испытания на общую токсичность проводили путем внутрибрюшинного введения фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ крысам.
Для проведения исследований концентрации минеральных веществ в растворах выбраны, мг/л:
калий- 55.0;
кальций - 210.0;
магний - 260.0;
железо- 45.0;
марганец -28.0;
цинк- 115.0;
медь- 3.0;
кобальт- 12.0;
хром- 12.0;
молибден- 12.0;
натрий- 185.0.
Ш50 составляет величину от 950 до 1000 мг/кг при внутрибрюшном введении.
При внутримышечном введении Ш50 составляет величину до 3000 мг/кг, что позволяет отнести заявляемые составы к нетоксичным веществам.
При длительном применении разработанных фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ у крыс не выявило изменений со стороны органов и тканей организма.
В таблицах 1-12 представлены исследуемые фармацевтические составы. Нумерация фармацевтических составов в таблицах сквозная.
Описанные в заявке фармацевтические составы обладают сосудосуживающим, антиконгестивным (противоконгестивным), противовоспалительным действием.
Антиконгестивное (противоотечное ) свойство, описанных в заявке фармацевтических составов, обеспечивается их хорошим сосудосуживающим действием. Противовоспалительное действие, описанных в заявке фармацевтических составов, также обеспечивается их хорошим сосудосуживающим действием.
Пример 4. Оценка сосудосуживающего действия фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ, осуществлялась путем сравнения с сосудосуживающим действием лекарственного препарата нафтизин.
Сравненительные исследования выполнены на белых нелинейных мышах (самцах) массой 26 - 28 г по усилению острой гипоксии по методическим рекомендациям / Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. Под редакцией Л.Д.Лукьяновой. - М., 1990. / и руководству / Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под редакцией Р.У.Хабриева. - М.: Минздрав РФ, 2005./.
Острую гипоксию (нормобарическую гипоксическую гипоксию) моделировали путем помещения мышей в термокамеру объемом 250 см .
В опытах регистрировали продолжительность жизни животных после прекращения доступа воздуха в термокамеру. Животные помещались в термокамеру поодиночке.
Нафтизин вводили однократно внутрибрюшинно за 30, 60 и 90 минут до помещения мышей в термокамеру и прекращения доступа воздуха в термокамеру.
Время от момента введения препарата до помещения мышей в термокамеру и прекращения доступа воздуха в таблицах обозначено Тв в минутах.
Каждый из фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ вводили однократно внутрибрюшинно также за 30, 60 и 90 минут до помещения мышей в термокамеру и прекращения доступа воздуха в термокамеру.
После помещения мышей в термокамеру, по мере потребления кислорода концентрация его в воздухе и в организме мышей снижалась, а количество углекислого газа возрастало. В результате у животных развивалась острая гипоксическая гипоксия. Исследуемые фармацевтические составы и нафтизин обладают сосудосуживающим действием. Сужение сосудов уменьшает поступление крови (уже обедненной кислородом) в мозг, что усиливает гипоксию, сокращает продолжительность жизни мышей.
Продолжительность жизни (до остановки дыхания) регистрировали с помощью секундомера. По сокращению продолжительности жизни судили об эффективности испытанных составов.
Усиление гипоксии от использования нафтизина, приведено в таблице 13.
Усиление гипоксии от использования фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ, приведены в таблицах 14-16. В таблице 15 и 16 приведены данные о влиянии изотопов 13С на усиление гипоксии.
На модели острой нормобарической гипоксической гипоксии (в термокамере) установлено, что большая часть фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ уменьшало продолжительность жизни мышей в среднем на 5-15% (в некоторых экспериментах - и выше) по сравнению с препаратом нафтизин. Данный эффект достигнут за счет повышения сосудосуживающего действия разрабатываемых фармацевтических составов.
Таким образом, установлено увеличение сосудосуживающего эффекта без увеличения концентрации фармацевтического состава и нафазолина в фармацевтическом составе. Из таблиц 14-16 видно, что минеральные вещества и изотопы 13С увеличивают скорости наступления сосудосуживающего действия.
При этом концентрация нафазолина в фармацевтическом составе не увеличивалась.
Анализ таблиц 13-16 показывает, что фармацевтические составы №№ 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 78, а также фармацевтические составы №№ 7, 14, 21, 28, 34, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84 по действию аналогичны действию нафтизина. С увеличением количества минеральных веществ в составах с нафазолином их сосудосуживающее действие усиливается. Однако усиление происходит до определенной концентрации минеральных веществ.
При концентрациях минеральных веществ, мг/л:
кальций- 125.50;
магний- 160.0;
цинк- 72.8;
калий - 27.7,
достигается максимальное сосудосуживающее действие фармацевтических составов.
Концентрации минеральных веществ, мг/л:
кальций- 125.50- 150.0;
магний- 160.0-200.0;
цинк- 72.8-81.0;
калий- 27.7-30.0, уже не приводят к дальнейшему росту сосудосуживающего действия.
При концентрациях минеральных веществ, мг/л:
кальций- 150.0- 210.0;
магний- 200-260.0;
цинк- 81.0-115.0;
калий- 30.0-55.0, наблюдается снижение сосудосуживающего действия фармацевтических составов.
При концентрации кальция в фармацевтическом составе более чем 210.0 мг/л наблюдается отсутствие преимущества над сосудосуживающим действием нафтизина.
При концентрации магния в фармацевтическом составе более чем 260.0 мг/л наблюдается отсутствие преимущества над сосудосуживающим действием нафтизина.
При концентрации цинка в фармацевтическом составе более чем 115.0 мг/л
наблюдается отсутствие преимущества над сосудосуживающим действием нафтизина.
При концентрации калия в фармацевтическом составе более чем 55.0 мг/л наблюдается отсутствие преимущества над сосудосуживающим действием нафтизина.
Вышеуказанные количества минеральных веществ в фармацевтическом составе подавляют сосудосуживающее действие нафазолина.
Пример 5. В данном примере оценка сосудосуживающего действия фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ, также осуществлялась путем сравнения с сосудосуживающим действием лекарственного препарата нафтизин.
Исследования проведены на белых нелинейных мышах (самцы) массой 35 -37г. по усилению ишемии головного мозга. Результаты сравнения представлены на графиках фиг. 17.
Ишемию головного мозга воспроизводили путем перевязки обеих общих сонных артерий. Животных после операции наблюдали в течение 7 дней. Фармацевтические составы на базе нафазолина и минеральных веществ (а также
1 3
составы с изотопами углерода С), и препарат нафтизин вводили внутрибрюшинно в течение дней наблюдения. В первый день препараты вводились дважды: сразу после операции и через 3 часа после операции. Во второй день, третий, и т.д. -препараты вводились один раз в сутки.
После двусторонней перевязки общих сонных артерий (и не использовании вышеуказанных препаратов, см. область 34 на фиг. 17) на 7 сутки 90% мышей погибали в течение наблюдаемых дней.
Фармацевтические составы на базе нафазолина, минеральных веществ, а также препарат нафтизин существенно уменьшали выживаемость мышей в период наблюдения. Кроме того, уменьшение выживаемости обеспечивалось за счет
использования изотопов С в фармацевтических составах.
Из графиков на фиг. 17 видно, что выживаемость мышей при использовании большинства фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ ниже, чем выживаемость мышей при использовании препарата нафтизин.
Сравнивалось сосудосуживающие действия нафтизина (2мл с концентрацией нафазолина 1г/л), фармацевтических составов на базе нафазолина с минеральными веществами, а также фармацевтических составов с изотопами |3С на выживаемость мышей при ишемии головного мозга.
На графиках (см. фиг. 17) по области, обозначенной позицией 35 проходят кривые выживаемости мышей при применении нафтизина и фармацевтических составов №№ 1, 8, 14.
С увеличением количества минеральных веществ в составах с нафазолином их сосудосуживающее действие усиливается.
По области, обозначенной позицией 36 проходят кривые выживаемости мышей при применении фармацевтических составов №№ 9-13.
По области, обозначенной позицией 37 проходят кривые выживаемости мышей при применении фармацевтических составов №№ 30-34.
По области, обозначенной позицией 38 проходят кривые выживаемости мышей при применении фармацевтических составов №№ 51 - 55.
По области, обозначенной позицией 39 проходят кривые выживаемости мышей при применении фармацевтических составов №№ 72-76.
По области, обозначенной позицией 36 также проходят кривые выживаемости мышей при применении фармацевтических составов на базе только нафазолина с 0.5%, 1% содержанием изотопов углерода |3С в составе.
По верхней границе области, обозначенной позицией 37 проходит кривая выживаемости мышей при применении фармацевтического состава на базе только нафазолина с 75% содержанием изотопов углерода 13С в составе.
Из примеров 4 и 5 видно, что для повышения сосудосуживающего действия нафазолина целесообразно использовать минеральные вещества при следующих диапазонах значений концентраций, мг/л:
кальций- 0.1 - 125.50;
магний- 0.065- 160.0;
цинк- 0.065-72.8;
калий - 0.02 - 27.7,
а также целесообразно использовать составы с 0.5%- 75% содержанием изотопов углерода С в составе.
Усиление сосудосуживающего действия фармацевтического состава приводит к повышению антиконгестивного и противовоспалительного действия, а также повышает эффективность применения состава при острых ринитах, воспалительных процессах гайморовых полостей (пазух) носа, носовых кровотечениях, конъюнктивитах.
Пример 6. Разработанные фармацевтические составы на безе нафазолина и минеральных веществ №№8 - 14 были использованы при лечении воспалительных процессов гайморовых полостей носа (гайморитов) по назначению на 42 пациентах в возрасте от 27 до 60 лет.
Дополнительно, для сравнения лечебного действия, препарат нафтизин (с концентрацией 1г/л) был использован при лечении гайморитов по назначению на 6 пациентах того же возраста.
Также разработанные фармацевтические составы на безе нафазолина, минеральных веществ и 0.5%, 1%, 75% содержании изотопов углерода 13С в составе №№ 29 - 35, 50 - 56, 71 - 77 были использованы при лечении воспалительных процессов гайморовых полостей носа по назначению на 126 пациентах того же возраста.
Кроме того, разработанные фармацевтические составы на безе только нафазолина (с концентрацией 1г/л) и 0.5%, 1% и 75% содержании изотопов углерода
С в составе были использованы при лечении воспалительных процессов гайморовых полостей носа по назначению на 18 пациентах того же возраста.
Разработанные фармацевтические составы больными переносились хорошо. Курс лечения всех пациентов проходил в течение 10 дней по схеме 5 дней лечение, 3 дня перерыв, 5 дней лечение. Способ применения всех составов - в соответствие с инструкцией по применению препарата нафтизин.
Результаты лечения показали следующее.
Фармацевтические составы №№ 8, 9, 29, 30 по действию аналогичны действию нафтизина. С увеличением количества минеральных веществ в составах с нафазолином (составы с №№ 10, 11, 12, 13, 31, 32, 33, 34) их сосудосуживающее действие усиливается, что приводит к повышению эффективности лечения гайморитов. Причем чем больше минеральных веществ с составе, тем более
выражен эффект от лечения. Эффект от лечения состоял в более продолжительном сосудосуживающем и лечебном действии. В среднем время действия (по сравнению со временем действия препарата нафтизин) увеличилось на 5 - 25%. Кроме того, сократилось время начала лечебного действия (контролировалось по моменту начала расширения зрачков) примерно на 5-10%.
Разработанные фармацевтические составы с 0.5%, 1% и 75% содержанием изотопов углерода 13С в составе (составы №№ 29 - 35, 50 - 56, 71 - 77) имеют более продолжительное время действия, не только по сравнению с временем действия нафтизина (на 5 - 30%), но и по сравнению со временем действия фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ (на проценты).
Пример 7. Сравнительные исследования разработанных фармацевтических составов с нафтизином проводили также при острых ринитах и носовых кровотечениях. При лечении этих болезней также установлено увеличение скорости наступления лечебного эффекта по сравнению с нафтизином. Также установлено увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации фармацевтического состава и нафазолина в фармацевтическом составе. При использовании заявленных фармацевтических составов, время наступления лечебного эффекта (по сравнению с временем наступления лечебного эффекта от применения нафтизина) уменьшалось на 5-15%. Продолжительность действия лечебного эффекта (по сравнению с временем действия лечебного эффекта от применения нафтизина) увеличивалось на 5-25%.
При носовых кровотечениях применялись фармацевтические составы с концентрацией нафазолина до Юг/л. Установлено, что с повышением концентрации нафазолина с 0.1 до 10 г/л существенно - в разы -увеличивается лечебное действие фармацевтических составов. Дополнительно лечебный эффект увеличивали минеральные вещества, используемые в составе, а также замещение изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С. Причем целесообразно применять концентрации минеральных веществ близкими к максимальным значениям (близкими к правой границе интервалов значений).
Сравнительные исследования заявленных фармацевтических составов с нафтизином при носовых кровотечениях осуществляли при концентрации
нафазолина, равной 1г/л.Фармацевтические составы №№ 9 - 13, 30 - 34, 51 - 56, 72 - 76 показали свое преимущество перед нафтизином. Время остановки носового кровотечения у пациентов уменьшалось на 3 - 100%, соответственно при минимальных и максимальных концентрациях минеральных веществ.
Дополнительно, сокращение времени остановки кровотечения на 3-5% достигали за счет повышения концентрации изотопов углерода 13С в составах.
Пример 8. При разработке заявки на изобретение проведены сравнительные исследования разработанных фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ с нафтизином при лечении конъюнктивитов.
В исследованиях при закапывании в глаза применяли составы с концентрацией нафазолина 0.1 - 0.5г/л и нафтизина с концентрацией 0.5г/л. Сравнения проводили на концентрациях 0.5г/л.
При концентрациях нафазолина 0.1 г/л закапывали по 5 капель в каждый глаз по три раза в сутки.
При концентрациях нафазолина и нафтизина 0.5г/л закапывали по 1 капле в каждый глаз по три раза в сутки.
Время наступления лечебного эффекта от действия сравниваемых препаратов оценивали по моменту снятия красноты глаз.
При использовании заявленных фармацевтических составов, время наступления лечебного эффекта (по сравнению с временем наступления лечебного эффекта от применения нафтизина) уменьшалось на 5-10%.
Пример 9. В исследованиях оценивали стабильность заявленных фармацевтических составов с нафазолином в течение срока годности. Установлено, что минеральные вещества, находящиеся в составе, повышают стабильность заявленного фармацевтического состава в течение срока годности. Минеральные вещества в молекулах нафазолина замедляют происходящие в молекулах химические реакции.
Экспериментально установлено, что если нафтизин сохраняет свои фармацевтические свойства в течение 3 лет, то фармацевтические составы на базе минеральных веществ сохраняют свои фармацевтические свойства в течение 3.5
лет. Повышению стабильности способствует и замещение изотопов углерода |2С на изотопы углерода 13С.
Таким образом, описано применение и подтверждены технические результаты фармацевтических составов содержащих:
кальций- 0.1 - 125.50;
магний-0.065 - 160.0;
цинк-0.065-72.8;
калий - 0.02 - 27.7.
Состав минеральных веществ в выше описанных фармацевтических составах был ограничен перечнем минеральных веществ (макроэлементов и микроэлементов) в "Руководстве по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004, - 240с". В Руководстве описан метод введения минеральных веществ в раствор, а также методы точного контроля количества минеральных веществ в растворах.
В исследуемых вариантах фармацевтических составов приведены диапазоны весовых значений (в мг/л) компонентов составов, которые по сравнению с прототипом дают эффект (по техническим результатам) на 5% и более.
Для практической реализации изобретения, дополнительно к заявленным минеральным веществам может быть добавлен любой или добавлены любые из нижеприведенных (за исключением уже указанных в составе минеральных веществ), мг/л:
калий - 0.02 - 27.7;
кальций- 0.1 - 125.50;
магний- 0.065 - 160;
железо- 0.01 - 24.5;
марганец -0.006-7.5;
цинк- 0.065- 72.8;
медь- 0.0003 -0.5;
кобальт- 0.0003 -0.75;
хром- 0.0012- 1.58;
молибден - 0.0013- 1.59;
натрий- 1.3- 131.4.
Например, первый состав может быть выполнен следующим образом: фармацевтический состав содержит нафазолин, и минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л: нафазолин-0.1 ' 10 3 - 10 10 3; кальций- 0.1 - 125.50; магний-0.065 - 160.0; цинк-0.065 -72.8; калий - 0.02 - 27.7; кобальт- 0.0003 -0.75.
Также, состав может быть выполнен следующим образом: фармацевтический состав содержит нафазолин, и минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л: нафазолин-0.1 ' 10 3 - 10 10 3; кальций - 0.1 - 125.50; магний-0.065 - 160.0; цинк-0.065-72.8; калий - 0.02 - 27.7; кобальт- 0.0003 -0.75; молибден - 0.0013- 1.59.
В настоящее время в Мире изотопы углерода С широко применяются в биохимии и медицине для диагностики. В заявке представлены результаты собственных исследований по влиянию изотопов углерода |3С на стабильность и эффективность действия лекарственных составов на базе нафазолина.
Установлено, что повышение стабильности заявленного фармацевтического состава в течение срока годности может быть достигнуто за счет замены (от 0.5% до 75%) изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С. Изотопы углерода |3С в молекулах нафазолина замедляют происходящие в молекулах химические реакции, формируют более прочные ковалентные связи, чем изотопы углерода 12С.
Изотопы углерода С повышают сопротивляемость молекул к окислительному воздействию радикалов.
Изотопы углерода С не токсичны. Проведенные эксперименты показывают, что кормление мышей и крыс пищей, обогащенной на 75% углеродом 13С, не приводит к побочным эффектам и ухудшению их здоровья.
В процессе экспериментальной проверки заявленного фармацевтического
состава, обогащенного изотопами углерода С на стабильность и на токсичность были поведены эксперименты и по его лечебным качествам. Установлено, что фармацевтический состав, обогащенный изотопами углерода 13С обладает повышенным сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием, по сравнению с фармацевтическим составом, в котором отсутствуют изотопы углерода |3С.
Проведены исследования следующих составов.
Фармацевтический состав, содержащий нафазолин, и фармацевтический состав выполнен таким образом, что содержит изотопы углерода |3С и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.005 до 0.75.
Фармацевтический состав, содержащий нафазолин и минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л:
нафазолин-0.1 10 3 - 10 10 3;
кальций- 0.1 - 125.50;
магний-0.065- 160.0;
цинк-0.065-72.8;
калий - 0.02 - 27.7,
и при этом фармацевтический состав выполнен таким образом, что содержит изотопы углерода 13С и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.005 до 0.75.
Установлено, что вышеуказанные фармацевтические составы обладают сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием.
Для практической реализации изобретения, дополнительно в выше заявленный фармацевтический состав с минеральными веществами и изотопами углерода 13С может быть добавлен любой или добавлены любые из
нижеприведенных (за исключением уже указанных в составе минеральных веществ), мг/л:
калий - 0.02 - 27.7;
кальций -
0.1 -
125.50;
магний -
0.065 -
160;
железо -
0.01 -
24.5;
марганец
-0.006-
¦7.5;
цинк
0.065 -
72.8;
медь -
0.0003
-0.5;
кобальт -
0.0003
-0.75;
хром -
0.0012
- 1.58;
молибден
- 0.0013
- 1.59;
натрий -
1.3-
131.4.
По результатам проверки осуществлен анализ влияния степени обогащения
фармацевтических составов изотопами углерода С на сосудосуживающее действие фармацевтических составов на базе нафазолина. Установлено, что вклад изотопов углерода 13С в эффект составляет 5% и более.
Способы производства стабильного высокообогащенного нерадиоактивного изотопа углерода-13 широко применяются в российской и мировой промышленности. Хорошо отработаны способы получения изотопов углерода-13 методом газовой диффузии через пористые перегородки, диффузии в потоке пара, термодиффузии, а также методом дистилляции, изотопного обмена, центрифугирования, электролиза, генной инженерии и др. Краткая характеристика этих методов приведена в источнике / Разделение изотопов. Физическая энциклопедия, http://dic.academic.ru/dic.nsf/enc_physics/1071 /ИЗОТОПОВ /.
В Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова отрабатывают современные нанотехнологии получения и включения атомов стабильных изотопов углерода |3С в молекулы различной структуры. В академии получают молекулы изотопномеченных соединений с различными уровнями изотопного обогащения - от долей процентов до ста процентов изотопов в веществе. Работы ведутся в интересах медицинской диагностики. В источнике / Нанотехнология и включение атомов дейтерия 2Н,
углерода 13С, азота 15N, и кислорода 180 в молекулы аминокислот и белков. http://samlib.rU/o/oleg_w_m/cdocumentsandsettingsolegmosinm nologiiaiwkljuchenieatomowdeiteriia2hrtf.shtml/ приведено 165 ссылок на иностранные источники информации по изотопному обогащению различных веществ.
В свою очередь, авторы активно участвовали в работах по изотопному обогащению углеводородов, а также реагентов для получения различных лекарственных препаратов. Обогащение реагентов изотопами углерода |3С (замещение изотопов углерода |2С на изотопы углерода 13С) осуществляли в кавитационном реакторе конструкции профессора Кормилицына В.И. (Московский Энергетический Институт - технический университет).
Реактор был изготовлен по методике, приведенной в источнике / Р.Ф.Ганиев, В.И.Кормилицын, Л.И.Украинский. Волновая технология приготовления альтернативных видов топлив и эффективность их сжигания.-М.Научно-издательский центр "Регулярная и хаотическая динамика", 2008.-116 с/.
Скорость течения в реакторе, по длине канала, изменялась от 10м/с до 50м/с.
На фиг. 14 представлена схема кавитационного реактора для изотопного обогащения различных смесей, в частности, углеводородных реагентов для получения фармацевтического состава, обогащенного изотопами углерода С. Реактор расположен в установке, которая содержит насос 6НК-6х1, обеспечивающий максимальный расход 90 м3/час, напор 125 м при мощности электродвигателя 7 5 кВт, частоте оборотов ротора электродвигателя и колеса насоса 2950 об/мин. Дополнительно установка содержит емкости для реагентов и измерительные приборы.
Схема установка представлена на фиг. 16.
Кавитационный реактор 1 (см. фиг. 14) выполнен в виде плоского сопла Лаваля с телами кавитации 2-9 в канале 10.
На фиг. 15 представлено поперечное сечение кавитационного реактора. Канал реактора в области тел кавитации разделяется на несколько каналов. Например, тела кавитации 5 и 6 разделяют канал на более мелкие каналы 13, 14 и 15. Снаружи канал ограничивают стенки 16 и 17, а также две крышки 11 и 12.
На фиг. 14 стрелками 18 показано направление движения реагента на входе в реактор, стрелкой 19 показано направление движения реагента на выходе из реактора.
В стенке 16 выполнены каналы 24 и 25 для подачи в зоны кавитации двуокиси углерода и азота.
Установка работает следующим образом. Углеводородный реагент из емкости 28 с помощью насоса 26 прокачивается через реактор 27 и поступает обратно в емкость 28. Падение давления на реакторе контролируется манометрами 29 и 30. Температура реагента контролируется по термометру 31. Подогрев реагента в емкости осуществляют нагревателем 32.
При работе реактора углеводородный реагент движется по каналу кавитатора в направлении 18. При обтекании тел кавитации поток разделяется на несколько потоков. За телами кавитации возникают области кавитации. В частности, за телами (если смотреть по направлению движения реагента) кавитации 2, 3 и 4 располагаются зоны кавитации 20, 21, 22 и 23. При входе в область кавитации реагент "закипает", возникают кавитационные пузырьки, при выходе из области кавитации кавитационные пузырьки схлопываются. При этом, в области (в месте) схлопывания кавитационного пузырька наблюдается повышение давления до нескольких тысяч атмосфер и повышение температуры до тысячи градусов Цельсия. Через каналы 24 и 25 в поток подается двуокись углерода таким образом, чтобы газ попал в зоны кавитации.
Парогазовая смесь, полученная в реакторе совместно с жидким реагентом поступает в емкость 28. Далее парогазовая смесь по трубопроводу 33 поступает в сепаратор с пористой перегородкой, где парогазовые смеси с 13С и |2С разделяются.
В экспериментах реактор работал от нескольких часов до нескольких суток. Установлена прямая зависимость степени обогащения парогазовой смеси и реагента изотопами 13С от времени работы кавитационного реактора.
Контроль количества изотопов углерода 13С осуществлялся масс-спектроскопией высокого разрешения.
В результате экспериментов было достигнуто обогащение реагента изотопами углерода С до 75%.
Кроме того, проведены работы по обогащению реагентов для получения различных фармацевтических составов изотопами азота ,5N.
Замещение изотопов азота 14N на изотопы азота осуществляли в вышеописанном кавитационном реакторе. При работе реактора реагент движется по каналу кавитатора в направлении 18. При обтекании тел кавитации поток разделяется на несколько потоков. За телами кавитации возникают области кавитации. При входе в область кавитации реагент "закипает", возникают кавитационные пузырьки, при выходе из области кавитации кавитационные пузырьки схлопываются. В эксперимента через каналы 24 и 25 в поток подавали азот таким образом, чтобы газ попал в зоны кавитации.
Парогазовая смесь, полученная в реакторе совместно с реагентом поступает в емкость 28. Далее парогазовая смесь по трубопроводу 33 поступает в сепаратор с пористой перегородкой, где парогазовые смеси с l4N и 15N разделяются.
В результате экспериментов было достигнуто обогащение реагента изотопами азота до 1.375%.
Были получены фармацевтические составы, содержащие нафазолин, и выполненные таким образом, что содержат изотопы азота l5N.
В экспериментах получили фармацевтический состав, содержащий нафазолин, и выполненный таким образом, что содержит изотопы азота l5N и отношение:
nN = (N15N/NN)100%, где nN - отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в фармацевтическом составе; N15N - количество изотопов азота *N в фармацевтическом составе; NN - общее количество изотопов азота в фармацевтическом составе, принимало значения из диапазона от 0.01% до 1.375%.
То есть, значения показателя "nN" принимали значения из диапазона от 0.01% до 1.375%.
Установлено, что фармацевтический состав, обогащенный изотопами азота 15N обладает повышенным сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием, по сравнению с фармацевтическим составом, в котором отсутствуют изотопы азота l5N.
В рамках изобретения подтверждено нейропротекторное, антиамнестическое, антиоксидантное, противогипоксическое, противоишемическое действие следующих фармацевтических составов с изотопами углерода 13С и изотопами азота l5N:
А. Фармацевтический состав, содержащий нафазолин, отличающийся тем, что выполнен таким образом, что содержит изотопы углерода |3С, и отношение:
nC=N,3C/NC,
где пС - отношение количества изотопов углерода |3С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе;
- количество изотопов углерода С в фармацевтическом составе;
NC - общее количество изотопов углерода в фармацевтическом составе,
составляет величину от 0.005 до 0.75;
и, кроме того, фармацевтический состав содержит изотопы азота 15N и отношение:
nN = (N,5N/NN)100%, где nN - отношение количества изотопов азота l5N к общему количеству азота в фармацевтическом составе;
NI5N - количество изотопов азота 15N в фармацевтическом
составе;
NN - общее количество изотопов азота в фармацевтическом
составе,
составляет величину из диапазона от 0.01% до 1.375%;
и при этом фармацевтический состав обладает сосудосуживающим,
антиконгестивным, противовоспалительным действием.
Б. Фармацевтический состав, содержащий нафазолин, отличающееся тем, что дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л:
нафазолин-0.1 10 3 - 10 10 3;
кальций- 0.1 - 125.50;
магний - 0.065 - 160.0;
цинк-0.065-72.8;
калий - 0.02 - 27.7,
и при этом фармацевтический состав содержит изотопы углерода С, и отношение:
nC=N13C/NC,
где пС - отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе;
- количество изотопов углерода |3С в фармацевтическом составе;
NC - общее количество изотопов углерода в фармацевтическом составе,
составляет величину от 0.005 до 0.75;
и, кроме того, фармацевтический состав содержит изотопы азота 15N и отношение
nN = (Nl5N/NN)100%, где nN - отношение количества изотопов азота l5N к общему количеству азота в фармацевтическом составе;
N15N - количество изотопов азота l5N в фармацевтическом
составе;
NN - общее количество изотопов азота в фармацевтическом
составе,
составляет величину из диапазона от 0.01% до 1.375%;
и при этом фармацевтический состав обладает сосудосуживающим,
антиконгестивным, противовоспалительным действием.
Таким образом, при реализации заявленных фармацевтических составов обеспечивается выполнение всех технических результатов:
- увеличение скорости наступления лечебного эффекта (уменьшение времени наступления лечебного эффекта) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации нафазолина в фармацевтическом составе при острых ринитах, воспалительных процессах гайморовых полостей (пазух) носа, носовых кровотечениях, конъюнктивитах.
- увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации фармацевтического состава и нафазолина в фармацевтическом составе при острых
-
ринитах, воспалительных процессах гайморовых полостей носа, носовых кровотечениях, конъюнктивитах;
- повышение стабильности фармацевтического состава с нафазолином в течение срока годности.
Минеральные вещества
Порядковый номер фармацевтического состава с 1 граммом нафазолина в литре фармацевтического состава
Калий, мг/л
0.01
0.02
0.299
5.1
27.7
30.0
55.0
Минеральные вещества
Порядковый номер фармацевтического состава с 10 граммами нафазолина в литре фармацевтического состава
Таблица 4
Фармацевтические составы на базе нафазолина, минеральных веществ при замещении в фармацевтическом составе изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С
Минеральные вещества
Порядковый номер фармацевтического состава с 0.1 грамма нафазолина в литре фармацевтического состава при 0.5% содержании изотопов углерода |3С
Минеральные вещества
Порядковый номер фармацевтического состава с 1 граммом нафазолина в литре фармацевтического состава при 0.5%
Таблица 6
Фармацевтические составы на базе нафазолина, минеральных веществ при замещении в фармацевтическом составе изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С
Минеральные вещества
Порядковый номер фармацевтического состава с 10 граммами нафазолина в литре фармацевтического состава при
0.5% содержании изотопов углерода С
Кальций, мг/л
0.01
0.1
0.2
5.0
125.5
150.0
210.0
Магний, мг/л
0.03
0.065
0.15
2.54
160.0
200.0
260.0
Цинк, мг/л
0.01
0.065
0.1
0.25
72.8
81.0
115.0
Калий, мг/л
0.01
0.02
0.299
5.1
27.7
30.0
55.0
Таблица 7
Фармацевтические составы на базе нафазолина, минеральных веществ при замещении в фармацевтическом составе изотопов
12 13
углерода С на изотопы углерода С
Минеральные вещества
Порядковый номер фармацевтического состава с 0.1 грамма нафазолина в литре фармацевтического состава при 1% содержании изотопов углерода 13С
Кальций, мг/л
0.01
0.1
0.2
5.0
125.5
150.0
210.0
Магний, мг/л
0.03
0.065
0.15
2.54
160.0
200.0
260.0
Цинк, мг/л
0.01
0.065
0.1
0.25
72.8
81.0
115.0
Калий, мг/л
0.01
0.02
0.299
5.1
27.7
30.0
55.0
Таблица 8
Фармацевтические составы на базе нафазолина, минеральных веществ при замещении в фармацевтическом составе изотопов
12 13
углерода С на изотопы углерода С
Минеральные
Порядковый номер фармацевтического состава с 1 граммом
вещества
нафазолина в литре фармацевтического состава при 1% содержании изотопов углерода 13С
Кальций, мг/л
0.01
0.1
0.2
5.0
125.5
150.0
210.0
Магний, мг/л
0.03
0.065
0.15
2.54
160.0
200.0
260.0
Цинк, мг/л
0.01
0.065
0.1
0.25
72.8
81.0
115.0
Калий, мг/л
0.01
0.02
0.299
5.1
27.7
30.0
55.0
Таблица 9
Фармацевтические составы на базе нафазолина, минеральных веществ при замещении в фармацевтическом составе изотопов углерода |2С на изотопы углерода 13С
Минеральные вещества
Порядковый номер фармацевтического состава с 10 граммами нафазолина в литре фармацевтического состава при 1% содержании изотопов углерода |3С
Кальций, мг/л
0.01
0.1
0.2
5.0
125.5
150.0
210.0
Магний, мг/л
0.03
0.065
0.15
2.54
160.0
200.0
260.0
Цинк, мг/л
0.01
0.065
0.1
0.25
72.8
81.0
115.0
Калий, мг/л
0.01
0.02
0.299
5.1
27.7
30.0
55.0
Таблица 10
Фармацевтические составы на базе нафазолина, минеральных веществ при замещении в фармацевтическом составе изотопов углерода 12С на изотопы углерода |3С
Минеральные вещества
Порядковый номер фармацевтического состава с 0.1 грамма нафазолина в литре фармацевтического состава при 75% содержании изотопов углерода 13С
Кальций, мг/л
0.01
0.1
0.2
5.0
125.5
150.0
210.0
Магний, мг/л
0.03
0.065
0.15
2.54
160.0
200.0
260.0
Цинк, мг/л
0.01
0.065
0.1
0.25
72.8
81.0
115.0
Калий, мг/л
0.01
0.02
0.299
5.1
27.7
30.0
55.0
Таблица 12
Фармацевтические составы на базе нафазолина, минеральных веществ при замещении в фармацевтическом составе изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С
Минеральные вещества
Порядковый номер фармацевтического состава с 10 граммами нафазолина в литре фармацевтического состава при 75% содержании изотопов углерода 13С
Кальций, мг/л
0.01
0.1
0.2
5.0
125.5
150.0
210.0
Магний, мг/л
0.03
0.065
0.15
2.54
160.0
200.0
260.0
Цинк, мг/л
0.01
0.065
0.1
0.25
72.8
81.0
115.0
Калий, мг/л
0.01
0.02
0.299
5.1
27.7
30.0
55.0
Таблица 14
Усиление гипоксии от использования фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ.
Порядковый номер
Продолжительность жизни (среднее значение), мин
фармацевтического
состава
Время Тв
Время Тв
составляло 30 мин
составляло 90 мин
22.1
20.8
21.5
20.1
20.1
19.2
19.3
18.8
18.1
17.2
18.3
17.2
23.1
20.9
20.0
19.0
19.7
18.5
19.1
17.7
18.3
17.1
17.1
16.2
17.2
16.4
20.1
19.1
18.1
17.6
17.7
17.1
17.1
16.5
16.6
16.1
15.6
15.0
15.7
15.2
18.1
17.7
Таблица 15
Усиление гипоксии от использования фармацевтических составов на базе
нафазолина, минеральных веществ при 0.5% содержании изотопов углерода С.
Порядковый номер фармацевтического состава
Продолжительность жизни (среднее значение), мин
Время Тв составляло 30 мин
Время Тв составляло 90 мин
21.9
20.6
21.3
19.9
19.7
19.5
19.1
18.6
18.7
16.9
18.6
17.0
21.8
20.5
19.8
18.8
19.6
18.3
18.9
17.4
18.1
16.6
16.4
16.0
16.4
16.0
19.4
18.4
17.9
17.4
17.5
16.8
16.6
16.1
16.3
15.8
15.3
14.8
15.3
14.8
17.9
17.6
Таблица 16
Усиление гипоксии от использования фармацевтических составов на базе
нафазолина, минеральных веществ при 75% содержании изотопов углерода 13С.
Порядковый номер фармацевтического состава
Продолжительность жизни (среднее значение), мин
Время Тв составляло 30 мин
Время Тв составляло 90 мин
20.5
19.3
20.0
18.6
18.7
18.4
18.0
17.2
17.6
15.8
17.7
15.7
20.3
19.6
18.7
17.6
18.4
17.1
17.7
16.1
16.3
15.4
15.3
15.0
15.3
15.0
18.8
17.7
16.7
16.2
16.4
15.5
15.4
14.7
15.2
14.5
14.2
13.5
15.3
13.5
16.9
16.3
Формула изобретения
1. Фармацевтический состав, содержащий нафазолин, отличающийся тем, что дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л:
нафазолин-0.1 10 3 - 10 10 3;
кальций- 0.1 - 125.50;
магний-0.065 - 160.0;
цинк-0.065 -72.8;
калий - 0.02 - 27.7, и при этом фармацевтический состав обладает сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием.
2. Фармацевтический состав, содержащий нафазолин, отличающееся тем, что дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л:
нафазолин-0.1 10 3 - 10 10 3; кальций- 0.1 - 125.50; магний-0.065 - 160.0; цинк-0.065 -72.8; калий - 0.02 - 27.7,
и при этом фармацевтический состав содержит изотопы углерода 13С, и отношение:
nC=N13C/NC,
где пС - отношение количества изотопов углерода ,3С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе; N,3C - количество изотопов углерода 13С в фармацевтическом составе;
NC - общее количество изотопов углерода в фармацевтическом составе,
составляет величину от 0.005 до 0.75,
и при этом фармацевтический состав обладает сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием.
3. Фармацевтический состав по любому из пп.1-2, отличающийся тем, что значение рН составляет величину от 4 до 7.
mAU
2500-
'2000-
1500-
1000-
5Q0-
(О ф
J i
¦Ив
ТП 1 Я 1 ! 1 1 J Г 1, ',' 'ШШ
Фиг.1
шшшштШтШтШшшг
Irtttm
tMSL 4,4лт8181
IS? 4
JLz.
260 400 Молекулярный ион вещества - 237
1800
352 - фоновая масса,
т/г
Фиг.2
Фиг.З
Молекулярный ион веществ" - 211
Фиг.5
thromatogram - HI (5).D: TIC All MSn
Спектр распада иона 211
CO CP ^J1 CO CO
LO =3* =3* CO CO
СЛ CTl Cft C> CJl
Г--
r--
Г- Г~ Г- r--
ER-N1, DMSO-d6, AVANCE-600, HI
Фиг.11
_N1, Н
иве,
DMSO-d
6, AVi
WCE-6
00, 0
3.09.1
> <а>
(r)о
<
' с
" о.
<§
• "г
II'!
"~Г~Т-Т-1-
....
1 1 1 1
8.15 8.10 8.0S 8.00 7J5 7.90 7.86 7.80 7.75 7.70 7.65 7.80 7.55 7.50 7.46 7.40 7.36
А-А
11 16 6 5 17
СЧтки
" " У У
и у у (У
Ш 9(c)
Ш) "7(c)"60 50 40
50 20 %
Процент выживших мышей
ОТЧЕТ О ПАТЕНТНОМ ПОИСКЕ
(статья 15(3) ЕАПК и правило 42 Патентной инструкции к ЕАПК)
Номер евразийской заявки: 201200301
Дата подачи: 14 марта 2012 (14.03.2012) Дата испрашиваемого приоритета:
Название изобретения: Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным,
противовоспалительным действием (варианты)
Заявитель:
ЧЕЛЯЕВА, Анастасия Геннадьевна и др.
CD Некоторые пункты формулы не подлежат поиску (см. раздел I дополнительного листа) Единство изобретения не соблюдено (см. раздел II дополнительного листа)
А. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕДМЕТА ИЗОБРЕТЕНИЯ:
Согласно международной патентной классификации (МПК)
А61К9/08 (2006.01) А61К 31/4164 (2006.01) А61К 33/06(2006.01) А61К33/12 (2006.01) А61К 33/30(2006.01) А61Р 11/02(2006.01)
Б. ОБЛАСТЬ ПОИСКА:
Минимум просмотренной документации (система классификации и индексы МПК) А61К 9/08, 31/4164, 33/06, 33/12, 33/30, А61Р 11/02
Другая проверенная документация в той мере, в какой она включена в область поиска:
В. ДОКУМЕНТЫ, СЧИТАЮЩИЕСЯ РЕЛЕВАНТНЫМИ
Категория*
Ссылки на документы с указанием, где это возможно, релевантных частей
Относится к
пункту №
X Y
US 2005/0080043 Al (LEE SHAHINIAN JR.) 14.04.2005, реферат, формула, абзац [0051 ]
1, 3 2
RU 2412188 С2 (РАКВАЛИА ФАРМА ИНК.) 20.02.2011, с. 13, строки 15-19, 27-31
Аквамарис. 07.02.2011 [он-лайн] [Найдено 2012-05-29] Найдено из Интернет: , с. 1
1-3
RU 2238081 С1 (ОТКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО "МОСКОВСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФАБРИКА") 20.10.2004
1-3
| | последующие документы указаны в продолжении графы В
| | данные о патентах-аналогах указаны в приложении
* Особые категории ссылочных документов:
"Л" документ, определяющий общий уровень техники
"В" более ранний документ, но опубликованный на дату подачи евразийской заявки или после нее
"О" документ, относящийся к устному раскрытию, экспонированию и т.д.
"Р" документ, опубликованный до даты подачи евразийской
заявки, но после даты испрашиваемого приоритета "D" документ, приведенный в евразийской заявке
"Т" более поздний документ, опубликованный после даты приоритета и приведенный для понимания изобретения
"X" документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету
поиска, порочащий новизну или изобретательский уровень,
взятый в отдельности "Y" документ, имеющий наиболее близкое OTHOI
поиска, порочащий изобретательский уровень в сочетании с
другими документами той же категории " &" документ, являющийся патентом-аналогом "L" документ, приведенный в других целях
Дата действительного завершения патентного поиска:
29 мая 2012 (29.05.2012)
Наименование и адрес Международного поискового органа: Федеральный институт промышленной собственности
РФ, 123995,Москва, Г-59, ГСП-5, Бережковская наб., 30-1. Факс: 243-3337, телетайп: 114818 ПОДАЧА
Уполномоченное лицо :
-^=-' Т.Ф. Владимирова Телефон № (499) 240-2591
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим,
антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фиг.6
Фиг.7
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим,
антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фиг.6
Фиг.7
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим,
антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фиг.8
Фиг.7
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фиг.9
Фиг.9
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фиг.10
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фиг.10
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фиг.12
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фиг.17
Фиг.17
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фиг.17
Фиг.17
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фиг.17
Фиг.17
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фиг.17
Фиг.17
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием
(варианты)
Фиг.17
Фиг.17
|
